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Harnsäure - mehr als Gicht
- 1. Harnsäure – Folgen für die Niere und das kardiovaskuläre Risiko Dr.med. Kai Hahn Internist/Nephrologe 1
- 2. Patient H. F.(58 Jahre, 170 cm, 102 kg, BMI 34) Würden Sie die Hyperuricämie bei diesem Patienten therapieren und wenn ja, warum? 1. Arterielle Hypertonie RR 150/85 mmHg 2. Diabetes mellitus 2b HbA1c 7,3% 3. Fettstoffwechselstörung TC 243 mg/dl LDL 166 mg/dl HDL 37 mg/dl TG 200 mg/dl 4. Hyperuricämie HS 7,8 mg/dl 5. Niereninsuffizienz Krea 1,4 mg/dl eGFR 54 ml/min Weitere Begleiterkrankungen/Symptome: diffuse KHK, LVH, Claudicatio Medikation: RASB, CCB, Diuretikum, ASS, Statin, Metformin 2
- 3. Gicht - eineKrankheit der Könige Nachweis von Gicht schon in Skeletten ägyptischer Mumien vor 4000 Jahren Ludwig XIV Kaiser Augustus Heinrich VIII seit dem 1. Jahrhundert bis noch vor kurzem als Folge, bzw. unmittelbare Bestrafung, für übermäßiges Essen und Trinken sowie ein liederliches Leben betrachtet 3
- 4. Epidemiologie • Verbreitetes medizinisches Problem, von dem 1–2 % aller Erwachsenen in Industrieländern betroffen sind1–3 – Allgemeine Prävalenz von 1,39 % in Allgemeinarztpraxen in Großbritannien 2 • Häufigste entzündliche Arthritis bei Männern • Stärker verbreitet bei Männern – Verhältnis Männer:Frauen 4:1 bis 9:1 • Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu – >7 % bei Männern und fast 3 % bei Frauen >75 Jahre (Daten aus Großbritannien) • Im Vergleich hierzu beträgt die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis in der allgemeinen Erwachsenenbevölkerung 0,5–1 %4 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y und Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136. Gichtarthritis, Gichtknoten oder Harnsäuresteine sind als offensichtliche Folgen einer Hyperuricämie bislang Hauptindikationen zur Harnsäuresenkung 4
- 5. Beeinflussbarer Risikofaktor fürGicht: Hyperurikämie Uratlöslichkeit bei: Beobachtet Logistische Regression 37 oC n=267 nach dem ersten Besuch jedes in kühleren u. wenig durchbluteten % Inzidenz wiederkehrender 100% Gichtanfälle mehr als 1 Jahr Arealen (z.B. Extremitäten) schon bei 80% niedrigeren Serumspiegeln Patienten 60% 40% 20% 0% 5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60) Mittlerer Serumharnsäurepegel während des gesamten Untersuchungszeitraums in mg/dl (mmol/l) Shoji A et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-325. 6
- 6. Harnsäurebildung: Purinstoffwechsel Purine =heterozyklische aromatische organische Verbindungen 2 von 4 Desoxyribonukleotiden (Adenosin + Guanin) Bausteine der DNS Adenosin Adenosindesaminase Inosin Guanin Nukleosid- Guanin- phosphorylasen desaminase XUricase Hypoxanthin Xanthin Urat Xanthin- Xanthin- oxidase oxidase 7
- 7. Woher kommt dieHarnsäure heute? Endogene Purinquellen: de novo Synthese oder Nukleinsäurebau (ca. 600 mg/Tag) Exogene Purinquellen: dietätische Zufuhr, insbesondere Fleisch/Fisch (ca.100 mg/Tag) Im Steady State wird täglicher Harnsäureanfall von ca. 700 mg durch Auscheidung in gleicher Mengen kontrolliert: ca. 30% über den Darm mithilfe bakterieller Uricolyse, 70% (ca. 500 mg/Tag ) müssen über die Nieren ausgeschieden werden. Urat = Harnsäure wird vollständig glomerulär filtriert aber die fraktionelle Exkretion des filtrierten Urats ist < 10%, d.h. Reabsorption von Harnsäure durch Urat-transportierende Proteine ist dominanter Prozeß 8
- 8. Harnsäurestoffwechsel in denNieren Harnsäure Glomerulus GLOMERULÄRE FILTRATION S1 100% 98%-100% REABSORPTION Netto- Reabsorption Proximaler 0%-2% von 90 % der gewundener S2 SEKRETION gefilterten Tubulus 50% 40%-48% REABSORPTION Harnsäure S3 8%-12% Ausscheidung Enomoto A et al. Nature 2002; 417(6887):393-395. 9
- 9. Urat-Transporter regulieren Harnsäurespiegel Urat Transporter im proximalen Tubulus sowie exprimierende Gene sind identifiziert URAT1 (SLC22A1Z Gen) = 1. identifiziertes tubuläres Transportprotein für Harnsäure, in apikaler Membran prox. Tubuluszellen exprimiert, transportiert Harnsäure im Anionenaustausch aus Tubulus zurück ins Blut, bei Mutation resultiert Hypouricämie, Uricosuria (Probenecid, Benzbromaron, Losartan, Furosemid) inhibieren URAT1 Enomoto A Nature 2002;417:447-52 GLUT9 (SLC2A9 Gen) = tubuläres Transportprotein für Harnsäure (+ Glucose, Fructose) Verlustmutation resultiert in kompletter Blockade der Harnsäureausschleusung Vitart V Nat Genet 2008;40:437-42 Döring A Nat Genet 2008;40:430-6 UMOD (Uromodulin), REN u. HNF1ß Mutationen führen zu Gicht im Kindesalter u. progredientem Nierenversagen Rampoldi L Hum Mol Gent 2003;12:3369-84 10
- 10. Hyperuricämie und Komorbiditäten Assoziation von Gicht mit Hypertonie, Diabetes, Nierenerkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen wird seit dem 19. Jahrhundert beobachtet In einer „Presidential Address to the American Medical Association“ schrieb Dr. Davis 1897 übersetzt: „ Der hohe arterielle Druck bei Gicht wird teilweise von Harnsäure oder anderen toxischen Substanzen im Blut verursacht, die den Tonus der renalen Arteriolen erhöhen.“ Mittlerweile konnte in vielen epidemiologischen Studien eine Relation zwischen Harnsäure-Spiegeln u. verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt werden: Hypertonie Cannon PJ NEJM 1966;275:457-64, Metabolisches Syndrom Ford ES Circulation 2007;115:2526-32 , KHK Tuttle KR Am J Cardiol 2001;87:1411-4 , CAVK Lehto S Stroke 1998;29:635-9, Vaskuläre Demenz Schretlen DJ Neurology 2007;69:1418-23 , Präeklampsie Roberts JM Hypertension 2005;461:1263-9, Nierenerkrankungen Siu YP ALKD 2006;47:51-9 Talaat KM Am J Nephrol 2007;27:435-40 11
- 11. Hyperuricämie und Hypertonie Hyperuricämie und Risiko der Hypertonie-Entstehung Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 12
- 12. Hyperuricämie wahrscheinlicher bei essentieller Hypertonie Harnsäurespiegel bei Kindern mit primärer-, sekundärer-, Weißkittelhypertonie u. normotonen Kontrollen HS > 5,5 mg/dl bei 89% der essentiellen Hypertoniker, bei Korrelation von Harnsäurespiegel u. 30% sek. Hypertonie, 0% Weißkittelhypertonie u.Normotone systol./diastol. Blutdruck bei Kindern mit primärer Hypertonie u. Normotonen Feig DI Hypertension 2003;42:247-52 13
- 13. Mehr Harnsäure –höherer Blutdruck Menschen u. Affen haben höhere Harnsäurespiegel als andere Säugetiere, da ihnen das hepatische Enzym Uricase fehlt, was Harnsäure zu Allantoin degradiert Im Rattenmodell Gabe eines Uricase-Inhibitors notwendig, um Hyperuricämie zu erzeugen, erst dadurch Studien zum kausalen Effekt von Harnsäure in Hypertonie- entstehung u. bei kardiovask. Erkrankungen möglich Ratten unter Uricasehemmer Oxonsäure 2% entwickeln trotz milder Salzrestriktion erhöhte Blutdruckwerte und Hyperuricämie vs .Blut- druckabfall bei Kontrolltieren Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106 14
- 14. Harnsäuresenkung verhindert HypertonieEntstehung Harnsäuresenkung mit Allopurinol senkt Blutdruck bei Oxonsäure- behandelten Ratten Harnsäuresenkung mit Benziodaron Dosissteigerung (Uricosuricum) senkt Blutdruck in von Benziodaron ähnlichem Ausmaß Einfluß verschiedener Agenzien auf Blutdruck und Harnsäurespiegel 15Wie verursacht Harnsäure Hypertonie? Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106
- 15. Harnsäure verursacht Arteriolosklerose Hyalinose Normouricämische Kontrolle Hyperuricämische Ratte Kontrolle Kontrolle Verdickte aff. Arteriolenwand alpha-smooth-actin Färbung verstärkt Vimentin Färbung verstärkt in Intralobular Arterien Hyperuriämie verursacht renale small-vessel disease, Allopurinol u. Benzodiaron vermindern Blutdruck u.Gefäßwanddicke Mazzali M et a l. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997 16
- 16. Harnsäure verursacht glomeruläreHypertonie Kontrollratte low-salt Hyperuricämische Ratte Hyperuricämie + XOH Serum Harnsäure verursacht arterioläre Gefäßwandverdickung (5 Wo. Oxonsäure behandelte Ratten) Arterioläre Gefäßwanddicke korreliert mit PGC Glom. Kapillardruck (PGC) korreliert mit S-Harnsäure PGC korreliert mit systolischem Blutdruck (SBP) Sánchez-Lozada L G et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F1105-F1110 17
- 17. Hyperuricämie reduziert NOS,stimuliert Proliferation, RAAS, Wachstumsfaktoren (PDGF), Chemokine (MCP-1) Harnsäure reduziert Macula Densa NOS-1 + renale eNOS-3 Khosla UM KI 2005;67:1739-42 Harnsäure steigert MCP1 Expression in VSMCs zeit- u. dosisabhängig Kanellis J Hypertension 2003;41:1287-93 Harnsäure triggert AngII Produktion in Mesangialzellen Albertoni G Exp Biol Med 2010;235:825-32 18
- 18. Harnsäure-induzierte Gefäßwandveränderungen sind Blutdruck unabhängig aber Ang II vermittelt Harnsäure-induzierte VSMC Proliferation Arterioläre Gefäßwandicke in hyperuricämischen Ratten ist unabhängig von Blutdruckkontrolle ist z.T. Angiotensin II abhängig Mazzali M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997 19
- 19. Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 20
- 20. Uricase Mutation bewirkteÜberlebensvorteil durch Salzkonservierung und Blutdruckerhalt vor 13-24 Mio Jahren Niedrig Salzdiät Uricase Mutation Harnsäure RAS Aktivierung VSMC Proliferation (MAP Kinase, PDGF, COX-2 abhängig) Akute Effekte Chronische Effekte Na-Reabsorption Salz Sensitivität Blutdruck Blutdruck Erhalt von Blutvolumen Blutdruck Mod. nach Watanabe S Hypertension 2002;40:3550 21
- 21. Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 22
- 22. Exkurs: Reduzierte Nephronzahl und Hypertonieentstehung Kongenitale Reduktion der Nephronzahl ist spezifisch für primäre Hypertonie Keller G NEJM 2003;348:101-8 Verminderte Nephronzahl führt zu Anstieg der absoluten proximalen Reabsorption Murakami K Clin Exp Pharmacol Physiol 1992;20(suppl):61-3 Harnsäure-Reabsorption ist an Natrium-Reabsorption gekoppelt Schmidt/Thews Physiologie des Menschen 2005,682 Was verursacht kongenitale Verminderung der Nephronzahl ? Hypothese: Maternaler u. placentaler Harnsäureeinfluß inhibiert Zellproliferation, stört Nephronentwicklung 23
- 23. Exkurs: Harnsäure und Präeklampsie Definition Präeklampsie: starker Anstieg der Serum-Harnsäure im 3.Trimester bei Mutter, erhöhte Harnsäurespiegel beim Fetus, IUGR u. geringes Geburtsgewicht - Harnsäureanstieg im 3. Trimester bei Präeklampsie korrespondiert gut mit Phase der gestörten Nephronentwicklung bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht Konje JC Clin Sci (Lond) 1996;91:169-75 - Kinder von Müttern mit Präeklampsie entwickeln vermehrt Hypertonie im späteren Lebensalter Shammas AG Saudi Med J 2000;21:190-92 Aber GM Nephron 1978;21:297-309 - Hohe Harnsäurewerte in präeklamptischen Müttern korrelieren besser mit schlechtem fetalen Outcome als maternale Blutdruckwerte Sagen N Acta Obstet Gynecol Scand 1984;63:71-5 Redman CW Lancet 1976;1:1370-73 - Harnsäurewerte im fetalen Nabelschnurblut sind invers korreliert mit Geburtsgewicht Chang FM Biol Res Pregnancy Perinatol 1987;8:35-9 24
- 24. Geburtsgewicht – Harnsäureund Hypertonie Retrospektive Analyse von 95 Kindern Geburtsgewicht korreliert mit Hypertonieform im Adoleszentenalter: Pat. mit prim. Hypertonie hatten geringeres Geburtsgewicht S-Harnsäurewerte im Erwachsenenalter sind invers mit individuellem Geburtsgewicht korreliert Feig DI Kidney Int 2004;66:281-78 25
- 25. Allopurinol senkt Blutdruck bei Kindern mit essentieller Hypertonie Kinder mit essentieller Hypertonie ohne vorangegangene Hochdruckmedikation, Harnsäure > 6 mg/dl, normale Nierenfunktion unter 200 mg Allopurinol über 4 Wo. u. 6 Wo. Wash-out Feig DI KI 2004;66:281-87 26
- 26. Hyperuricämie, geringe Nephronzahlund Hypertonie Mutter Fetus Kind Placenta Gestörte Nephron Harnsäure Harnsäure Nephron- 3. Trimester Anzahl Endotheliale entwicklung Proliferation Genetik Umwelt Kindl. Harnsäurespiegel Endotheliale Dysfunktion Renale Ateriolopathie Renin Expression Interstitielle Inflammation Salz-resistente Hypertonie Salz-sensitive Hypertonie Renal unabhängig Renal abhängig Hypothetischer Mechanismus der Hypertonieentstehung bei Kindern Feig DI Kidney Int 2004;66:281-87 27
- 27. Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 28
- 28. Softdrinks mit Fructosesteigern Harnsäure Sugar‐ sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: The third national health and nutrition examination survey Fructose-haltig Verdoppelung der Gicht Prävalenz + Inzidenz in letzten Dekaden korreliert mit Anstieg des Softdrink + Fructosekonsums Choi JW Arthritis Rheum 2008;59:109-16 29
- 29. Fructosekonsum steigert HarnsäureSynthese über akzellerierten Nucleotid-Katabolismus Fructose-Phosphorylierung in Leber ATP-Verbrauch Pi Fructose ATP Sorbit, Xylit Fructokinase Fructose-1- ADP AMP Phosphat AMP-Desaminase IMP Verminderte ATP Synthese oder rapider Verbrauch Inositmonophosphat über normale Synthesekapazität hinaus führt zu vermehrter Degradation u. Akkumulation von Adenin- Nukleotiden ADP u. AMP, Abbau zu verschiedenenen Purin-Metaboliten, Anstieg von Harnsäure Harnsäure nach Nakagawa 2005 30
- 30. Fructose-induzierte Hyperuricämie verursachtMetS Effekte von Allopurinol (AP) bei Hyperuricämie (nach 9 Wo.) auf metabolische Parameter in Fructose-gefütterten (Fr) Ratten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631 31
- 31. Gestörter Glucose-Metabolismus durch Fructose-induzierte Hyperuricämie Effekt von Allopurinol auf Glucose Metabolismus in Fructoes gefütterten (Fr) Ratten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631 32
- 32. Effekte von Fructoseauf Harnsäuresynthese Blockade der Hyperuricämie in Fructose-gefütterten Ratten mit Allopurinol reduziert Nüchtern-Glucose und Hypertriglyceridäämie Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631 33
- 33. Fructose-induzierte Hyperuricämie beeinflußt Vasoreaktion Harnsäure inhibiert Ach-vermittelte Vasodilation in Aortenarteriensegmenten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625- 34 F631
- 34. Effekte von Fructoseauf Harnsäuresynthese - Minuten nach Fructose Infusion steigen Plasma-Harnsäure- und später -Urinspiegel Fox ICH Metabolism 1972;21:713-21 Sestoft L Acta Anaesthesiol Scand 1985;29:19-29 - Fructose steigert neben Purin Nukleotid Depletion auch Purin de-novo Syntheserate u. potentiert Harnsäureproduktion Phillips MI Biochem J 1985;228:667-71 - Fructose erhöht Harnsäurespiegel indirekt durch Stimulation der Synthese von lang- kettigen FS mit Hypertriglyceridämie, Induktion von Insulinresistenz mit erhöhten zirkulierenden Insulinspiegel Mayes PA Am J Clin Nutr 1993;58:754-65 Wu T Am J Clin Nutr 2004;80:1043-49 - gesteigerte Fettsäureverbrennung resultiert in Ketonkörperbildung mit Reduktion der Harnsäureausscheidung über Aktivierung von URAT-1 (gesteigerte Rückresorption) - Hyperinsulinämie steigert Natrium- u. damit auch Harnsäure-Reabsorption 35
- 35. Febuxostat senkt Harnsäure, Triglyceride, Insulin und Blutdruck Febuxostat reduziert Harnsäure, TG, Insulin u. Blutdruck bei Fructose Diät Sanchez-Lozada LG Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F710-18 36
- 36. Bei ATP-Degradation entstehtHyperuricämie - Verstärkte ATP-Degradation auch nach zu starken körperlichen Belastungen: > 40% ATP-Abfall im Muskel u. 300%iger Anstieg der Hypoxanthin-Plasmaspiegel sowie erhöhte Urinexkretion von Inosin, Hypoxanthin u. Xanthin nach erschöpfender Belastung Knochel JP Ann Intern Med 1974;81:321-8 Nasralla S J Appl Physiol 1964;19:246-8 Sutton JR Meatbolism 1980;29:254-60 -Verstärkte ATP-Degradation auch bei „Energiekrisen“ in anderen Geweben: dramatischer Anstieg von Hypoxanthin, Xanthin, Inosin u. Harnsäure-Spiegeln bei Pat. mit akuten Erkrankungen (ARDS) u. Hypoxie-bedingter mitochondrialer ATP-Synthesestörung Woolliscroft JO Am J Med 1982;72:58-62 Grum CM Chest 1985;88:763-7 - Verstärkte ATP-Degradation bei Überschreiten der Re-Synthesekapazität: Alkoholkonsum führt zu akzelerierter ATP-Degradation zu AMP bei Umwandlung von Ethanol über Acetat u. Acetyl-CoA Faller J NEJM1982;307:1598-602 Puig JG J Clin Invest 1984;74:936-41 37
- 37. Hypoxanthin (Fructose, ATP-Degradation,Ischämie) aktiviert Superoxid- u. Peroxid-Radikalbildung Hauptquelle von Superoxid in postischämischen Geweben ist Xanthin-Oxidase ursprünglich als Xanthin-Dehydrogenase(D-Form) synthetisiert = 90% der Gesamtenzym- aktivität in gesundem Gewebe, reduziert Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+): Xanthin + H2O + NAD Harnsäure + NADH + H+ konvertiert schnell zu Xanthin-Oxidase (O-Form) bei Ischämie Xanthin-Oxidase produziert Superoxid (O2-) oder Wasserstoff-Peroxid (H2O2): Xanthin + H2O + 2 O2 Harnsäure + 2 O-2 + 2 H+ Umwandlung von D-Form in O-Form bei reduziertem Blutfluß u. Gewebe-Ischämie mit verminderter O2-Verfügbarkeit für ATP-Synthese ATP-Depletion resultiert in erhöhten AMP-Spiegeln, die zu Adenosin, Inosin, Hypo- xanthin katabolisiert werden (oxidierbare Purinsubstrate für Xanthin-Oxidase) Roy RS in: Grreenwald R Oxy radicals and their scavenger systems Vol.2 Cellular and molecular aspects New York Elsevier Science 1983;145-53 38
- 38. Unkontrollierte Xanthinoxidase Aktivität bewirkt Radikalproduktion (ROS) Ischämie resultiert in neuer starker Enzym-Aktivität (Xanthin-Oxidase) mit Bildung notwendiger Substrate (Purine) Reperfusion bringt molekularen O2 als weiteres Substrat für Oxidationsreaktion mit massiver Produktion von Superoxid-u. Peroxid-Radikalen ATP McCord JM NEJM 1985;312:159-63 Xanthin- Ischämie AMP Dehydrogenase Im Ileum nahezu komplette Konversion innerhalb 10 Sek., Ca++ Protease im Herz Verdoppelung Oxidase Adenosin Xanthin- alle 8 Min., in Lunge, Leber, Niere in 30 Min. Oxidase Hypoxanthin O2 - O2 Reoxygenierung 39
- 39. Harnsäure – Antioxidansund Oxidans Harnsäure fungiert als Antioxidans u. steigt bei vermehrter Lipid-Peroxidation (z.B. bei Krafttraining, Alkoholkonsum) Harnsäure ist besserer Radikalfänger als Ascorbinsäure Ames BN Proc Natl Acad Sci USA 1981;11:6858-62 40
- 40. Ist Harnsäure nurkardiovaskulärer Risikomarker? Harnsäurespiegel korrelieren mit bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren: - Alter - männlichem Geschlecht - Hypertonie - Diabetes mellitus - Hypertriglyzeridämie - Adipositas - Insulin-Resistenz Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen wurde daher lange als „Epiphänomen“ angesehen, ist aber nicht nur Risikomarker, sondern auch Risikofaktor! 42
- 41. Wie verursacht Harnsäurekardiovaskuläre Endorganschäden? Harnsäure steigt durch Ernährung, bei Ischämie u.a. kardiovask. RF: - generiert ROS (reaktive oxygen species) durch Aktivierung NADPH-Oxidase u. Xanthin Oxidase Strazzullo P Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:409-41 Khosla UM Kidney Int 2005;67:1739-42 Hayden RM Nutr Metab 2004;1:1-10 - bewirkt Hochregulation von proinflammatorischen Mediatoren in VSMCs Johnson R Hypertension 2003;41:161-8 Leyva F Eur Heart J 1998;19:1814-22 - verursacht Oxygenierung von LDL u. bewirkt Lipid Peroxidation mit nachfolgender Intimaverdickung u. Atherosklerose Becker T Rheum Dis Clin North Am 2006;32:275-93 Bagnati M Biochem J 1999;340:143-52 Rao GN J Biol Chem 1991;266:8604-8 Wolin MS Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1430-42 - induziert Hypertonie durch Aktivierung des RAAS Corry DB J Hypertens 20008;26:269-75 - erhöht Plättchen-Adhäsion Emmerson BT Aust NZ J Med 1979;9:451-4 Newland H Med Hypothes 1975;1:152-5 - führt zu mechano-energetischer Entkoppelung, Myozyten Apoptose u.nachfolgender Herzinsuffiizienz Duan X Med Hyp 2008;70:578-81 Toschi V Int Emerg Med 2004;2:320-21 43
- 42. Xanthin-Oxidase-Hemmung vermindert Ateriosklerose Ligierte Ratten Carotisarterien zeigen Zunahme der Mediadicke u. Neointimabildung verminderte Neointimaformation unter Allopurinol Kein Effekt bei Kontrolliteren durch Allopurinol Yamamoto Y Hypertens Res 2006;29:915-21 44
- 43. Pathophysiologischer Mechanismus: Atherosklerose, Hypertonie, Herzinsuffizienz Hyperuricämie TNF-a ICAM ET-1 VCAM ADMA Ang II Rho-Kinase PTP-ase Akt eNOS Expression PMN Adhärenz Ox-LDL NO-Generation Reduzierter Blutfluß Oxidativer Stress (ROS) Transkriptionsfaktor(NF-KB) Apoptose Inflammation Endotheliale Dysfunktion PMN = Polymorphonucleäre Leukozyten Balakumar P Curr Hypertens Rev 2009;5:1-6 Atherosklerose ET-1 = Endothelin-1 Hypertonie ADMA = asymetr.Dimethylarginin Herzinsuffizienz ICAM = intrazell Adhäsionsmoelkül 45
- 44. Assoziation von Harnsäureund kardiovaskulären Erkrankungen ist gut dokumentiert 46
- 45. Hyperuricämie und kardiovaskuläresRisiko NHANES 1 (1971-92): Harnsäure ist potenter Prädiktor der CV Mortalität über 16-J. follow-up (adjust. für Alter, Rasse, BMI, Rauchen, Alkohol, Cholesterin, Diuretika, Hypertonie, Diabetes) Wegfall der uricosurischen Östrogenwirkung Anstieg für Gesamtrisiko, CVD, ischäm. HD Risikoanstieg pro 1 mg/dl höherer Harnsäure pro 1 mg/d höhere Harnsäure in verschiedenen Altersgruppen Fang, J. et al. JAMA 2000;283:2404-2410 48
- 46. Hyperuricämie – Risikofaktor für Myokardinfarkt u. Apoplex Rotterdam-Studie 4385 Pat. >55 J. ohne vorangegangenen MI oder Apoplex Starke Assoziation zwischen baseline Harnsäure u. Risiko für MI / Apoplex nur geringer Einfluß anderer kardiovask. RF, stärker bei Frauen u. Pat. mit Hpertonie Bos MJ Stroke 2006;37:1503-07 49
- 47. Hyperuricämie - Risikomarkerbei Herzinsuffizienz Kaplan-Meier Überlebenskurve für 182 Patienten mit CHF Harnsäure > 9,5 mg/dl ist bester Prädiktor für Mortalität nach 1 J. HS 565 ymol/ = 9,5 mg/dl Hyperuricämie ist starker, unabhäng. Prognosemarker bei moderater u. schwerer Herzinsuffizienz Anker S D et al. Circulation 2003;107:1991-97 50
- 48. Effekt von Hyperuricämiein der LIFE-Studie Assoziation von S-HS (SUA) u. komb. Endpunkt zu Anfang der LIFE-Studie u. im Losartan-Therapiearm Hoiggen A KI 2004;65:1041-49 51
- 49. Effekt der Harnsäuresenkungin LIFE-Studie Losartan = einziger ARB mit HS-senkendem Effekt. Beitrag von HS zum Therapieeffekt von Losartan auf komb. Endpunkt (CV Tod, nicht-tödl./tödl. MI + Apoplex) beträgt geschätzt 29% (stärker bei Frauen als bei Männern) LIFE-Studie = 1. Studie mit Assoziation von Harnsäure Senkung u. Benefit für Outcome bei Pat. mit Hypertonie u. LVH Hoieggen A KI 2004;65:1041-49 52
- 50. Effekte der Hyperuricämieauf Nierenfunktion Entwicklung sign. Nierenfunktionseinschränkung bei 40% der Gichtpatienten vor Einführung von Harnsäure-senkenden Therapien, bei 18-25% Nierenversagen als Todesursache Berger L Am J Med 1975;59:605-13 Talbot JH Medicine 1960;39:405- 68 Assoziation zwischen Hyperuricämie u. renalem Gefäßwiderstand Messerli FH Ann Intern Med 1980;93:817- 21 Erhöhte S-Harnsäurespiegel reflektieren frühzeitige renale Gefäßveränderungen mit reduziertem kortikalem Blutfluß und verminderter tubulärer Sekretion von Harnsäure durch reduzierten Harnsäure-Zustrom an sekretorischen Tubulus-Abschnitten Erhöhte Sympathikusaktivität bei Niereninsuffizienz vermindert renale Harnsäure Exkretion Ferris TF Am J Med 1968;44:359-65 Hyperinsulinämie steigert Sympathikusaktivität und vermindert Harnsäure- u.Natriumausscheidung durch reduzierte Tubulussekretion und/oder gesteigerte Reabsorption 53 Quinones Galvan A Am J Physiol 1995;268:E1-5 Reaven GM NEJM 1996;334:374-8
- 51. Hyperuricämie hat Voraussagewertfür ESRD Hyperuricämie und Niereninsuffizienz Edwards LN Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16 Edwards NL Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16 54
- 52. Harnsäure und Niereninsuffizienz ARole for Uric Acid in the Progression of Renal Disease Änderung Harnsäure Änderung Blutdruck Remnant Kidney Ratten (Subcapsuläre Nephrektomie re.+Resektion oberes + unteres 1/3 li.) mit Oxonsäure hyperuricämisch gemacht u. mit Allopurinol, Benzodiaron behandelt Hyperuricämie akzeleriert Glomerulosklerose u. tubulo- interstitielle Fibrose via Hypertonie u. COX-2-vermittelter Thromboxan-induzierter Gefäßschädigung Nakagawa T Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-31 56
- 53. Harnsäure und CKD-Progression High-Normal Serum Uric Acid Increases Risk of Early Progressive Renal Function Loss in Type 1 Diabetes Ficcocielo LH Diabetes Care 20102;33:1337-43 Risiko früher Progression GFR-Verlust Alb/Krea Ratio Risiko CKD Regression Progression Alb/Krea Ratio Prospektive Kohorten-Studie an 355 Pat. mit Typ1 Diabetes ohne Proteinurie über 4-6 Jahre zeigt dose-response Relation zwischen S-HS u. frühem GFR-Verlust (Cystatin-C Bestimmung, Adjustierung für mehrere Confounder). Pro 1 mg/dl Anstieg der HS 40% Risikoanstieg für frühen GFR- Verlust, 58 GFR-Verlust bei 1/5 der Pat. bereits vor Auftreten einer Proteinurie, keine Assoziation zwischen
- 54. Xanthinoxidase Hemmung bremst Nierenfunktionsverlust Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk 113 Pat. mit eGFR <60 ml/min, stabiler renaler Funktion, unter 100 mg Allopurinol Goicoechea M CJASN 2010;5:1388-93 Änderungen Harnsäurespiegel u. GFR am Studienende Effekt von Allopurinol auf kardiovask. Ereignisse Log rank: 4.25; P 0.039. Allopurinol vermindert CRP u. verzögert Progression der Niereninsuffizienz bei CKD Pat. u. reduziert zusätzlich kardiovaskuläres Risiko u. Hospitalisierungen 59
- 55. Assoziation von Hyperuricämiemit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren ist kausal Xanthinoxidasehemmung ist pathophysiologisch Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen begründbare Therapieoption zur Senkung des ist pathophysiologisch erklärbar! 61 kardiovaskulären Risikos
- 56. Febuxostat - Neuartigerselektiver Nicht-Purin-Hemmer der Xanthinoxidase Febuxostat (in Studien nachgewiesen): - ist wirksamer als Allopurinol Febuxostat Ki (Hemmkonstante) = <0,001 µM1 Allopurinol Ki = 0,7µM2 - hemmt sowohl oxidierte als auch reduzierte Form des Enzyms Xanthinoxidase - hemmt keine andere am Purin- / Pyrimidinstoffwechsel beteiligte Enzyme1 - wird nach einzelner/mehreren oralen Einnahmen schnell und gut absorbiert1 - Kann unabhängig von Mahlzeiten u. mit Antazida eingenommen werden1,3 - Verstoffwechslung in Leber über UGT-Enzymsystem u. Oxidation über CPY-450 - Ausscheidung über Leber u. Niere, keine Dosisanpassung bei leichter Leber- oder leicht-mittelgradiger Niereninsuffizienz - keine Dosisanpassung bei Einnahme von Indometacin, HCT, Colchicin, Warfarin 1. SmPC Adenuric®. Abschnitt 5.1 Pharmacodynamic properties 2. Elion GB. Ann Rheum Dis. 1966;25:608-614. SmPC 3. Khosravan R et al. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:355-63. 62
- 57. Hyperuricämie: Wichtige Aussagen • Häufige Stoffwechselstörung, Inzidenz nimmt zu. • Zusammenhang mit purinreicher Ernährung, starkem Alkoholkonsum Fructosereicher Nahrung, Hyperinsulinämie. • Zunehmende Evidenz für Harnsäure als kardiovaskulärer Risikofaktor. • Hyperuricämie verursacht Hypertonie durch Arteriolosklerose. • Harnsäure ist kausaler Faktor bei Entwicklung von kardiovaskulären Endorganschäden und Prognosemarker für Mortalität. • Hyperuricämie ist Risikofaktor für Entwicklung und Progression von chron. Niereninsuffizienz • Therapie mit Xanthin-Oxidasehemmern reduziert Harnsäure, Hypertonie und kardiovaskuläre Endorganschäden 63
- 58. Vielen Dank fürdie Aufmerksamkeit 64
Hinweis der Redaktion
- #4 In Skeletten ägyptischer Mumien von vor 4.000 Jahren wurden Nachweise von Gicht gefunden, und in einer Niederschrift von Hippokrates, die ca. aus dem Jahr 400 vor Christus stammt, wird die Krankheit erwähnt. In einer dieser Passagen heißt es: „Menschen mit Gicht, die ein hohes Alter haben, Gichtknoten in ihren Gelenken haben, die ein hartes Leben geführt haben und deren Gedärme verstopft sind, können mit der Kraft der Medizin nicht geheilt werden.“ Von besonderem Interesse ist der Hinweis auf ein „hartes Leben“, da die Gicht mindestens seit dem 1. Jahrhundert bis noch vor Kurzem als Folge, um nicht zu sagen unmittelbare Bestrafung, für übermäßiges Essen und Trinken sowie ein liederliches Leben betrachtet wurde. Von der Gicht waren viele berühmte Menschen betroffen, darunter Kublai Khan aus China, Ludwig XIV aus Frankreich, Kaiser Augustus, König Heinrich VIII von England, Goethe, Martin Luther, Karl der Große, Galileo Galilei, Charles Darwin, Sir Isaac Newton, der amerikanische Präsident Theodore Roosevelt, Christoph Kolumbus und Nostradamus, um nur einige zu nennen.
- #5 Gicht ist ein häufiger auftretendes medizinisches Problem, als oft angenommen wird; sie betrifft 1–2 % der Erwachsenen in den Industrieländern. [1-3] Im Vergleich hierzu beträgt die Prävalenz bei der rheumatoiden Arthritis 0,5–1 %. [4] Gicht tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen; das Verhältnis zwischen Männern und Frauen wird je nach Quelle auf 4:1 bis 9:1 geschätzt. Gicht ist die häufigste entzündliche Arthritis bei Männern. Die Prävalenz der Gicht steigt – wie auch die Inzidenz – mit zunehmendem Alter an und liegt nach britischen Daten bei über 75-jährigen Männern bei über 7 % und bei gleichaltrigen Frauen bei knapp 3 %. [2] Obwohl Gicht bei Frauen seltener vorkommt, steigen Inzidenz und Prävalenz der Krankheit nach der Menopause an. 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y und Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136.
- #7 Hyperurikämie ist der stärkste beeinflussbare Risikofaktor für Gicht. Zur Bewertung der Beziehung zwischen einer anhaltenden Verringerung des Serumurats in den Untersättigungsbereich und der Verringerung der Häufigkeit akuter Gichtanfälle wurden Daten von 267 Patienten untersucht, die mindestens einen Gichtanfall erlitten hatten. Dabei wurden Daten bei jedem Besuch bis zu drei Jahre lang ab dem ersten Besuch jedes Patienten erfasst. Die Inzidenz rezidivierender Gichtanfälle wurde während der Untersuchungsdauer mit den durchschnittlichen Serumuratspiegeln in Verbindung gesetzt. Nach einer Kompensation für den Ausgangsserumharnsäurespiegel und die Anzahl der Gichtanfälle vor dem Beginn der Studie war die Verringerung der nachfolgenden Serumharnsäurekonzentration in beträchtlichem Maß mit einer geringeren Gefahr von Gichtanfällen verbunden (Odds Ratio 0,42; 95 % Konfidenzintervall 31-0,57). [1] 1. Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51:321-325.
- #8 Purine sind heterozyklische aromatische organische Verbindungen, die aus einem Pyrimidinring bestehen, der zu einem Imidazolring zusammengeschlossen ist. Zwei der vier Desoxyribonukleotiden (Adenosin und Guanin) und zwei der vier Ribonukleotiden, die jeweiligen Bausteine der DNS und RNS, sind Purine. Adenosin wird in Hypoxanthin gespalten, das dann durch Xanthinoxidase in Xanthin umgewandelt wird. Guanin wird direkt in Xanthin verstoffwechselt. Anschließend wandelt Xanthinoxidase Xanthin in Urat um. Dies ist der letzte Schritt beim Purinstoffwechsel des Menschen. Bei den meisten Säugetieren wird Urat von Urikase in Allantoin umgewandelt, das besser löslich und leicht ausscheidbar ist. Das evolutionsbedingte Fehlen von Urikase beim Menschen führt zu höheren Uratspiegeln und einer Prädisposition für Gichtarthritis.
- #9 Gicht ist eine von Kristallen hervorgerufene Arthritis. Sie ist das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen der Produktion von Harnsäure und der Fähigkeit zur Ausscheidung dieser Substanz. Kristalle in Nadelform, die aus den Tophi von Gichtpatienten gewonnen wurden, wurden das erste Mal 1679 von Leuwenhook beschrieben. Harnsäure wurde 1776 zum ersten Mal erwähnt, und im Jahr 1861 stellte Alfred Garrod eine Verbindung zwischen diesem natürlich vorkommenden Blutbestandteil und der Pathogenese von Gicht her. Gicht ist eine der schmerzhaftesten Krankheiten. Dieser Umstand hat ihr zusammen mit der Vorstellung einer ausschweifenden Lebensführung die Bezeichnung als „die Krankheit der Könige und der König unter den Krankheiten“ eingebracht.
- #10 Der Harnsäurestoffwechsel in der Niere findet im proximalen gewundenen Tubulus statt, und zwar in Form einer Reabsorption, Sekretion, erneuten Reabsorption und anschließenden Ausscheidung. Insgesamt werden netto 90 % der gefilterten Harnsäure reabsorbiert und nur ca. 10 % ausgeschieden. URAT1 ist ein Transportprotein in den proximalen Tubuli der Niere, das die Uratspiegel reguliert. Mutationen im Gen URAT1 , die Codes für URAT1 ändert, werden mit primärer Gicht in Verbindung gebracht. Die Niere ist das Ziel von Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen können (Harnsäureausscheidung fördernd), wie z. B. Benzbromaron und Probenecid, und die die Ausscheidung von Harnsäure verringern können (Harnsäureausscheidung verringernd), wie z. B. Thiaziddiuretika und Pyrazinamid.
- #55 Eine verringerte Uratausscheidung durch die Nieren ist die mit Abstand häufigste Ursache für Hyperurikämie und zeichnet für 90 % von Gichtfällen verantwortlich. Dieser Umstand kann erblich bedingt sein, tritt jedoch auch bei Patienten auf, die Diuretika erhalten oder an Krankheiten leiden, die mit einer Verringerung der glomerulären Filtrationsrate einhergehen. Alkohol erhöht den Purinkatabolismus in der Leber und erhöht die Bildung von Milchsäure, wodurch die Uratausscheidung durch die Nierentubuli gehemmt wird. Eine Bleivergiftung sowie Immunsuppressiva, wie z. B. Tacrolimus und Cyclosporin, die normalerweise Transplantationspatienten erhalten, führen zu einer irreversiblen Schädigung der Nierentubuli, was zu einer Uratretention führt.
- #63 Febuxostat ist als Xanthinoxidase-Hemmer wirksamer als Allopurinol (Hemmkonstanten Ki im Wert von <0,001 bzw. 0,7 M); aber im Gegensatz zu Allopurinol hemmt Febuxostat keine anderen Enzyme im Purin- und Pyrimidinstoffwechsel und wird nicht in Nukleotide eingebaut. Febuxostat hemmt sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form von Xanthinoxidase, während Oxypurinol, der aktive Metabolit von Allopurinol, nur die reduzierte Form hemmt.