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41 00 Hämatologie und Onkologie. Einteilung der Anämien.
- 1. 17. Intensivkurs Innere Medizin Benigne Hämatologie Dr. C. Adam Medizinische Klinik – Campus Innenstadt Abteilung Hämatologie und Onkologie Klinikum der Universität München
- 3. 1. Fall: ♂, 26 Jahre • • • • Patient griechischer Herkunft bei Routineuntersuchung leichte mikrozytäre Anämie Patient ist asymptomatisch In der körperlichen Untersuchung keine Auffälligkeiten Blutbild G/l g/dl fl pg G/l /1000Er y 4.0 − 11.0 14.0 − 18.0 4.5–6.3 x1012/ l 0.380 − 0.520 78.0 − 98.0 26.0 − 32.0 150 − 440 9 − 25 Leukozyten Hämoglobin Erythrozyten Hämatokrit MCV MCH Thrombozyten Retikulozyten RPI 6.4 12.6 6.33 .320 64.0 25.0 420 22 1,5
- 6. – – – – Ausgeprägte Mikrozytose (MCV) und nur leichte Anämie hohe Erythrozytenzahl Targetzellen Verdacht auf Thalassämie minor 1. Fall: ♂, 26 Jahre • Typisches Muster
- 7. Parameter Patient Referenz HbA ( 2;2) 94% >96% HbA2 ( 2;2) 5% <3% HbF ( 2; 2) 0.8% <1% CAVE: Nachweis der pathologischen Hämoglobinvarianten durch Hb- Elektrophorese gelingt nur, wenn sie in ausreichender Menge vorliegen. Hb Elektrophorese Normalperson Patient HbA2 5%
- 8. Hb-Synthese 1 2 Gene der Globinketten Je 2 alpha Gene auf dem Chromosom 16 – a-Gen Cluster 1 2 1 2 Non-alpha Gene auf dem Chromosom 11 -Gen Cluster 1 2 HbA 97% HbA2 2% HbF 1%
- 9. Thalassämie klinische Charakteristika Alpha-Thalassämie: • - / und --/ : meist asymptomatische stille Träger • - -/- : HbH ( / ): variable Hmolyse mit Splenomegalie --/--: Fetus mit Hb Barts ( / ), Hydrops fetalis Beta-Thalassämie: • Beta Thalassämie minor: asymptomatische heterozygote Merkmalsträger • Beta Thalassämie major: Akkumulation von ungepaarten - Ketten Schädigung der Erythroblasten und Untergang • Kompensatorisch massive Hyperplasie der Erythropoese Skelettdeformierung, Wachstumsretardierung; Splenomegalie, Cholelithiasis • Transfusionstherapie
- 10. Diabetes mellitus Kardiomyopathie Hypogonadismus Leber-Zirrhose Hypothyreose Sekundäre Hämochromatose Eisenbelastung ↓ ~ Mortalität ↓ Folgen: Nebennieren-Insuff. Brittenham et al. NEJM 1994 Empfehlung: Chelattherapie ab Ferritin >1000µg/l oder kumulative Gabe von 25 EKs, bei MDS oder Thalassämia major auch früher well chelated patients poorly chelated
- 11. Transfusionsbedingte Eisenüberladung 1 EK ~ 200mg Eisen 2 Einheiten / Monat = 24 Einheiten / Jahr ~ 100 Einheiten / 4 Jahren 100 Einheiten: ≥ 20 g Eisen Körpereisen: Normal: 3-4 g Hereditäre Hämochromatose : 30-40 g
- 12. Eisenchelatoren Dtsch Arztebl Int 2009; 106(30): 499-504
- 13. ♀ , 64 Jahre • Abgeschlagenheit, livide Akren, Sklerenikterus • Nebendiagnose: keine • vor 4 Wochen grippaler Infekt, sonst immer gesund • Keine B-Symptome Körperliche Untersuchung: • Vitalparameter OB • Leichter Sklerenikterus, keine Lymphknoten, keine Splenomegalie • Rektal unauffällig, kein Blut
- 14. ♀ , 64 Jahre: Labor Blutbild Leukozyten Hämoglobin Hämatokrit MCV MCH G/l g/dl fl pg 4.0 − 11.0 14.0 − 18.0 0.380 − 0.520 78.0 − 98.0 26.0 − 32.0 11.0 10.8 .340 86.0 29.4 G/l /1000Er y 150 − 440 9 − 25 Thrombozyten Retikulozyten RPI 167 70 3.4 Kreatinin mg/dl 1.0 mg/dl mg/dl U/l mg/dl Harnsäure Bili ges LDH CRP Haptoglobin 5.2 2.4 275 0.71 <0.10
- 15. Blutbild Autoimmunhämolytische Anämie vom Kältetyp
- 16. Der Nachweis von Antikörper-beladenen Erythrozyten hat per se noch keinen Krankheitswert und ist auch keine Diagnose. Coombs Test
- 17. DD: Hämolyse Direkter Coombstest positiv Autoimmunhämolyse Wärmeantikörper (IgG) 48-70% Kälteantikörper (IgM) 16-32% Spezialdiagnostik
- 18. Idiopathisch post-infektiös lymphoproliferativ Mycoplasmen inf. Mononucl. selten viral NHL allg. M. Waldenström CLL Mono-/polyklonal polyklonal monoklonal Alter 70 Intens. mild chron.Verlauf 2-3 Wo. post Inf. Intens. Variabel kurzer Verlauf Parallel Grunderkr. Intens. mild paralleler Verlauf Kälteagglutinine
- 19. ♀ , 64 Jahre: Verlauf • Nachweis von monoklonalem IgM • Keine Knochenmarksinfiltration, keine Osteolysen Autoimmunhämolytische Anämie bei Kälteagglutininen in Folge einer monoklonalen IgM-Gammopathie Therapie: Schutz vor Kälte, klinische Verlaufskontrollen
- 20. Hämolytische Anämie Diagnostischer Algorithmus Haptoglobin , LDH, indir. Bili , Reti AIHA Wärme/ Kälteantikörper idiopathisch - sekundär HUS-TTP Familienanamnese, Blutausstrich, Osmotische Resistenz, Hb-Elektrophorese ja Coombs-Test neg Fragmentozyten Thrombopenie, Krea nein Medikamente Pos. ja nein Sphärozytose Sichelzellanämie Hämoglobinopathie nein PNH Stoffwechseldefekte
- 21. ♀ , 39 Jahre • 10. Schwangerschaftswoche (sek. Para) • Petechien an den Unterschenkeln beidseits, Zahnfleich- und Nasenbluten • in 5. SSW Blutbild unauffällig • Familienanamnese negativ • Erste Schwangerschaft unproblematisch
- 22. 6.6 4.1* 11.9* .347* 85.7 29 Kasuistik: Laborbefunde Blutbild Leukozyten Erythrozyten Hämoglobin Hämatokrit Thrombozyten (Citrat) MCV MCH MCHC Thrombozyten 4.0 - 11.0 G/l 4.2 - 5.1 T/l 12.0 - 16.0 g/dl 0.360 - 0.460 150 - 440 G/l 78.0 - 98.0 fl 26.0 - 32.0 pg 32.0 - 36.0 g/dl 150 - 440 G/l dgf. nf nf nf nf nf M 2* nf 29.4 nf nf 34.3 nf M 2* Diff.-BB (Gerät) Gerýt nf Segmentierte Eosinophile Basophile Monozyten Lymphozyten Natrium Kalium Chlorid Blutzucker Harnstoff-N Kreatinin 40 - 70 % 2 -4% -2% 4 - 10 % 25 - 40 % 135 - 145 mmol/l 3.5 - 5.0 mmol/l 95 - 110 mmol/l 70 - 115 mg/dl 9 - 23 mg/dl 0.5 - 1.0 mg/dl 66 2 0 6 26 136 3.4* 102 78 14 0.5 Lipase 60 U/l 73 C-reakt. Protein (high sens.) LDH (37°) CK-Gesamt (37°) Bikarbonat TPZ (Quickwert) INR PTT < 0.50 mg/dl < 250 U/l < 155 U/l 23.0 - 29.0 mmol/l 70 - 120 % 2.0 - 4.0 25 - 42 sec 0.13 174 41 27.7 96 1.0* nf
- 23. • • • • • • Pseudothrombopenie Bildungsstörung Umverteilung/ Hypersplenismus HIT TTP Sekundäre ITP bei – – – – – Malignen Lymphomen SLE HiV Autoimmunthyreoditis Heliobacter pylori Citratblut, Blutausstrich keine Panzytopenie, Diff.BB n. Keine Splenomegalie Keine Anamnese Keine Hämolyse, keine Frag Keine Lymphk. o. Splenomegalie ANA negativ HiV-Test negativ TSH, T3, T4 o.p.B. Atemtest negativ Differentialdiagnose Primäre ITP Nachweis freier und gebundener thrombozytärer Auto-Antikörper (GPIIb-IIIa) CAVE: Selbst Kombinationen mehrerer Tests finden bei 20-40% der Patienten keinen Antikörper.
- 24. ITP: Bedeutung der Knochenmarkpunktion Eine Knochenmarkpunktion ist bei typischer Anamnese nicht notwendig [Gustin D 1998] Durchgeführt werden sollte die Punktion [Jubelirer SJ 1998]: •bei Therapieversagen, •bei atypischen Befunden (z.B. Anämie, Milzvergrößerung), •bei Patienten >60 Jahren oder •vor Splenektomie.
- 25. Thrombozytopenie - Blutungsgefahr • Spontane schwere Blutungen < 10.000/µl • Petechien <20.000/µl • Normale Blutstillung anzunehmen: >50.000/µl – 80.000/µl • Akute ITP: meist innerhalb von 4 Wochen CR ca. 30% chronischer Verlauf • Chronische ITP: Dauer >6 Mo, spontane Remissionen <5%, 1/3 der Fälle refraktär
- 26. Ereignisse/ Patient/ Jahr 0,4 0,3 0,2 0,1 0 ITP Prognose Schwere und tödliche Blutungsereignisse/ Jahr in Abhängigkeit vom Alter 0,8 0,7 0,6 0,5 <40 40-60 >60 tödlich nicht tödlich Alter Cohen et al. Arch Int Med 2000
- 27. Bisherige Therapieoptionen Fokus liegt auf Reduktion Thrombozytenabbaus • Steroide – Prednisolon 2mg/kgKG, dann Dosisreduktion über 2-3 Monate – Ansprechrate 30% • Immunglobuline – vorübergehende RHS-Blockade – 1-2g/kg KG an 2d • Splenektomie – CR 66%, PR 33%, Rezidiv 15%, 33 Monate (Kojouri Blood 2004) – CAVE: therapieassoziierte Letalität • Rituximab – Ansprechen >50.000/µl: 62.5%, Dauer 10.5 Monate (Arnold Ann Intern Med 2007) – CAVE Grad 3-4 NW 10/306, Tod 9/306 • Immunsuppressiva
- 28. Neue Therapieansätze Rhomiplostim (Nplate®) (1-10µg/kgKG 1x/Wo s.c.) Bindet an Thrombopoetin- Rezeptor Stimuliert Megakaryopoese Ansprechen (T>50.000/µl über >4Wo): 83% kostenintensive Dauertherapie (834,84€ für 4 Wochen) Etrombopag (Revolade®) Nicht-Peptid-Agonist p.o. täglich eingenommen Gesamtansprechen (T>50.000/µl) in RAISE Studie: 81% Zulassung in D. erwartet Rhomiplastim Etrombopag Stimulation der Megakaryopoese
- 29. • Die ITP ist eine akute oder chronische Erkrankung • CAVE: möglichst keine Thrombozytengabe • Bei chronischer ITP oft unzureichende Therapieoption • Paradigmenwechsel in der Pathophysiologie • Neue Therapieoptionen Zusammenfassung
- 30. ♂, 66J • Anamnese: Grippaler Infekt mit Diarrhoen • Nach beschwerdefreiem Intervall Atemnot, Belastungsdyspnoe „rote Punkte an den Beinen“ Dermatologie
- 31. Blutbild Leukozyten Erythrozyten Hämoglobin Hämatokrit MCV MCH MCHC Thrombozyten Retikulozyten 4.0 - 11.0 G/l 4.5 - 6.3 T/l 14.0 - 18.0 g/dl 0.380 - 0.520 78.0 - 98.0 fl 26.0 - 32.0 pg 32.0 - 36.0 g/dl 150 - 440 G/l 9 - 25 /1000Ery 6.2 2.2 * 6.4 * .203 * 91.9 29.0 31.5 * M 11 * 108 * Myelozyten % 6 % <4% 40 - 70 % 2-4% -2% 4 - 10 % 25 - 40 % /100 Leuko Metamyelozyten Stabkernige Segmentierte Eosinophile Basophile Monozyten Lymphozyten Normoblasten toxische Granulierung Anisozytose 3 10 * 40 3 1 19 * 18 * 10 + ++ Poikilozytose Polychromasie + + Fragmentozyten quant. Promille 30 ♂, 66J: Labor I
- 32. 2.8 * 5.75 * 759 * 2.5 * 126 * .332 * Natrium Kalium Harnstoff-N 135 - 145 mmol/l 3.5 - 5.0 mmol/l 9 - 23 mg/dl 138 4.3 31 * Kreatinin 0.5 - 1.2 mg/dl 1.1 nf Eisen Ferritin Transferrin 80 - 180 ýg/dl 30 - 300 ýg/l 2.0 - 3.6 g/l 164 M 2213 * 1.4 * Transferrinsättigung 15.0 - 45.0 % 82.9 * C-reakt. Protein < 0.50 mg/dl nf Eiweiß, gesamt 6.0 - 8.5 g/dl 6.5 nf Albumin 3.5 - 5.0 g/dl nf Bilirubin gesamt Bilirubin direkt LDH (37 °) < 1.1 mg/dl < 0.3 mg/dl < 250 U/l nf 0.5 * 2279 * CK-Gesamt (37 °) < 180 U/l nf CK-MB-Aktivität (37 °) % MB (bezgl. CK) Troponin T < 15 U/l < 6.0 % < 0.010 ng/ml nf 16.6 * nf TPZ (Quickwert) 70 - 120 % 81 nf INR 0.8 - 1.2 1.1 Haptoglobin 30.0 - 200.0 mg/dl < 10.0 * TSH basal (sensitiv) 0.30 - 4.00 ýU/ml 2.08 ♂, 66J: Labor II
- 34. – – – – – hämolytische Anämie Thrombopenie Fieber eingeschränkte Nierenfunktion Neurologische Symptome • Diagnose: – Hämolyse + Thrombozytopenie – Nachweis von Fragmentozyten TTP • 5 Kardinalsymptome
- 35. Multiorganbeteiligung bei TTP George J. N Engl J Med 2006
- 36. Pathophysiologie TTP • ADAMTS13 Defizienz • Autoantikörper gegen ADAMTS13 o. Protease • Sekundäre Form – – – – Infektionen E.coli Medikamentös Malignome Schwangerschaft
- 37. Notfall! • Plasmaaustausch – Entfernung der Antikörper – Entfernung der Ultra Large Multimere – Zufuhr der Protease • Keine Thrombozytensubstitution • Prognose: – ohne Plasmaaustausch Letalität bis 90% – mit Plasmaaustausch Letalität <20% – Rezidiv 25-50% (CAVE frühes Absetzten der Plasmapherese) Therapie
- 39. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit ! http://mki.klinikum.uni-muenchen.de/