Hämostasiologie, Aufbau des Gerinnungssystem, welches aus dem komplexen Zusammenspiel von verschiedenen Gerinnungsfaktoren besteht. Man weicht natürlich bei einer Heparinunverträglichkeit auf Medikamente aus sicheren funktionellen Gruppen wie z.B Hirudin oder anderen funktionell gesicherten Substanzen überbrückend einsetzen. Man wird zusätzliche lebertoxische Gruppen natürlich vermeiden und weitere allergisierende oder gar direkt Leber - toxische Fremdgruppensubstanzen vermeiden und z.B. dafür eher sehr spezifische Hirudinoiden in angepasster Dosis gerade hier einsetzen. Vilen Dank für Ihr Interesse !

1. 1) Heparininduzierte Thrombopenie Typ I (HIT I):
2-4 Stunden nach Heparingabe kommt es zu einer milden, meist
komplikationslosen Thrombozytopenie.
2) Heparininduzierte Thrombopenie Typ II (HIT II):
Plättchenaggregation mit Aktivierung des plasmatischen Gerinnungs-
Systems
Wolfgang Geiler,
Internist

2. II,VII,IX,X und V ,
auch bereits
gebundenes
Gewebethrombo-
plastin
Verletzte Gewebe und Plättchen –
oberfläche, ,Plättchenfaktor III
und Phospholipide, Ca-Ionen.

3. 1) Heparininduzierte Thrombopenie Typ I (HIT I):
• Es handelt sich vom Pathomechanismus um eine
Sequestration.
• 2 - 4 Stunden nach Heparingabe kommt es zu einer
milden meist komplikationslosen
Thrombozytopenie.
• Eine Therapie ist nicht erforderlich wegen der
spontanen Rückbildung in 5 Stunden.
• Engmaschige Bestimmung der Thrombozythenzahl
zum Ausschluß eines HIT II.

4. 2) Heparininduzierte Thrombopenie Typ II (HIT II):
• Meist 5-12 Stunden nach Exposition mit Heparin.
• Deutlicher Abfall der Thrombozythenzahl und
• Nachweis von IGg-AK gegen Heparin-
Plättchenfaktor 4-Komplex
• Abfall der Gerinnungsfaktoren.

5. HIT: Antikörperbildung gegen
Heparin und inkomplettem Antigen
Vollantigene: z.B.
• Komplexe aus Heparin und Infektproteinen
• Komplexe aus Heparin und Autoantikörpern
• Komplexe aus Heparin und Abbauproteinen
• Komplexe aus Heparin und Tumorantigenen etc.
Vollantigen: Hapten + inkomplettem Antigen

6. Zum Pathomechanismus.
• Es kann auch bei einfachen Heparingaben, die nicht
mit einer Plättchenaggregation einhergehen zur
Antikörperbildung kommen.
• Meistens kommt es jedoch nach Infekten, Autoim-
munerkrankungen und TUs zu einer Antikörper-
bildung gegenüber Komplexen bestehend
aus Heparin und postinfektioösen Proteinen.
• Beim darauffolgenden Untergang von Thrombo-
zythen werden auch Komplexe aus Thrombo-
zythenfaktor 4 + Heparin gebildet.

7. Diese AK – Bildung kann somit
völlig unspezifisch sein.
Hauptkriterium ist bei der HIT II –Definition der
zusätzliche Verbrauch von Gerinnungsfaktoren
der bis zur DIC gehen kann.
Die Antikörperbildung kann völlig unspezifisch sein, auch durch
Sondergruppen und Antibiotika ähnliche Gruppen von neueren NOAKS ,
die ersatzweise eingesetzt werden, eher noch verstärkt werden !
HIT II – HIT III ? Zusätzliche
Resistenz.

8. Rivaroxaban:
Antibiotikaartige
Oxazolidingruppe,
cumulativ lebertox.
Cave bei HIT !
Eliquis:
Antibiotikaartige
Oxazolidingruppe
Betrixaban
(außer Handel,
lebertox.Pyrolring)
Oxidierbar am Pyrolring,
außer Handel

9. Endoxaban: häufig
Hautjucken, Allergien
und lokale Blutungen
Cave bei HIT !
Thalidomid - Contagan
Cave bei DOAKS, die solche oder
ähnliche Stoffgruppen enthalten.

10. Lebertoxisch:

11. Therapie der HIT II
• Es gibt keine standartisierte Empfehlung.
• möglicht Heparin absetzen, 6 Stunden warten.
• Argatra –Perfusor. 250mg bei 70kg (1x Ampulle)
über 24 St. 2ml/St.
Bei 105 kg 3ml/St.+ASS100. + Thrombozytenkonzentrate
z.B. 2 Thrombozythenkonzentrate mit anschließendem BB.
Bei erstmaliger Gabe geringes Risiko der Kreuzresistenz.
Orgaran ist hingegen weitgehend out.und wird nicht mehr pro-
duziert. Besser wäre Hirundin, da keine Kreuzresistenz
besteht. Dosierung: 0.1mg/kg/St.

12. Sie besitzen als funktionelle Gruppe (sinnvolle Gruppen):
Heparingruppe: Hirudingruppe:
Als Stickstoff direkt seitliche
Aminogruppe am 5‘ er Ring.

13. [ ]
Heparinoide und Hirudine wirken direkt auf das Thrombin hemmend u. auf das Fibrinogen.
Prothrombinkomplex
II.VII,IX,X über V und Xa
Vitamin K –Antagonisten
wirken hier spezifisch.
Ungenaue Wirkung
Heparinoide
XII
Fibrinquervernetzung
Allgemeines Gerinnungschema:

14. Marcumar ist sehr spezifisch und auf dem Substratweg steuerbar. Bei einer
Thrombose kann die Gerinnung durch körpereigene Proteinasen und Kinasen auf
verschiedenen Wegen reaktiviert werden. Deshalb ist es sinnvoll , die Gerin-nunng
gesamt einzustellen. Bei einem Herzklappenfehler kann das Herz bei zu dickem
Blut geschädigt werden. Man verwendet bei einem Auto auch kein dickeres
Schmier - Öl als vorgesehen, weil dann der Motor kaputt gehen kann.
Ein weiter Vorteil ist der, daß Vitamin K- Antagonisten gut steuerbar sind und gut
verträglich für die Leber. Und daß sie nicht vage, sondern genau einstellbar sind.
Einige Substanzen wie Rivaroxaban sind möglicherweise gar nicht auf den Faktor
Xa so sehr spezifisch. Dieser ist ein zentrales Enzymsystem der Leber, teils
intrazellulär , welches sich gar nicht so leicht hemmen läßt, möglicherweise nur
über größere Stoffwechseländerungen der Leber. Noch weniger am Bein.
Teils wirken diese nur anscheinend nach Labor, aber weniger im Akutfall einer
echten zusätzlich entzündlichen Thrombose, wo es um die präzise eingestellte
Menge der relevanten Gerinnungsfaktoren ankommt, die dann immer verstärkend
aktiviert zusammenwirken beim Thrombosieren und auch als solches überschau-bar
und auch zusammen gehemmt werden. Gerade bei akuter Thrombose schonend
verteilt, aber spezifisch als Gerinnungssubstrat wichtig !

15. Bei 20 % der Fälle besteht laborchemisch
eine Kreuzresistenz gegenüber Heparinen.
Bei gleichzeitig bestehender Heparingabe < 3 St. addieren sich
möglicherweise die Wahrscheinlichkeiten zum Auftreten
weiterer Antikörper.
z.B. 50% bei Heparin + 20% bei Argatra -> 35 % Resistenz.
Bei gleichzeitige Argatra - Heparinkomplexen an der
Thombozytenoberfläche Multiplikation der IGg -
Induktion theoretisch bis 100%.

16. Behandlung idealerweise mit
Hirudinpräparaten = Refludan.
• 0,1 mg /kg /St ist die Idealdosis
Als Bolus wird 0.4mg/kg als Bolus gegeben !
Hier ist die geringste Kreuzreaktion zu
Erwarten. Allergien sind auch da möglich.
Vielen Dank für die
Aufmerksamkeit ! Wolfgang Geiler,
Internist