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Sekundäre Hämochromatose
bei ß-Thalassaemia major
Gabriele Strauß
Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt
Onkologie, Hämatologie und KMT
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Eisen
• 4.7% der Erdkruste
• 4. häufigstes Element
• 95% der genutzten
Metalle
• 140x1022Tonnen
Eisenvorrat: 4 g, 0,005% der Körpergewichtes
Verwertung
Duodenum
(durchschnittlich
1-2 mg pro Tag)
Mit der Nahrung aufgenommenes
Eisen
Verwertung
Plasma-
Transferrin
(3mg)
Speichereisen
Zirkulierende
Erythrozyten
(Hämoglobin)
(1.800 mg)
Knochenmark
(300mg)
Leber (1.000
mg)
Abgestorbene Mukosazellen, Desquamation/
Menstruation,
sonstiger Blutverlust
(durchschnittlich 1-2 mg pro Tag)
Eisenverlust
Retikuloendotheliale
Makrophagen (600mg)
Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986-1995, © Massachusetts Medical Society, with permission
•Eisengehalt des Körpers: 3 - 4 g
•Täglicher Eisenbedarf: 1 - 2 mg
•Täglicher Eisenverlust: 1 - 2 mg (Epithelabschilferung und
Blutungen)
• kein aktiver Ausscheidungsmechanismus für Eisen
Eisenumsatz
• O2-Transport und O2-Speicherung
• Energieproduktion (Cytochrom a,b,c)
• Drug Metabolismus (Cytochrom P450)
• Immunabwehr (NADPH, Oxidase)
• ROS (reactive oxygen species)
• Mitochondrien(NADdehydrogenase,
Succinatedehydrogenase)
• Nukleotidkatabolismus und - synthese (Xanthinoxidase,
Ribonucleotidreductase)
Eisen – ein wichtiges Spurenelement
Fairbanks VF, Beutler E. Ironmetabolism. In: Beutler E,
et al. editors. Williams Hematology, 6th ed.
New York: McGraw-Hill; 2001. p.295-.304.
Ferritin/ Transferrin/Transferrinrezeptor
Ferritin
• Intrazellulär Speicherung
• Hepatozyten und retikuloendothelialen
Makrophagen
Transferrin/Transferrinrezeptor
• Eisen an Transferrin gebunden
• Transferrinsättigung beträgt ca. 30%
• Bei Eisenüberladung à Sättigung↑
• Freies Eisen bindet an andere Proteine
und bildet nicht-transferringebundenes
Eisen (NTBI)
• NTBI kann direkt unkontrolliert in die Zelle
penetrieren
• Transferringebundenen Eisen reguliert die
Aufnahme TrF1: erythropoietische
Vorläuferzellen Trf2: Hepatozyten
Intestinale Eisenresorption
• im Duodenum
• Ca. 10% des Fe
in der Nahrung
resorbiert (1-2mg/
d)
• Kann bis 40%
gesteigert werden
Aufnahme von Hämeisen
• aus Hämoglobin und
Myoglobin
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Resorption als
nichtorganisches Eisen
• 2005 (Shayeghi et al. Cell)
Beschreibung eines
„hemecarrier
proteins“ (HCP1)
• Abbau des Häms über
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Eisenexport aus der Zelle durch Ferroportin
Regulation des Eisenstoffwechsels
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• bei nicht regelmäßig transfundierten Patienten (Thalassemia intermedia)
Hepcidin erniedrigt und nachfolgend hohe enterale Eisenabsorption
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transfundierten und abhängig vom Zeitpunkt der Transfusion
• Mäuse mit Hepcidinmangel: massive Eisenüberladung
• Mäuse mit Hepcidinüberexpression: mikrozytäre hypochrome Anämie
Hepcidin spielt eine Schlüsselrolle bei der
Eisenüberladung
Erythron
20–30 mg/day
1–2 mg/day
Gut
Transferrin 20–30 mg/day
2–3 mg/day
20–30 mg/day
Prohepcidin
Hepcidin
+
-
Ferroportin
Macrophages
Brush border Basolateral
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II) Fe(II)
Fe(II)
Fe(III)
Tf
Fe(III)
Fe(III)
Fe(III)
Fe(III)
Fe(III)
DMT1
Fe reductase
Ferroportin
HCP1
Labile iron
pool
Fe(III)
Endocytic
vesicle
Fe(II)
Hephaestin
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II)
Fe(II)
Fe(III)
Fe(III)
Fe(III)
ferritin
Tf
Haem
Hepcidin
Tf = transferrin; TfR = transferrin receptor.
Kontrolle des Fe Transportes in den
duodenalen Enterozyten
TfR
Ajioka RS, Prchal J.
The Hematologist.
2008;5:(5)1.
Hepcidinregulation
Hepcidin
L
GDF15
TMPRSS6
HIF1-α
Erythropoiesis
Low Fe stores
Hypoxia
Iron overload
Inflammation
H
SMADs
STAT-3
Regulation des Hepcidins bei Thalassämie
• Growth Differentiation Factor 15
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• dies führt zur gesteigerten
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Pathophysiologie der homozygoten β -
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β
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α -Kettenüberschuss
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•Skelettdeformitäten
•erhöhter metabolischer Umsatz
•Folatmangel
Hämosiderose
•Kardiomyopathie
•Leberzirrhose
•endokrine Ausfälle
EPO Transfusionen
Pathogenese transfusionsbedingter
Eisenüberladung
Gabe von Erythrozytenkonzentraten
(ca. 200 mg Eisen/EK)
Hepcidin ↓
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Akkumulation von Eisen im Körper 200 mg
•Anämie
Eindeutiger Zusammenhang zwischen
Serumferritin und Lebereisenkonzentration
(LIC)
Mazza P et al. Haematol 1995; 80(5):398-405
Ein hoher Serumferritinwert zeigt einen hohen Lebereisengehalt an
Überblick der Zielorgane und möglicher
Komplikationen
•Herz à Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz
•Leber à Leberzirrhose
•Pankreas à Diabetes mellitus
•Hypophyse à Wachstumsretardierung
•Gonaden à Hypogonadismus und Infertilität
Molecular level
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Macroscopic level
Pathological forms of iron
• Non-transferrin-bound iron (NTBI)
found in circulation
• Labile plasma iron (LPI) found
intracellularly
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pathological form of iron: haemosiderin
Iron toxicity results in gross
tissue damage in
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Image source: date on file, Novartis.
Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:583-8.
β-Thalassaemia intermedia β-Thalassaemia major
Stored iron is found mainly at the biliary
pole of hepatocytes, with only sporadic
iron-loaded reticuloendothelial system
(RES) cells
Iron is stored mainly in RES cells. At
higher magnification, fine haemosiderin
granules may be seen in the cytoplasm
of hepatocytes
Verteilung des Lebereisens unterschiedlich bei
ß Thalassämia maj/intermedia
1. Cappellini DM, et al. Haematologica. 2010;95:557-66.
2. Porter JB, et al. Blood. 2008;112:3881.
Labiles Plasma Eisen (LPI) bei unterschiedlichen
Erkrankungen
Baseline LPI values in EPIC2
Median
serum
ferritin
(µg/L)
0
500
1,000
1,500
2,000
2,500
3,000
3,500
TM MDS AA SCD Rare
anaemias
Labile
plasma
iron
(µmol/L)
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
TM MDS AA SCD Rare
anaemias
472
225
27
55
27
Baseline SF values in EPIC1
Labiles Plasma Eisen (LPI) hat direkten Einfluß auf ROS
(reactive oxygen sp.) über die Haber-Weiss Reaktion
• NTBI is found when transferrin approaches saturation1
• LPI is a chelatable redox-active component of NTBI2
• In TM, NTBI and LPI values approximately correlate
with serum ferritin3–5 and LIC6
1. Hershko C, Peto TE. Br J Haematol. 1987;66:149-51.
2. Cabantchik ZI, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:277-87.
3. Al-Refaie FN, et al. Br J Haematol. 1992;82:431-6. 4. Porter JB, et al. Blood. 1996;88:705-13.
5. Pootrakul P, et al. Blood. 2004;104;1504-10. 6. Daar S, et al. Eur J Haematol. 2009;82:454-7.
A Fe3+ + O2
− <=> Fe2+ + O2
B Fe2+ + H2O2 <=> Fe3+ + OH− + OH−
C H2O2 + O2
− <=> O2 + OH− + OH−
Haber-Weiss reaction
ROS Konzentration in Hepatocyten steigt mit
Lebereisenkonzentration (LIC)
Low High
Concentration of ROS
Iron overload and ROS stress
result in mitochondrial damage
Image source: date on file, Novartis.
Angelucci E, et al. Blood. 2002;100:17-21.
Progression of hepatic fibrosis in
ex-thalassaemic patients
at LIC > 15 mg Fe/g dry wt
Anti-HCV-negative
0.8
0.6
0.4
0.2
0
LIC (mg Fe/g dry wt)
Rate
of
fibrosis
progression
0 5 10 15 20 25 30 25 40
HCV = hepatitis C virus.
Eissenüberladung und Carcinogenese
• Erhöhte Proliferation
• Inaktivierung des p53
• Oxidativer Stress
• Immunsuppression
• Direkter chromosomaler
Schädigung
176
239 249 257
220
Clustering of p53 mutations in
haemochromatotic patients with HCC
• p53 profiles in 170 HCC
• A220G in HH cases
– 5 of 10 HCC cases
– 1 oesophageal cancer
Vautier G, et al. Gastroenterology. 1999;117:154-60.
Frequency of p53 mutation in relation
to aetiology of underlying liver disease
Aetiology
Patients
(n)
No. (%) with
p53 mutation
Hepatitis B 38 10 (26)
Hepatitis C 53 16 (30)
Alcohol 48 14 (29)
Fibrolamellar 15 0 (0)
αγ Antitrypsin deficiency 2 0 (0)
Haemochromatosis 14 10 (71)a
Total 170 50 (29)
ap < 0.001 compared with other aetiologies (χ2 test).
Mutations
(n)
1
3
4
5
6
0
2
Codon number
Mutations
(n)
1
3
4
5
6
0
2
Codon number
290
130
157
170 175 176
179
190
200
213
230 239
245
248 249
257 260
273
282
220
HCC = hepatocellular carcinoma.
Zusammenfassung
• Eisen lebenswichtiges Spurenelement.
• Eisenumsatz genau reguliert.
• Schlüsselregulator der Eisens: Hepcidin
• Multifaktorielle Carcinogenese bei
Hepatocellulärem Carcinom

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09c Hämosiderose nach Beta Thalassämie. Hämosiderose

  • 1. Sekundäre Hämochromatose bei ß-Thalassaemia major Gabriele Strauß Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie, Hämatologie und KMT Das Bild kann nicht angezeigt werden. Dieser Computer verfügt möglicherweise über zu wenig Arbeitsspeicher, um das Bild zu öffnen, oder das Bild ist beschädigt. Starten Sie den Computer neu, und öffnen Sie dann erneut die Datei. Wenn weiterhin das rote x angezeigt wird, müssen Sie das Bild möglicherweise löschen und dann erneut einfügen.
  • 2. Eisen • 4.7% der Erdkruste • 4. häufigstes Element • 95% der genutzten Metalle • 140x1022Tonnen
  • 3. Eisenvorrat: 4 g, 0,005% der Körpergewichtes Verwertung Duodenum (durchschnittlich 1-2 mg pro Tag) Mit der Nahrung aufgenommenes Eisen Verwertung Plasma- Transferrin (3mg) Speichereisen Zirkulierende Erythrozyten (Hämoglobin) (1.800 mg) Knochenmark (300mg) Leber (1.000 mg) Abgestorbene Mukosazellen, Desquamation/ Menstruation, sonstiger Blutverlust (durchschnittlich 1-2 mg pro Tag) Eisenverlust Retikuloendotheliale Makrophagen (600mg) Andrews NC. N Engl J Med 1999;341:1986-1995, © Massachusetts Medical Society, with permission
  • 4. •Eisengehalt des Körpers: 3 - 4 g •Täglicher Eisenbedarf: 1 - 2 mg •Täglicher Eisenverlust: 1 - 2 mg (Epithelabschilferung und Blutungen) • kein aktiver Ausscheidungsmechanismus für Eisen Eisenumsatz
  • 5. • O2-Transport und O2-Speicherung • Energieproduktion (Cytochrom a,b,c) • Drug Metabolismus (Cytochrom P450) • Immunabwehr (NADPH, Oxidase) • ROS (reactive oxygen species) • Mitochondrien(NADdehydrogenase, Succinatedehydrogenase) • Nukleotidkatabolismus und - synthese (Xanthinoxidase, Ribonucleotidreductase) Eisen – ein wichtiges Spurenelement Fairbanks VF, Beutler E. Ironmetabolism. In: Beutler E, et al. editors. Williams Hematology, 6th ed. New York: McGraw-Hill; 2001. p.295-.304.
  • 6. Ferritin/ Transferrin/Transferrinrezeptor Ferritin • Intrazellulär Speicherung • Hepatozyten und retikuloendothelialen Makrophagen Transferrin/Transferrinrezeptor • Eisen an Transferrin gebunden • Transferrinsättigung beträgt ca. 30% • Bei Eisenüberladung à Sättigung↑ • Freies Eisen bindet an andere Proteine und bildet nicht-transferringebundenes Eisen (NTBI) • NTBI kann direkt unkontrolliert in die Zelle penetrieren • Transferringebundenen Eisen reguliert die Aufnahme TrF1: erythropoietische Vorläuferzellen Trf2: Hepatozyten
  • 7. Intestinale Eisenresorption • im Duodenum • Ca. 10% des Fe in der Nahrung resorbiert (1-2mg/ d) • Kann bis 40% gesteigert werden
  • 8. Aufnahme von Hämeisen • aus Hämoglobin und Myoglobin • vermutlich bessere Resorption als nichtorganisches Eisen • 2005 (Shayeghi et al. Cell) Beschreibung eines „hemecarrier proteins“ (HCP1) • Abbau des Häms über Hämoxygenase
  • 9. Eisenexport aus der Zelle durch Ferroportin
  • 10. Regulation des Eisenstoffwechsels • Schon länger bekannt… HFE/ Haemojuvelin • Hepcidin 2001 erstmals beschrieben • Synthese in der Leber • bei nicht regelmäßig transfundierten Patienten (Thalassemia intermedia) Hepcidin erniedrigt und nachfolgend hohe enterale Eisenabsorption • Thalassämia major Hepcidin Konzentration etwas höher als in nicht transfundierten und abhängig vom Zeitpunkt der Transfusion • Mäuse mit Hepcidinmangel: massive Eisenüberladung • Mäuse mit Hepcidinüberexpression: mikrozytäre hypochrome Anämie
  • 11. Hepcidin spielt eine Schlüsselrolle bei der Eisenüberladung Erythron 20–30 mg/day 1–2 mg/day Gut Transferrin 20–30 mg/day 2–3 mg/day 20–30 mg/day Prohepcidin Hepcidin + - Ferroportin Macrophages
  • 12. Brush border Basolateral Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(III) Tf Fe(III) Fe(III) Fe(III) Fe(III) Fe(III) DMT1 Fe reductase Ferroportin HCP1 Labile iron pool Fe(III) Endocytic vesicle Fe(II) Hephaestin Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(II) Fe(III) Fe(III) Fe(III) ferritin Tf Haem Hepcidin Tf = transferrin; TfR = transferrin receptor. Kontrolle des Fe Transportes in den duodenalen Enterozyten TfR
  • 13. Ajioka RS, Prchal J. The Hematologist. 2008;5:(5)1. Hepcidinregulation Hepcidin L GDF15 TMPRSS6 HIF1-α Erythropoiesis Low Fe stores Hypoxia Iron overload Inflammation H SMADs STAT-3
  • 14. Regulation des Hepcidins bei Thalassämie • Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) von erythropoietischen Vorläuferzellen gebildet bremst Synthese von Hepcidin • dies führt zur gesteigerten Aufnahme von intestinalem Eisen, Abgabe des in den Makrophagen gespeicherten Eisens • Hohe GDF15 Spiegel bei gesteigerter Erythropoiese, z.B. Thalassemia minor/major
  • 15. Pathophysiologie der homozygoten β - Thalassämie β α γ HbF α -Kettenüberschuss Ineffektive Erythropoese Anämie Knochenmarkhyperplasie •Skelettdeformitäten •erhöhter metabolischer Umsatz •Folatmangel Hämosiderose •Kardiomyopathie •Leberzirrhose •endokrine Ausfälle EPO Transfusionen
  • 16. Pathogenese transfusionsbedingter Eisenüberladung Gabe von Erythrozytenkonzentraten (ca. 200 mg Eisen/EK) Hepcidin ↓ Gesteigerte enterale Eisenresorption Akkumulation von Eisen im Körper 200 mg •Anämie
  • 17. Eindeutiger Zusammenhang zwischen Serumferritin und Lebereisenkonzentration (LIC) Mazza P et al. Haematol 1995; 80(5):398-405 Ein hoher Serumferritinwert zeigt einen hohen Lebereisengehalt an
  • 18. Überblick der Zielorgane und möglicher Komplikationen •Herz à Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz •Leber à Leberzirrhose •Pankreas à Diabetes mellitus •Hypophyse à Wachstumsretardierung •Gonaden à Hypogonadismus und Infertilität
  • 19. Molecular level Mechanismen der Eisentoxizität Microscopic level Macroscopic level Pathological forms of iron • Non-transferrin-bound iron (NTBI) found in circulation • Labile plasma iron (LPI) found intracellularly Iron toxicity results from another pathological form of iron: haemosiderin Iron toxicity results in gross tissue damage in • Liver • Heart • Endocrine glands Image source: date on file, Novartis.
  • 20. Origa R, et al. Haematologica. 2007;92:583-8. β-Thalassaemia intermedia β-Thalassaemia major Stored iron is found mainly at the biliary pole of hepatocytes, with only sporadic iron-loaded reticuloendothelial system (RES) cells Iron is stored mainly in RES cells. At higher magnification, fine haemosiderin granules may be seen in the cytoplasm of hepatocytes Verteilung des Lebereisens unterschiedlich bei ß Thalassämia maj/intermedia
  • 21. 1. Cappellini DM, et al. Haematologica. 2010;95:557-66. 2. Porter JB, et al. Blood. 2008;112:3881. Labiles Plasma Eisen (LPI) bei unterschiedlichen Erkrankungen Baseline LPI values in EPIC2 Median serum ferritin (µg/L) 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 TM MDS AA SCD Rare anaemias Labile plasma iron (µmol/L) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 TM MDS AA SCD Rare anaemias 472 225 27 55 27 Baseline SF values in EPIC1
  • 22. Labiles Plasma Eisen (LPI) hat direkten Einfluß auf ROS (reactive oxygen sp.) über die Haber-Weiss Reaktion • NTBI is found when transferrin approaches saturation1 • LPI is a chelatable redox-active component of NTBI2 • In TM, NTBI and LPI values approximately correlate with serum ferritin3–5 and LIC6 1. Hershko C, Peto TE. Br J Haematol. 1987;66:149-51. 2. Cabantchik ZI, et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2005;18:277-87. 3. Al-Refaie FN, et al. Br J Haematol. 1992;82:431-6. 4. Porter JB, et al. Blood. 1996;88:705-13. 5. Pootrakul P, et al. Blood. 2004;104;1504-10. 6. Daar S, et al. Eur J Haematol. 2009;82:454-7. A Fe3+ + O2 − <=> Fe2+ + O2 B Fe2+ + H2O2 <=> Fe3+ + OH− + OH− C H2O2 + O2 − <=> O2 + OH− + OH− Haber-Weiss reaction
  • 23. ROS Konzentration in Hepatocyten steigt mit Lebereisenkonzentration (LIC) Low High Concentration of ROS Iron overload and ROS stress result in mitochondrial damage Image source: date on file, Novartis.
  • 24. Angelucci E, et al. Blood. 2002;100:17-21. Progression of hepatic fibrosis in ex-thalassaemic patients at LIC > 15 mg Fe/g dry wt Anti-HCV-negative 0.8 0.6 0.4 0.2 0 LIC (mg Fe/g dry wt) Rate of fibrosis progression 0 5 10 15 20 25 30 25 40 HCV = hepatitis C virus.
  • 25. Eissenüberladung und Carcinogenese • Erhöhte Proliferation • Inaktivierung des p53 • Oxidativer Stress • Immunsuppression • Direkter chromosomaler Schädigung
  • 26. 176 239 249 257 220 Clustering of p53 mutations in haemochromatotic patients with HCC • p53 profiles in 170 HCC • A220G in HH cases – 5 of 10 HCC cases – 1 oesophageal cancer Vautier G, et al. Gastroenterology. 1999;117:154-60. Frequency of p53 mutation in relation to aetiology of underlying liver disease Aetiology Patients (n) No. (%) with p53 mutation Hepatitis B 38 10 (26) Hepatitis C 53 16 (30) Alcohol 48 14 (29) Fibrolamellar 15 0 (0) αγ Antitrypsin deficiency 2 0 (0) Haemochromatosis 14 10 (71)a Total 170 50 (29) ap < 0.001 compared with other aetiologies (χ2 test). Mutations (n) 1 3 4 5 6 0 2 Codon number Mutations (n) 1 3 4 5 6 0 2 Codon number 290 130 157 170 175 176 179 190 200 213 230 239 245 248 249 257 260 273 282 220 HCC = hepatocellular carcinoma.
  • 27. Zusammenfassung • Eisen lebenswichtiges Spurenelement. • Eisenumsatz genau reguliert. • Schlüsselregulator der Eisens: Hepcidin • Multifaktorielle Carcinogenese bei Hepatocellulärem Carcinom