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Harnsäure –
      Folgen für die Niere
           und das
    kardiovaskuläre Risiko
          Dr.med. Kai Hahn
         Internist/Nephrologe
1
Patient H. F. (58 Jahre, 170 cm, 102 kg, BMI 34)

                     Würden Sie die Hyperuricämie bei diesem
                     Patienten therapieren und wenn ja, warum?


    1. Arterielle Hypertonie               RR 150/85 mmHg
    2. Diabetes mellitus 2b                HbA1c 7,3%
    3. Fettstoffwechselstörung             TC 243 mg/dl LDL 166 mg/dl
                                           HDL 37 mg/dl    TG 200 mg/dl
    4. Hyperuricämie                       HS 7,8 mg/dl
    5. Niereninsuffizienz                  Krea 1,4 mg/dl eGFR 54 ml/min


    Weitere Begleiterkrankungen/Symptome: diffuse KHK, LVH, Claudicatio
    Medikation: RASB, CCB, Diuretikum, ASS, Statin, Metformin
2
Gicht - eine Krankheit der Könige
    Nachweis von Gicht schon in Skeletten ägyptischer Mumien vor 4000 Jahren




       Ludwig XIV                  Kaiser Augustus                     Heinrich VIII

    seit dem 1. Jahrhundert bis noch vor kurzem als Folge, bzw. unmittelbare Bestrafung, für
    übermäßiges Essen und Trinken sowie ein liederliches Leben betrachtet

3
Epidemiologie

       •    Verbreitetes medizinisches Problem, von dem 1–2 % aller Erwachsenen in
            Industrieländern betroffen sind1–3
            – Allgemeine Prävalenz von 1,39 % in Allgemeinarztpraxen in Großbritannien 2

       •    Häufigste entzündliche Arthritis bei Männern

       •    Stärker verbreitet bei Männern – Verhältnis Männer:Frauen 4:1 bis 9:1

       •    Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu
            – >7 % bei Männern und fast 3 % bei Frauen >75 Jahre (Daten aus
              Großbritannien)

       •    Im Vergleich hierzu beträgt die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis in der
            allgemeinen Erwachsenenbevölkerung 0,5–1 %4
    1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311.       2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272.
    3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966.   4. Alamanos Y und Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136.



     Gichtarthritis, Gichtknoten oder Harnsäuresteine sind als offensichtliche Folgen
     einer Hyperuricämie bislang Hauptindikationen zur Harnsäuresenkung

4
Beeinflussbarer Risikofaktor für Gicht: Hyperurikämie


                                                      Uratlöslichkeit bei:                              Beobachtet
                                                                                                        Logistische Regression
                                                                  37 oC                                  n=267
        nach dem ersten Besuch jedes


                                                                   in kühleren u. wenig durchbluteten
         % Inzidenz wiederkehrender




                                        100%
         Gichtanfälle mehr als 1 Jahr




                                                                   Arealen (z.B. Extremitäten) schon bei

                                        80%                        niedrigeren Serumspiegeln
                  Patienten




                                        60%


                                        40%


                                        20%


                                         0%
                                          5 (0.30)   6 (0.36)   7 (0.42)      8 (0.48)         9 (0.54)      10 (0.60)

                                               Mittlerer Serumharnsäurepegel während des gesamten
                                                      Untersuchungszeitraums in mg/dl (mmol/l)
      Shoji A et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-325.

6
Harnsäurebildung: Purinstoffwechsel
Purine = heterozyklische aromatische organische Verbindungen
        2 von 4 Desoxyribonukleotiden (Adenosin + Guanin) Bausteine der DNS

         Adenosin

                   Adenosindesaminase




           Inosin                            Guanin

                   Nukleosid-                         Guanin-
                   phosphorylasen                     desaminase
                                                                               XUricase
        Hypoxanthin                           Xanthin                         Urat
                                Xanthin-                       Xanthin-
                                oxidase                        oxidase
7
Woher kommt die Harnsäure heute?

Endogene Purinquellen: de novo Synthese oder Nukleinsäurebau (ca. 600 mg/Tag)


Exogene Purinquellen: dietätische Zufuhr, insbesondere Fleisch/Fisch (ca.100 mg/Tag)


Im Steady State wird täglicher Harnsäureanfall von ca. 700 mg durch Auscheidung in
gleicher Mengen kontrolliert: ca. 30% über den Darm mithilfe bakterieller Uricolyse,
70% (ca. 500 mg/Tag ) müssen über die Nieren ausgeschieden werden.


Urat = Harnsäure wird vollständig glomerulär filtriert aber die fraktionelle Exkretion des
filtrierten Urats ist < 10%, d.h. Reabsorption von Harnsäure durch Urat-transportierende
Proteine ist dominanter Prozeß



8
Harnsäurestoffwechsel in den Nieren


                         Harnsäure

    Glomerulus                                     GLOMERULÄRE FILTRATION

                       S1       100%

                                                   98%-100%   REABSORPTION   Netto-
                                                                             Reabsorption
 Proximaler                    0%-2%                                         von 90 % der
gewundener             S2                          SEKRETION                 gefilterten
   Tubulus                       50%               40%-48%   REABSORPTION    Harnsäure

                       S3
                              8%-12%               Ausscheidung


      Enomoto A et al. Nature 2002; 417(6887):393-395.

9
Urat-Transporter regulieren Harnsäurespiegel

     Urat Transporter im proximalen Tubulus sowie exprimierende Gene sind identifiziert


     URAT1 (SLC22A1Z Gen) = 1. identifiziertes tubuläres Transportprotein für Harnsäure,
     in apikaler Membran prox. Tubuluszellen exprimiert, transportiert
     Harnsäure im Anionenaustausch aus Tubulus zurück ins Blut, bei
     Mutation resultiert Hypouricämie, Uricosuria (Probenecid, Benzbromaron,

     Losartan, Furosemid) inhibieren URAT1     Enomoto A Nature 2002;417:447-52




     GLUT9 (SLC2A9 Gen) = tubuläres Transportprotein für Harnsäure (+ Glucose, Fructose)
     Verlustmutation resultiert in kompletter Blockade der Harnsäureausschleusung
                                      Vitart V Nat Genet 2008;40:437-42           Döring A Nat Genet 2008;40:430-6




     UMOD (Uromodulin), REN u. HNF1ß Mutationen führen zu Gicht im Kindesalter u.
     progredientem Nierenversagen                                         Rampoldi L Hum Mol Gent 2003;12:3369-84


10
Hyperuricämie und Komorbiditäten

     Assoziation von Gicht mit Hypertonie, Diabetes, Nierenerkrankungen und
 kardiovaskulären Erkrankungen wird seit dem 19. Jahrhundert beobachtet


 In einer „Presidential Address to the American Medical Association“ schrieb Dr. Davis 1897
 übersetzt: „ Der hohe arterielle Druck bei Gicht wird teilweise von
 Harnsäure oder anderen toxischen Substanzen im Blut verursacht, die
 den Tonus der renalen Arteriolen erhöhen.“



 Mittlerweile konnte in vielen epidemiologischen Studien eine Relation zwischen
 Harnsäure-Spiegeln u. verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt
 werden: Hypertonie Cannon PJ              NEJM 1966;275:457-64,    Metabolisches Syndrom Ford ES
 Circulation 2007;115:2526-32 ,   KHK Tuttle KR   Am J Cardiol 2001;87:1411-4 ,   CAVK Lehto S   Stroke 1998;29:635-9,

 Vaskuläre Demenz Schretlen DJ             Neurology 2007;69:1418-23 ,   Präeklampsie Roberts JM         Hypertension

 2005;461:1263-9,   Nierenerkrankungen Siu YP               ALKD 2006;47:51-9 Talaat KM Am J Nephrol 2007;27:435-40

11
Hyperuricämie und Hypertonie

     Hyperuricämie und Risiko der Hypertonie-Entstehung




              Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.
12
Hyperuricämie wahrscheinlicher bei
                           essentieller Hypertonie




                                                  Harnsäurespiegel bei Kindern mit primärer-, sekundärer-,
                                                  Weißkittelhypertonie u. normotonen Kontrollen
                                                  HS > 5,5 mg/dl bei 89% der essentiellen Hypertoniker, bei
     Korrelation von Harnsäurespiegel u.
                                                  30% sek. Hypertonie, 0% Weißkittelhypertonie u.Normotone
     systol./diastol. Blutdruck bei Kindern mit
     primärer Hypertonie u. Normotonen
                                                                        Feig DI Hypertension 2003;42:247-52
13
Mehr Harnsäure – höherer Blutdruck

 Menschen u. Affen haben höhere Harnsäurespiegel als andere Säugetiere, da ihnen
 das hepatische Enzym Uricase fehlt, was Harnsäure zu Allantoin degradiert


 Im Rattenmodell Gabe eines Uricase-Inhibitors notwendig, um Hyperuricämie zu
 erzeugen, erst dadurch Studien zum kausalen Effekt von Harnsäure in Hypertonie-
 entstehung u. bei kardiovask. Erkrankungen möglich

                                                   Ratten unter Uricasehemmer Oxonsäure 2%
                                                   entwickeln trotz milder Salzrestriktion erhöhte
                                                   Blutdruckwerte und Hyperuricämie vs .Blut-
                                                   druckabfall bei Kontrolltieren




                                                   Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106



14
Harnsäuresenkung verhindert Hypertonie Entstehung

                                Harnsäuresenkung mit Allopurinol
                                senkt Blutdruck bei Oxonsäure-
                                behandelten Ratten




                                Harnsäuresenkung mit Benziodaron

     Dosissteigerung
                                (Uricosuricum) senkt Blutdruck in
     von Benziodaron
                                ähnlichem Ausmaß




                                Einfluß verschiedener Agenzien auf
                                Blutdruck und Harnsäurespiegel




15Wie verursacht Harnsäure Hypertonie?
                               Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106
Harnsäure verursacht Arteriolosklerose
                                                                                                    Hyalinose




     Normouricämische Kontrolle               Hyperuricämische Ratte




                                  Kontrolle                            Kontrolle
                                                                                      Verdickte aff. Arteriolenwand
                           alpha-smooth-actin
                            Färbung verstärkt

                                                                                      Vimentin Färbung verstärkt
                                                                                       in Intralobular Arterien




             Hyperuriämie verursacht renale small-vessel disease, Allopurinol u.
                     Benzodiaron vermindern Blutdruck u.Gefäßwanddicke
                    Mazzali M et a l. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997
16
Harnsäure verursacht glomeruläre Hypertonie




     Kontrollratte low-salt   Hyperuricämische Ratte    Hyperuricämie + XOH

Serum Harnsäure verursacht arterioläre Gefäßwandverdickung
(5 Wo. Oxonsäure behandelte Ratten)
                                                                               Arterioläre Gefäßwanddicke korreliert mit PGC




     Glom. Kapillardruck (PGC) korreliert mit S-Harnsäure                     PGC korreliert mit systolischem Blutdruck (SBP)

                                 Sánchez-Lozada L G et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F1105-F1110
17
Hyperuricämie reduziert NOS, stimuliert Proliferation,
     RAAS, Wachstumsfaktoren (PDGF), Chemokine (MCP-1)




     Harnsäure reduziert Macula Densa NOS-1 + renale eNOS-3
                 Khosla UM KI 2005;67:1739-42




                                                                  Harnsäure steigert MCP1 Expression in VSMCs zeit- u.
                                                                  dosisabhängig Kanellis J Hypertension 2003;41:1287-93
         Harnsäure triggert AngII Produktion in Mesangialzellen
             Albertoni G Exp Biol Med 2010;235:825-32
18
Harnsäure-induzierte Gefäßwandveränderungen
      sind Blutdruck unabhängig aber Ang II vermittelt




                                                             Harnsäure-induzierte VSMC Proliferation
 Arterioläre Gefäßwandicke in hyperuricämischen
 Ratten ist unabhängig von Blutdruckkontrolle                      ist z.T. Angiotensin II abhängig
                              Mazzali M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997
19
Vermuteter Mechanismus der
     Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie




            Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.
20
Uricase Mutation bewirkte Überlebensvorteil
           durch Salzkonservierung und Blutdruckerhalt
                                    vor 13-24 Mio Jahren
                                   Niedrig Salzdiät

                                                 Uricase Mutation


                                     Harnsäure


              RAS Aktivierung                                       VSMC Proliferation
                                                           (MAP Kinase, PDGF, COX-2 abhängig)
     Akute Effekte
                                                                                   Chronische Effekte


     Na-Reabsorption                                                 Salz Sensitivität
         Blutdruck                                                      Blutdruck


                                Erhalt von Blutvolumen
                                      Blutdruck
                                                           Mod. nach Watanabe S Hypertension 2002;40:3550
21
Vermuteter Mechanismus der
     Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie




            Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.
22
Exkurs:
     Reduzierte Nephronzahl und Hypertonieentstehung
     Kongenitale Reduktion der Nephronzahl ist spezifisch für primäre Hypertonie
                                                                  Keller G NEJM 2003;348:101-8



                                          Verminderte Nephronzahl führt zu Anstieg
                                           der absoluten proximalen Reabsorption
                                           Murakami K Clin Exp Pharmacol Physiol 1992;20(suppl):61-3




                                          Harnsäure-Reabsorption ist an
                                          Natrium-Reabsorption gekoppelt
                                          Schmidt/Thews Physiologie des Menschen 2005,682




 Was verursacht kongenitale Verminderung der Nephronzahl ?
 Hypothese: Maternaler u. placentaler Harnsäureeinfluß inhibiert Zellproliferation,
               stört Nephronentwicklung
23
Exkurs:
                    Harnsäure und Präeklampsie
 Definition Präeklampsie: starker Anstieg der Serum-Harnsäure im 3.Trimester bei
 Mutter, erhöhte Harnsäurespiegel beim Fetus, IUGR u. geringes Geburtsgewicht



- Harnsäureanstieg im 3. Trimester bei Präeklampsie korrespondiert gut mit Phase der
 gestörten Nephronentwicklung bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht
                                                                Konje JC Clin Sci (Lond) 1996;91:169-75

- Kinder von Müttern mit Präeklampsie entwickeln vermehrt Hypertonie im späteren
 Lebensalter          Shammas AG Saudi Med J 2000;21:190-92         Aber GM Nephron 1978;21:297-309

- Hohe Harnsäurewerte in präeklamptischen Müttern korrelieren besser mit schlechtem
 fetalen Outcome als maternale Blutdruckwerte           Sagen N Acta Obstet Gynecol Scand 1984;63:71-5
                                                                     Redman CW Lancet 1976;1:1370-73

- Harnsäurewerte im fetalen Nabelschnurblut sind invers korreliert mit Geburtsgewicht
                                                     Chang FM Biol Res Pregnancy Perinatol 1987;8:35-9



24
Geburtsgewicht – Harnsäure und Hypertonie
     Retrospektive Analyse von 95 Kindern



                                                        Geburtsgewicht korreliert mit Hypertonieform im
                                                        Adoleszentenalter: Pat. mit prim. Hypertonie
                                                        hatten geringeres Geburtsgewicht




                                                        S-Harnsäurewerte im Erwachsenenalter sind
                                                        invers mit individuellem Geburtsgewicht korreliert




                    Feig DI Kidney Int 2004;66:281-78
25
Allopurinol senkt Blutdruck
                bei Kindern mit essentieller Hypertonie
     Kinder mit essentieller Hypertonie ohne vorangegangene Hochdruckmedikation, Harnsäure
     > 6 mg/dl, normale Nierenfunktion unter 200 mg Allopurinol über 4 Wo. u. 6 Wo. Wash-out




                                                                    Feig DI KI 2004;66:281-87




26
Hyperuricämie, geringe Nephronzahl und Hypertonie


        Mutter                                       Fetus                                   Kind

                                   Placenta
                                                                    Gestörte              Nephron
      Harnsäure                      Harnsäure                      Nephron-
       3. Trimester                                                                         Anzahl
                                                   Endotheliale    entwicklung
                                                   Proliferation
                Genetik
                Umwelt                        Kindl. Harnsäurespiegel


                       Endotheliale Dysfunktion                     Renale Ateriolopathie
                       Renin Expression                             Interstitielle Inflammation

                      Salz-resistente Hypertonie                     Salz-sensitive Hypertonie
                      Renal unabhängig                               Renal abhängig


     Hypothetischer Mechanismus der Hypertonieentstehung bei Kindern
                                                                                  Feig DI Kidney Int 2004;66:281-87
27
Vermuteter Mechanismus der
     Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie




            Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.
28
Softdrinks mit Fructose steigern Harnsäure

          Sugar‐ sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: The third
                         national health and nutrition examination survey




                            Fructose-haltig




     Verdoppelung der Gicht Prävalenz + Inzidenz in letzten Dekaden korreliert
     mit Anstieg des Softdrink + Fructosekonsums
                                                                          Choi JW Arthritis Rheum 2008;59:109-16
29
Fructosekonsum steigert Harnsäure Synthese
             über akzellerierten Nucleotid-Katabolismus


          Fructose-Phosphorylierung in Leber

                                                                 ATP-Verbrauch   Pi
      Fructose                             ATP
     Sorbit, Xylit

                      Fructokinase

     Fructose-1-
                                           ADP             AMP
     Phosphat
                                                                      AMP-Desaminase


                                                           IMP
Verminderte ATP Synthese oder rapider Verbrauch
                                                     Inositmonophosphat
über normale Synthesekapazität hinaus führt zu
vermehrter Degradation u. Akkumulation von Adenin-
Nukleotiden ADP u. AMP, Abbau zu verschiedenenen
Purin-Metaboliten, Anstieg von Harnsäure

                                                       Harnsäure
                                                                                       nach Nakagawa 2005
30
Fructose-induzierte Hyperuricämie verursacht MetS



                                          Effekte von Allopurinol (AP) bei Hyperuricämie
                                            (nach 9 Wo.) auf metabolische Parameter in
                                          Fructose-gefütterten (Fr) Ratten




                 Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631

31
Gestörter Glucose-Metabolismus durch
               Fructose-induzierte Hyperuricämie




                                                     Effekt von Allopurinol auf Glucose Metabolismus
                                                     in Fructoes gefütterten (Fr) Ratten




     Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631

32
Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese




                                       Blockade der Hyperuricämie in Fructose-gefütterten
                                       Ratten mit Allopurinol reduziert Nüchtern-Glucose und
                                       Hypertriglyceridäämie




       Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631


33
Fructose-induzierte Hyperuricämie
                    beeinflußt Vasoreaktion

     Harnsäure inhibiert Ach-vermittelte Vasodilation in Aortenarteriensegmenten




      Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-

34    F631
Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese
- Minuten nach Fructose Infusion steigen Plasma-Harnsäure- und später -Urinspiegel
                         Fox ICH Metabolism 1972;21:713-21    Sestoft L Acta Anaesthesiol Scand 1985;29:19-29


- Fructose steigert neben Purin Nukleotid Depletion auch Purin de-novo Syntheserate
 u. potentiert Harnsäureproduktion                                        Phillips MI Biochem J 1985;228:667-71




- Fructose erhöht Harnsäurespiegel indirekt durch Stimulation der Synthese von lang-
 kettigen FS mit Hypertriglyceridämie, Induktion von Insulinresistenz mit erhöhten
 zirkulierenden Insulinspiegel   Mayes PA Am J Clin Nutr 1993;58:754-65     Wu T Am J Clin Nutr 2004;80:1043-49



- gesteigerte Fettsäureverbrennung resultiert in Ketonkörperbildung mit Reduktion der
 Harnsäureausscheidung über Aktivierung von URAT-1 (gesteigerte Rückresorption)


- Hyperinsulinämie steigert Natrium- u. damit auch Harnsäure-Reabsorption

35
Febuxostat senkt Harnsäure,
                      Triglyceride, Insulin und Blutdruck

     Febuxostat reduziert Harnsäure, TG,
     Insulin u. Blutdruck bei Fructose Diät




                                              Sanchez-Lozada LG Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F710-18
36
Bei ATP-Degradation entsteht Hyperuricämie

- Verstärkte ATP-Degradation auch nach zu starken körperlichen Belastungen:

     > 40% ATP-Abfall im Muskel u. 300%iger Anstieg der Hypoxanthin-Plasmaspiegel sowie
 erhöhte Urinexkretion von Inosin, Hypoxanthin u. Xanthin nach erschöpfender Belastung
 Knochel JP Ann Intern Med 1974;81:321-8 Nasralla S J Appl Physiol 1964;19:246-8 Sutton JR Meatbolism 1980;29:254-60




 -Verstärkte ATP-Degradation auch bei „Energiekrisen“ in anderen Geweben:

     dramatischer Anstieg von Hypoxanthin, Xanthin, Inosin u. Harnsäure-Spiegeln bei Pat. mit
 akuten Erkrankungen (ARDS) u. Hypoxie-bedingter mitochondrialer ATP-Synthesestörung

                                                Woolliscroft JO Am J Med 1982;72:58-62 Grum CM Chest 1985;88:763-7


- Verstärkte ATP-Degradation bei Überschreiten der Re-Synthesekapazität:
     Alkoholkonsum führt zu akzelerierter ATP-Degradation zu AMP bei Umwandlung von Ethanol

 über Acetat u. Acetyl-CoA                    Faller J NEJM1982;307:1598-602    Puig JG J Clin Invest 1984;74:936-41



37
Hypoxanthin (Fructose, ATP-Degradation, Ischämie) aktiviert
            Superoxid- u. Peroxid-Radikalbildung
     Hauptquelle von Superoxid in postischämischen Geweben ist Xanthin-Oxidase
 ursprünglich als Xanthin-Dehydrogenase(D-Form) synthetisiert = 90% der Gesamtenzym-
 aktivität in gesundem Gewebe, reduziert Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+):

            Xanthin + H2O + NAD                                       Harnsäure + NADH + H+

     konvertiert schnell zu Xanthin-Oxidase (O-Form) bei Ischämie
     Xanthin-Oxidase produziert Superoxid (O2-) oder Wasserstoff-Peroxid (H2O2):

             Xanthin + H2O + 2 O2                                     Harnsäure + 2 O-2 + 2 H+
 Umwandlung von D-Form in O-Form bei reduziertem Blutfluß u. Gewebe-Ischämie
 mit verminderter O2-Verfügbarkeit für ATP-Synthese
 ATP-Depletion resultiert in erhöhten AMP-Spiegeln, die zu Adenosin, Inosin, Hypo-
 xanthin katabolisiert werden (oxidierbare Purinsubstrate für Xanthin-Oxidase)
             Roy RS in: Grreenwald R Oxy radicals and their scavenger systems Vol.2 Cellular and molecular aspects
                                         New York Elsevier Science 1983;145-53
38
Unkontrollierte Xanthinoxidase Aktivität
                   bewirkt Radikalproduktion (ROS)
     Ischämie resultiert in neuer starker Enzym-Aktivität (Xanthin-Oxidase) mit Bildung
     notwendiger Substrate (Purine)
     Reperfusion bringt molekularen O2 als weiteres Substrat für Oxidationsreaktion
     mit massiver Produktion von Superoxid-u. Peroxid-Radikalen
                                 ATP                             McCord JM NEJM 1985;312:159-63




                                                     Xanthin-
                   Ischämie




                                 AMP             Dehydrogenase
                                                                        Im Ileum nahezu komplette
                                                                        Konversion innerhalb 10 Sek.,
                                                   Ca++    Protease     im Herz Verdoppelung Oxidase

                               Adenosin              Xanthin-
                                                                        alle 8 Min., in Lunge, Leber,
                                                                        Niere in 30 Min.


                                                     Oxidase
                              Hypoxanthin
                                                                                      O2 -
                                                          O2
                                                Reoxygenierung
39
Harnsäure – Antioxidans und Oxidans




              Harnsäure fungiert als Antioxidans u. steigt bei vermehrter
              Lipid-Peroxidation (z.B. bei Krafttraining, Alkoholkonsum)


              Harnsäure ist besserer Radikalfänger als Ascorbinsäure
                               Ames BN Proc Natl Acad Sci USA 1981;11:6858-62




40
Ist Harnsäure nur kardiovaskulärer Risikomarker?


 Harnsäurespiegel korrelieren mit bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren:
                                      - Alter
                             - männlichem Geschlecht
                                   - Hypertonie
                                - Diabetes mellitus
                              - Hypertriglyzeridämie
                                   - Adipositas
                               - Insulin-Resistenz



     Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen
        wurde daher lange als „Epiphänomen“ angesehen, ist aber nicht nur
                    Risikomarker, sondern auch Risikofaktor!
42
Wie verursacht Harnsäure kardiovaskuläre
                        Endorganschäden?

Harnsäure steigt durch Ernährung, bei Ischämie u.a. kardiovask. RF:
- generiert ROS (reaktive oxygen species) durch Aktivierung NADPH-Oxidase u.
     Xanthin Oxidase     Strazzullo P Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:409-41   Khosla UM Kidney Int 2005;67:1739-42
                                                                                    Hayden RM Nutr Metab 2004;1:1-10

- bewirkt Hochregulation von proinflammatorischen Mediatoren in VSMCs
                                       Johnson R Hypertension 2003;41:161-8        Leyva F Eur Heart J 1998;19:1814-22

- verursacht Oxygenierung von LDL u. bewirkt Lipid Peroxidation mit nachfolgender
     Intimaverdickung u. Atherosklerose                               Becker T Rheum Dis Clin North Am 2006;32:275-93
                                       Bagnati M Biochem J 1999;340:143-52       Rao GN J Biol Chem 1991;266:8604-8
                                                                Wolin MS Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1430-42

- induziert Hypertonie durch Aktivierung des RAAS                                Corry DB J Hypertens 20008;26:269-75

- erhöht Plättchen-Adhäsion Emmerson BT             Aust NZ J Med 1979;9:451-4 Newland H Med Hypothes 1975;1:152-5

- führt zu mechano-energetischer Entkoppelung, Myozyten Apoptose u.nachfolgender
     Herzinsuffiizienz                     Duan X Med Hyp 2008;70:578-81         Toschi V Int Emerg Med 2004;2:320-21

43
Xanthin-Oxidase-Hemmung vermindert Ateriosklerose


                           Ligierte Ratten Carotisarterien zeigen Zunahme
                           der Mediadicke u. Neointimabildung




                           verminderte Neointimaformation unter Allopurinol




                           Kein Effekt bei Kontrolliteren durch Allopurinol



                           Yamamoto Y Hypertens Res 2006;29:915-21


44
Pathophysiologischer Mechanismus:
            Atherosklerose, Hypertonie, Herzinsuffizienz
                                             Hyperuricämie
               TNF-a
               ICAM                                                     ET-1
               VCAM                               ADMA                  Ang II
               Rho-Kinase
               PTP-ase
               Akt                              eNOS Expression

                                                                        PMN Adhärenz
                 Ox-LDL                        NO-Generation            Reduzierter Blutfluß
                                            Oxidativer Stress (ROS)

               Transkriptionsfaktor(NF-KB)                                Apoptose


                     Inflammation


                                             Endotheliale Dysfunktion

                                                                                 PMN = Polymorphonucleäre Leukozyten
Balakumar P Curr Hypertens Rev 2009;5:1-6       Atherosklerose                   ET-1 = Endothelin-1
                                                Hypertonie                       ADMA = asymetr.Dimethylarginin
                                                Herzinsuffizienz                 ICAM = intrazell Adhäsionsmoelkül
45
Assoziation von Harnsäure und kardiovaskulären
           Erkrankungen ist gut dokumentiert




46
Hyperuricämie und kardiovaskuläres Risiko
 NHANES 1 (1971-92): Harnsäure ist potenter Prädiktor der CV Mortalität über 16-J. follow-up
 (adjust. für Alter, Rasse, BMI, Rauchen, Alkohol, Cholesterin, Diuretika, Hypertonie, Diabetes)

                                                                                             Wegfall der uricosurischen Östrogenwirkung




       Anstieg für Gesamtrisiko, CVD, ischäm. HD                                      Risikoanstieg pro 1 mg/dl höherer Harnsäure
                 pro 1 mg/d höhere Harnsäure                                                  in verschiedenen Altersgruppen
            Fang, J. et al. JAMA 2000;283:2404-2410
48
Hyperuricämie –
            Risikofaktor für Myokardinfarkt u. Apoplex

     Rotterdam-Studie 4385 Pat. >55 J. ohne vorangegangenen MI oder Apoplex




           Starke Assoziation zwischen baseline Harnsäure u. Risiko für MI / Apoplex
           nur geringer Einfluß anderer kardiovask. RF, stärker bei Frauen u. Pat. mit Hpertonie

                                  Bos MJ Stroke 2006;37:1503-07
49
Hyperuricämie - Risikomarker bei Herzinsuffizienz
                                          Kaplan-Meier Überlebenskurve für 182 Patienten mit CHF


Harnsäure > 9,5 mg/dl ist bester
Prädiktor für Mortalität nach 1 J.

                                                                  HS 565 ymol/ = 9,5 mg/dl
Hyperuricämie ist starker, unabhäng.
Prognosemarker bei moderater u.
schwerer Herzinsuffizienz




                 Anker S D et al. Circulation 2003;107:1991-97
50
Effekt von Hyperuricämie in der LIFE-Studie
 Assoziation von S-HS (SUA) u. komb. Endpunkt zu Anfang der
 LIFE-Studie u. im Losartan-Therapiearm




                                                              Hoiggen A KI 2004;65:1041-49
51
Effekt der Harnsäuresenkung in LIFE-Studie


                        Losartan = einziger ARB mit HS-senkendem Effekt.
                        Beitrag von HS zum Therapieeffekt von Losartan
                        auf komb. Endpunkt (CV Tod, nicht-tödl./tödl. MI + Apoplex)
                        beträgt geschätzt 29% (stärker bei Frauen als bei Männern)




                        LIFE-Studie =
                        1. Studie mit Assoziation von Harnsäure Senkung u.
                        Benefit für Outcome bei Pat. mit Hypertonie u. LVH




                                                         Hoieggen A KI 2004;65:1041-49
52
Effekte der Hyperuricämie auf Nierenfunktion
Entwicklung sign. Nierenfunktionseinschränkung bei 40% der Gichtpatienten vor Einführung
von Harnsäure-senkenden Therapien, bei 18-25% Nierenversagen als Todesursache
                                         Berger L Am J Med 1975;59:605-13       Talbot JH Medicine 1960;39:405- 68



Assoziation zwischen Hyperuricämie u. renalem Gefäßwiderstand               Messerli FH Ann Intern Med 1980;93:817-
21



Erhöhte S-Harnsäurespiegel reflektieren frühzeitige renale Gefäßveränderungen mit reduziertem
kortikalem Blutfluß und verminderter tubulärer Sekretion von Harnsäure durch reduzierten
Harnsäure-Zustrom an sekretorischen Tubulus-Abschnitten


Erhöhte Sympathikusaktivität bei Niereninsuffizienz vermindert renale Harnsäure Exkretion
                                                                                Ferris TF Am J Med 1968;44:359-65




Hyperinsulinämie steigert Sympathikusaktivität und vermindert Harnsäure- u.Natriumausscheidung
durch reduzierte Tubulussekretion und/oder gesteigerte Reabsorption
53                        Quinones Galvan A Am J Physiol 1995;268:E1-5          Reaven GM NEJM 1996;334:374-8
Hyperuricämie hat Voraussagewert für ESRD
       Hyperuricämie und Niereninsuffizienz




                                       Edwards LN Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16

       Edwards NL Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16



54
Harnsäure und Niereninsuffizienz
A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease


                                           Änderung
                                           Harnsäure




                                           Änderung
                                           Blutdruck




                                                       Remnant Kidney Ratten (Subcapsuläre Nephrektomie re.+Resektion oberes +
                                                       unteres 1/3 li.) mit Oxonsäure hyperuricämisch gemacht u. mit Allopurinol,
                                                       Benzodiaron behandelt

                                                       Hyperuricämie akzeleriert Glomerulosklerose u. tubulo-
                                                       interstitielle Fibrose via Hypertonie u. COX-2-vermittelter
                                                       Thromboxan-induzierter Gefäßschädigung


                                    Nakagawa T Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-31
56
Harnsäure und CKD-Progression

     High-Normal Serum Uric Acid Increases Risk of Early Progressive
     Renal Function Loss in Type 1 Diabetes               Ficcocielo LH Diabetes Care 20102;33:1337-43




     Risiko früher                                              Progression

     GFR-Verlust                                               Alb/Krea Ratio




     Risiko CKD                                                  Regression
     Progression                                               Alb/Krea Ratio




         Prospektive Kohorten-Studie an 355 Pat. mit Typ1 Diabetes ohne Proteinurie über 4-6 Jahre
         zeigt
         dose-response Relation zwischen S-HS u. frühem GFR-Verlust (Cystatin-C Bestimmung, Adjustierung
         für mehrere Confounder). Pro 1 mg/dl Anstieg der HS 40% Risikoanstieg für frühen GFR-

         Verlust,
58       GFR-Verlust bei 1/5 der Pat. bereits vor Auftreten einer Proteinurie, keine Assoziation zwischen
Xanthinoxidase Hemmung bremst
                          Nierenfunktionsverlust
 Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk
     113 Pat. mit eGFR <60 ml/min, stabiler renaler Funktion, unter 100 mg Allopurinol
                                                                 Goicoechea M CJASN 2010;5:1388-93
 Änderungen Harnsäurespiegel u. GFR am Studienende          Effekt von Allopurinol auf kardiovask. Ereignisse
                                                                    Log rank: 4.25; P 0.039.




       Allopurinol vermindert CRP u. verzögert Progression der Niereninsuffizienz bei CKD Pat.
       u. reduziert zusätzlich kardiovaskuläres Risiko u. Hospitalisierungen
59
Assoziation von Hyperuricämie mit anderen
           kardiovaskulären Risikofaktoren ist kausal




         Xanthinoxidasehemmung ist pathophysiologisch
                  Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821.

     Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen
           begründbare Therapieoption zur Senkung des
                        ist pathophysiologisch erklärbar!
61                     kardiovaskulären Risikos
Febuxostat -
 Neuartiger selektiver Nicht-Purin-Hemmer der Xanthinoxidase

Febuxostat (in Studien nachgewiesen):

- ist wirksamer als Allopurinol          Febuxostat Ki (Hemmkonstante) = <0,001 µM1 Allopurinol Ki = 0,7µM2


- hemmt sowohl oxidierte als auch reduzierte Form des Enzyms Xanthinoxidase

- hemmt keine andere am Purin- / Pyrimidinstoffwechsel beteiligte Enzyme1

- wird nach einzelner/mehreren oralen Einnahmen schnell und gut absorbiert1

- Kann unabhängig von Mahlzeiten u. mit Antazida eingenommen werden1,3
- Verstoffwechslung in Leber über UGT-Enzymsystem u. Oxidation über CPY-450
- Ausscheidung über Leber u. Niere, keine Dosisanpassung bei leichter Leber- oder
 leicht-mittelgradiger Niereninsuffizienz
- keine Dosisanpassung bei Einnahme von Indometacin, HCT, Colchicin, Warfarin
      1. SmPC Adenuric®. Abschnitt 5.1 Pharmacodynamic properties
      2. Elion GB. Ann Rheum Dis. 1966;25:608-614. SmPC
      3. Khosravan R et al. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:355-63.

 62
Hyperuricämie: Wichtige Aussagen

•    Häufige Stoffwechselstörung, Inzidenz nimmt zu.

•    Zusammenhang mit purinreicher Ernährung, starkem Alkoholkonsum

     Fructosereicher Nahrung, Hyperinsulinämie.

•    Zunehmende Evidenz für Harnsäure als kardiovaskulärer Risikofaktor.

•    Hyperuricämie verursacht Hypertonie durch Arteriolosklerose.

•    Harnsäure ist kausaler Faktor bei Entwicklung von kardiovaskulären

     Endorganschäden und Prognosemarker für Mortalität.

•    Hyperuricämie ist Risikofaktor für Entwicklung und Progression von

     chron. Niereninsuffizienz

•    Therapie mit Xanthin-Oxidasehemmern reduziert Harnsäure,
     Hypertonie und kardiovaskuläre Endorganschäden
63
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
64

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Harnsäure - mehr als Gicht

  • 1. Harnsäure – Folgen für die Niere und das kardiovaskuläre Risiko Dr.med. Kai Hahn Internist/Nephrologe 1
  • 2. Patient H. F. (58 Jahre, 170 cm, 102 kg, BMI 34) Würden Sie die Hyperuricämie bei diesem Patienten therapieren und wenn ja, warum? 1. Arterielle Hypertonie RR 150/85 mmHg 2. Diabetes mellitus 2b HbA1c 7,3% 3. Fettstoffwechselstörung TC 243 mg/dl LDL 166 mg/dl HDL 37 mg/dl TG 200 mg/dl 4. Hyperuricämie HS 7,8 mg/dl 5. Niereninsuffizienz Krea 1,4 mg/dl eGFR 54 ml/min Weitere Begleiterkrankungen/Symptome: diffuse KHK, LVH, Claudicatio Medikation: RASB, CCB, Diuretikum, ASS, Statin, Metformin 2
  • 3. Gicht - eine Krankheit der Könige Nachweis von Gicht schon in Skeletten ägyptischer Mumien vor 4000 Jahren Ludwig XIV Kaiser Augustus Heinrich VIII seit dem 1. Jahrhundert bis noch vor kurzem als Folge, bzw. unmittelbare Bestrafung, für übermäßiges Essen und Trinken sowie ein liederliches Leben betrachtet 3
  • 4. Epidemiologie • Verbreitetes medizinisches Problem, von dem 1–2 % aller Erwachsenen in Industrieländern betroffen sind1–3 – Allgemeine Prävalenz von 1,39 % in Allgemeinarztpraxen in Großbritannien 2 • Häufigste entzündliche Arthritis bei Männern • Stärker verbreitet bei Männern – Verhältnis Männer:Frauen 4:1 bis 9:1 • Prävalenz nimmt mit steigendem Alter zu – >7 % bei Männern und fast 3 % bei Frauen >75 Jahre (Daten aus Großbritannien) • Im Vergleich hierzu beträgt die Prävalenz der rheumatoiden Arthritis in der allgemeinen Erwachsenenbevölkerung 0,5–1 %4 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y und Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136. Gichtarthritis, Gichtknoten oder Harnsäuresteine sind als offensichtliche Folgen einer Hyperuricämie bislang Hauptindikationen zur Harnsäuresenkung 4
  • 5. Beeinflussbarer Risikofaktor für Gicht: Hyperurikämie Uratlöslichkeit bei: Beobachtet Logistische Regression 37 oC n=267 nach dem ersten Besuch jedes in kühleren u. wenig durchbluteten % Inzidenz wiederkehrender 100% Gichtanfälle mehr als 1 Jahr Arealen (z.B. Extremitäten) schon bei 80% niedrigeren Serumspiegeln Patienten 60% 40% 20% 0% 5 (0.30) 6 (0.36) 7 (0.42) 8 (0.48) 9 (0.54) 10 (0.60) Mittlerer Serumharnsäurepegel während des gesamten Untersuchungszeitraums in mg/dl (mmol/l) Shoji A et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-325. 6
  • 6. Harnsäurebildung: Purinstoffwechsel Purine = heterozyklische aromatische organische Verbindungen 2 von 4 Desoxyribonukleotiden (Adenosin + Guanin) Bausteine der DNS Adenosin Adenosindesaminase Inosin Guanin Nukleosid- Guanin- phosphorylasen desaminase XUricase Hypoxanthin Xanthin Urat Xanthin- Xanthin- oxidase oxidase 7
  • 7. Woher kommt die Harnsäure heute? Endogene Purinquellen: de novo Synthese oder Nukleinsäurebau (ca. 600 mg/Tag) Exogene Purinquellen: dietätische Zufuhr, insbesondere Fleisch/Fisch (ca.100 mg/Tag) Im Steady State wird täglicher Harnsäureanfall von ca. 700 mg durch Auscheidung in gleicher Mengen kontrolliert: ca. 30% über den Darm mithilfe bakterieller Uricolyse, 70% (ca. 500 mg/Tag ) müssen über die Nieren ausgeschieden werden. Urat = Harnsäure wird vollständig glomerulär filtriert aber die fraktionelle Exkretion des filtrierten Urats ist < 10%, d.h. Reabsorption von Harnsäure durch Urat-transportierende Proteine ist dominanter Prozeß 8
  • 8. Harnsäurestoffwechsel in den Nieren Harnsäure Glomerulus GLOMERULÄRE FILTRATION S1 100% 98%-100% REABSORPTION Netto- Reabsorption Proximaler 0%-2% von 90 % der gewundener S2 SEKRETION gefilterten Tubulus 50% 40%-48% REABSORPTION Harnsäure S3 8%-12% Ausscheidung Enomoto A et al. Nature 2002; 417(6887):393-395. 9
  • 9. Urat-Transporter regulieren Harnsäurespiegel Urat Transporter im proximalen Tubulus sowie exprimierende Gene sind identifiziert URAT1 (SLC22A1Z Gen) = 1. identifiziertes tubuläres Transportprotein für Harnsäure, in apikaler Membran prox. Tubuluszellen exprimiert, transportiert Harnsäure im Anionenaustausch aus Tubulus zurück ins Blut, bei Mutation resultiert Hypouricämie, Uricosuria (Probenecid, Benzbromaron, Losartan, Furosemid) inhibieren URAT1 Enomoto A Nature 2002;417:447-52 GLUT9 (SLC2A9 Gen) = tubuläres Transportprotein für Harnsäure (+ Glucose, Fructose) Verlustmutation resultiert in kompletter Blockade der Harnsäureausschleusung Vitart V Nat Genet 2008;40:437-42 Döring A Nat Genet 2008;40:430-6 UMOD (Uromodulin), REN u. HNF1ß Mutationen führen zu Gicht im Kindesalter u. progredientem Nierenversagen Rampoldi L Hum Mol Gent 2003;12:3369-84 10
  • 10. Hyperuricämie und Komorbiditäten Assoziation von Gicht mit Hypertonie, Diabetes, Nierenerkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen wird seit dem 19. Jahrhundert beobachtet In einer „Presidential Address to the American Medical Association“ schrieb Dr. Davis 1897 übersetzt: „ Der hohe arterielle Druck bei Gicht wird teilweise von Harnsäure oder anderen toxischen Substanzen im Blut verursacht, die den Tonus der renalen Arteriolen erhöhen.“ Mittlerweile konnte in vielen epidemiologischen Studien eine Relation zwischen Harnsäure-Spiegeln u. verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt werden: Hypertonie Cannon PJ NEJM 1966;275:457-64, Metabolisches Syndrom Ford ES Circulation 2007;115:2526-32 , KHK Tuttle KR Am J Cardiol 2001;87:1411-4 , CAVK Lehto S Stroke 1998;29:635-9, Vaskuläre Demenz Schretlen DJ Neurology 2007;69:1418-23 , Präeklampsie Roberts JM Hypertension 2005;461:1263-9, Nierenerkrankungen Siu YP ALKD 2006;47:51-9 Talaat KM Am J Nephrol 2007;27:435-40 11
  • 11. Hyperuricämie und Hypertonie Hyperuricämie und Risiko der Hypertonie-Entstehung Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 12
  • 12. Hyperuricämie wahrscheinlicher bei essentieller Hypertonie Harnsäurespiegel bei Kindern mit primärer-, sekundärer-, Weißkittelhypertonie u. normotonen Kontrollen HS > 5,5 mg/dl bei 89% der essentiellen Hypertoniker, bei Korrelation von Harnsäurespiegel u. 30% sek. Hypertonie, 0% Weißkittelhypertonie u.Normotone systol./diastol. Blutdruck bei Kindern mit primärer Hypertonie u. Normotonen Feig DI Hypertension 2003;42:247-52 13
  • 13. Mehr Harnsäure – höherer Blutdruck Menschen u. Affen haben höhere Harnsäurespiegel als andere Säugetiere, da ihnen das hepatische Enzym Uricase fehlt, was Harnsäure zu Allantoin degradiert Im Rattenmodell Gabe eines Uricase-Inhibitors notwendig, um Hyperuricämie zu erzeugen, erst dadurch Studien zum kausalen Effekt von Harnsäure in Hypertonie- entstehung u. bei kardiovask. Erkrankungen möglich Ratten unter Uricasehemmer Oxonsäure 2% entwickeln trotz milder Salzrestriktion erhöhte Blutdruckwerte und Hyperuricämie vs .Blut- druckabfall bei Kontrolltieren Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106 14
  • 14. Harnsäuresenkung verhindert Hypertonie Entstehung Harnsäuresenkung mit Allopurinol senkt Blutdruck bei Oxonsäure- behandelten Ratten Harnsäuresenkung mit Benziodaron Dosissteigerung (Uricosuricum) senkt Blutdruck in von Benziodaron ähnlichem Ausmaß Einfluß verschiedener Agenzien auf Blutdruck und Harnsäurespiegel 15Wie verursacht Harnsäure Hypertonie? Mazzali M et al. Hypertension 2001;38:1101-1106
  • 15. Harnsäure verursacht Arteriolosklerose Hyalinose Normouricämische Kontrolle Hyperuricämische Ratte Kontrolle Kontrolle Verdickte aff. Arteriolenwand alpha-smooth-actin Färbung verstärkt Vimentin Färbung verstärkt in Intralobular Arterien Hyperuriämie verursacht renale small-vessel disease, Allopurinol u. Benzodiaron vermindern Blutdruck u.Gefäßwanddicke Mazzali M et a l. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997 16
  • 16. Harnsäure verursacht glomeruläre Hypertonie Kontrollratte low-salt Hyperuricämische Ratte Hyperuricämie + XOH Serum Harnsäure verursacht arterioläre Gefäßwandverdickung (5 Wo. Oxonsäure behandelte Ratten) Arterioläre Gefäßwanddicke korreliert mit PGC Glom. Kapillardruck (PGC) korreliert mit S-Harnsäure PGC korreliert mit systolischem Blutdruck (SBP) Sánchez-Lozada L G et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;283:F1105-F1110 17
  • 17. Hyperuricämie reduziert NOS, stimuliert Proliferation, RAAS, Wachstumsfaktoren (PDGF), Chemokine (MCP-1) Harnsäure reduziert Macula Densa NOS-1 + renale eNOS-3 Khosla UM KI 2005;67:1739-42 Harnsäure steigert MCP1 Expression in VSMCs zeit- u. dosisabhängig Kanellis J Hypertension 2003;41:1287-93 Harnsäure triggert AngII Produktion in Mesangialzellen Albertoni G Exp Biol Med 2010;235:825-32 18
  • 18. Harnsäure-induzierte Gefäßwandveränderungen sind Blutdruck unabhängig aber Ang II vermittelt Harnsäure-induzierte VSMC Proliferation Arterioläre Gefäßwandicke in hyperuricämischen Ratten ist unabhängig von Blutdruckkontrolle ist z.T. Angiotensin II abhängig Mazzali M et al. Am J Physiol Renal Physiol 2002;282:F991-F997 19
  • 19. Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 20
  • 20. Uricase Mutation bewirkte Überlebensvorteil durch Salzkonservierung und Blutdruckerhalt vor 13-24 Mio Jahren Niedrig Salzdiät Uricase Mutation Harnsäure RAS Aktivierung VSMC Proliferation (MAP Kinase, PDGF, COX-2 abhängig) Akute Effekte Chronische Effekte Na-Reabsorption Salz Sensitivität Blutdruck Blutdruck Erhalt von Blutvolumen Blutdruck Mod. nach Watanabe S Hypertension 2002;40:3550 21
  • 21. Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 22
  • 22. Exkurs: Reduzierte Nephronzahl und Hypertonieentstehung Kongenitale Reduktion der Nephronzahl ist spezifisch für primäre Hypertonie Keller G NEJM 2003;348:101-8 Verminderte Nephronzahl führt zu Anstieg der absoluten proximalen Reabsorption Murakami K Clin Exp Pharmacol Physiol 1992;20(suppl):61-3 Harnsäure-Reabsorption ist an Natrium-Reabsorption gekoppelt Schmidt/Thews Physiologie des Menschen 2005,682 Was verursacht kongenitale Verminderung der Nephronzahl ? Hypothese: Maternaler u. placentaler Harnsäureeinfluß inhibiert Zellproliferation, stört Nephronentwicklung 23
  • 23. Exkurs: Harnsäure und Präeklampsie Definition Präeklampsie: starker Anstieg der Serum-Harnsäure im 3.Trimester bei Mutter, erhöhte Harnsäurespiegel beim Fetus, IUGR u. geringes Geburtsgewicht - Harnsäureanstieg im 3. Trimester bei Präeklampsie korrespondiert gut mit Phase der gestörten Nephronentwicklung bei Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht Konje JC Clin Sci (Lond) 1996;91:169-75 - Kinder von Müttern mit Präeklampsie entwickeln vermehrt Hypertonie im späteren Lebensalter Shammas AG Saudi Med J 2000;21:190-92 Aber GM Nephron 1978;21:297-309 - Hohe Harnsäurewerte in präeklamptischen Müttern korrelieren besser mit schlechtem fetalen Outcome als maternale Blutdruckwerte Sagen N Acta Obstet Gynecol Scand 1984;63:71-5 Redman CW Lancet 1976;1:1370-73 - Harnsäurewerte im fetalen Nabelschnurblut sind invers korreliert mit Geburtsgewicht Chang FM Biol Res Pregnancy Perinatol 1987;8:35-9 24
  • 24. Geburtsgewicht – Harnsäure und Hypertonie Retrospektive Analyse von 95 Kindern Geburtsgewicht korreliert mit Hypertonieform im Adoleszentenalter: Pat. mit prim. Hypertonie hatten geringeres Geburtsgewicht S-Harnsäurewerte im Erwachsenenalter sind invers mit individuellem Geburtsgewicht korreliert Feig DI Kidney Int 2004;66:281-78 25
  • 25. Allopurinol senkt Blutdruck bei Kindern mit essentieller Hypertonie Kinder mit essentieller Hypertonie ohne vorangegangene Hochdruckmedikation, Harnsäure > 6 mg/dl, normale Nierenfunktion unter 200 mg Allopurinol über 4 Wo. u. 6 Wo. Wash-out Feig DI KI 2004;66:281-87 26
  • 26. Hyperuricämie, geringe Nephronzahl und Hypertonie Mutter Fetus Kind Placenta Gestörte Nephron Harnsäure Harnsäure Nephron- 3. Trimester Anzahl Endotheliale entwicklung Proliferation Genetik Umwelt Kindl. Harnsäurespiegel Endotheliale Dysfunktion Renale Ateriolopathie Renin Expression Interstitielle Inflammation Salz-resistente Hypertonie Salz-sensitive Hypertonie Renal unabhängig Renal abhängig Hypothetischer Mechanismus der Hypertonieentstehung bei Kindern Feig DI Kidney Int 2004;66:281-87 27
  • 27. Vermuteter Mechanismus der Hyperuricämie-vermittelten Hypertonie Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. 28
  • 28. Softdrinks mit Fructose steigern Harnsäure Sugar‐ sweetened soft drinks, diet soft drinks, and serum uric acid level: The third national health and nutrition examination survey Fructose-haltig Verdoppelung der Gicht Prävalenz + Inzidenz in letzten Dekaden korreliert mit Anstieg des Softdrink + Fructosekonsums Choi JW Arthritis Rheum 2008;59:109-16 29
  • 29. Fructosekonsum steigert Harnsäure Synthese über akzellerierten Nucleotid-Katabolismus Fructose-Phosphorylierung in Leber ATP-Verbrauch Pi Fructose ATP Sorbit, Xylit Fructokinase Fructose-1- ADP AMP Phosphat AMP-Desaminase IMP Verminderte ATP Synthese oder rapider Verbrauch Inositmonophosphat über normale Synthesekapazität hinaus führt zu vermehrter Degradation u. Akkumulation von Adenin- Nukleotiden ADP u. AMP, Abbau zu verschiedenenen Purin-Metaboliten, Anstieg von Harnsäure Harnsäure nach Nakagawa 2005 30
  • 30. Fructose-induzierte Hyperuricämie verursacht MetS Effekte von Allopurinol (AP) bei Hyperuricämie (nach 9 Wo.) auf metabolische Parameter in Fructose-gefütterten (Fr) Ratten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631 31
  • 31. Gestörter Glucose-Metabolismus durch Fructose-induzierte Hyperuricämie Effekt von Allopurinol auf Glucose Metabolismus in Fructoes gefütterten (Fr) Ratten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631 32
  • 32. Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese Blockade der Hyperuricämie in Fructose-gefütterten Ratten mit Allopurinol reduziert Nüchtern-Glucose und Hypertriglyceridäämie Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-F631 33
  • 33. Fructose-induzierte Hyperuricämie beeinflußt Vasoreaktion Harnsäure inhibiert Ach-vermittelte Vasodilation in Aortenarteriensegmenten Nakagawa T et al. Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625- 34 F631
  • 34. Effekte von Fructose auf Harnsäuresynthese - Minuten nach Fructose Infusion steigen Plasma-Harnsäure- und später -Urinspiegel Fox ICH Metabolism 1972;21:713-21 Sestoft L Acta Anaesthesiol Scand 1985;29:19-29 - Fructose steigert neben Purin Nukleotid Depletion auch Purin de-novo Syntheserate u. potentiert Harnsäureproduktion Phillips MI Biochem J 1985;228:667-71 - Fructose erhöht Harnsäurespiegel indirekt durch Stimulation der Synthese von lang- kettigen FS mit Hypertriglyceridämie, Induktion von Insulinresistenz mit erhöhten zirkulierenden Insulinspiegel Mayes PA Am J Clin Nutr 1993;58:754-65 Wu T Am J Clin Nutr 2004;80:1043-49 - gesteigerte Fettsäureverbrennung resultiert in Ketonkörperbildung mit Reduktion der Harnsäureausscheidung über Aktivierung von URAT-1 (gesteigerte Rückresorption) - Hyperinsulinämie steigert Natrium- u. damit auch Harnsäure-Reabsorption 35
  • 35. Febuxostat senkt Harnsäure, Triglyceride, Insulin und Blutdruck Febuxostat reduziert Harnsäure, TG, Insulin u. Blutdruck bei Fructose Diät Sanchez-Lozada LG Am J Physiol Renal Physiol 2008;294:F710-18 36
  • 36. Bei ATP-Degradation entsteht Hyperuricämie - Verstärkte ATP-Degradation auch nach zu starken körperlichen Belastungen: > 40% ATP-Abfall im Muskel u. 300%iger Anstieg der Hypoxanthin-Plasmaspiegel sowie erhöhte Urinexkretion von Inosin, Hypoxanthin u. Xanthin nach erschöpfender Belastung Knochel JP Ann Intern Med 1974;81:321-8 Nasralla S J Appl Physiol 1964;19:246-8 Sutton JR Meatbolism 1980;29:254-60 -Verstärkte ATP-Degradation auch bei „Energiekrisen“ in anderen Geweben: dramatischer Anstieg von Hypoxanthin, Xanthin, Inosin u. Harnsäure-Spiegeln bei Pat. mit akuten Erkrankungen (ARDS) u. Hypoxie-bedingter mitochondrialer ATP-Synthesestörung Woolliscroft JO Am J Med 1982;72:58-62 Grum CM Chest 1985;88:763-7 - Verstärkte ATP-Degradation bei Überschreiten der Re-Synthesekapazität: Alkoholkonsum führt zu akzelerierter ATP-Degradation zu AMP bei Umwandlung von Ethanol über Acetat u. Acetyl-CoA Faller J NEJM1982;307:1598-602 Puig JG J Clin Invest 1984;74:936-41 37
  • 37. Hypoxanthin (Fructose, ATP-Degradation, Ischämie) aktiviert Superoxid- u. Peroxid-Radikalbildung Hauptquelle von Superoxid in postischämischen Geweben ist Xanthin-Oxidase ursprünglich als Xanthin-Dehydrogenase(D-Form) synthetisiert = 90% der Gesamtenzym- aktivität in gesundem Gewebe, reduziert Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid (NAD+): Xanthin + H2O + NAD Harnsäure + NADH + H+ konvertiert schnell zu Xanthin-Oxidase (O-Form) bei Ischämie Xanthin-Oxidase produziert Superoxid (O2-) oder Wasserstoff-Peroxid (H2O2): Xanthin + H2O + 2 O2 Harnsäure + 2 O-2 + 2 H+ Umwandlung von D-Form in O-Form bei reduziertem Blutfluß u. Gewebe-Ischämie mit verminderter O2-Verfügbarkeit für ATP-Synthese ATP-Depletion resultiert in erhöhten AMP-Spiegeln, die zu Adenosin, Inosin, Hypo- xanthin katabolisiert werden (oxidierbare Purinsubstrate für Xanthin-Oxidase) Roy RS in: Grreenwald R Oxy radicals and their scavenger systems Vol.2 Cellular and molecular aspects New York Elsevier Science 1983;145-53 38
  • 38. Unkontrollierte Xanthinoxidase Aktivität bewirkt Radikalproduktion (ROS) Ischämie resultiert in neuer starker Enzym-Aktivität (Xanthin-Oxidase) mit Bildung notwendiger Substrate (Purine) Reperfusion bringt molekularen O2 als weiteres Substrat für Oxidationsreaktion mit massiver Produktion von Superoxid-u. Peroxid-Radikalen ATP McCord JM NEJM 1985;312:159-63 Xanthin- Ischämie AMP Dehydrogenase Im Ileum nahezu komplette Konversion innerhalb 10 Sek., Ca++ Protease im Herz Verdoppelung Oxidase Adenosin Xanthin- alle 8 Min., in Lunge, Leber, Niere in 30 Min. Oxidase Hypoxanthin O2 - O2 Reoxygenierung 39
  • 39. Harnsäure – Antioxidans und Oxidans Harnsäure fungiert als Antioxidans u. steigt bei vermehrter Lipid-Peroxidation (z.B. bei Krafttraining, Alkoholkonsum) Harnsäure ist besserer Radikalfänger als Ascorbinsäure Ames BN Proc Natl Acad Sci USA 1981;11:6858-62 40
  • 40. Ist Harnsäure nur kardiovaskulärer Risikomarker? Harnsäurespiegel korrelieren mit bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren: - Alter - männlichem Geschlecht - Hypertonie - Diabetes mellitus - Hypertriglyzeridämie - Adipositas - Insulin-Resistenz Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen wurde daher lange als „Epiphänomen“ angesehen, ist aber nicht nur Risikomarker, sondern auch Risikofaktor! 42
  • 41. Wie verursacht Harnsäure kardiovaskuläre Endorganschäden? Harnsäure steigt durch Ernährung, bei Ischämie u.a. kardiovask. RF: - generiert ROS (reaktive oxygen species) durch Aktivierung NADPH-Oxidase u. Xanthin Oxidase Strazzullo P Nutr Metab Cardiovasc Dis 2007;17:409-41 Khosla UM Kidney Int 2005;67:1739-42 Hayden RM Nutr Metab 2004;1:1-10 - bewirkt Hochregulation von proinflammatorischen Mediatoren in VSMCs Johnson R Hypertension 2003;41:161-8 Leyva F Eur Heart J 1998;19:1814-22 - verursacht Oxygenierung von LDL u. bewirkt Lipid Peroxidation mit nachfolgender Intimaverdickung u. Atherosklerose Becker T Rheum Dis Clin North Am 2006;32:275-93 Bagnati M Biochem J 1999;340:143-52 Rao GN J Biol Chem 1991;266:8604-8 Wolin MS Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1430-42 - induziert Hypertonie durch Aktivierung des RAAS Corry DB J Hypertens 20008;26:269-75 - erhöht Plättchen-Adhäsion Emmerson BT Aust NZ J Med 1979;9:451-4 Newland H Med Hypothes 1975;1:152-5 - führt zu mechano-energetischer Entkoppelung, Myozyten Apoptose u.nachfolgender Herzinsuffiizienz Duan X Med Hyp 2008;70:578-81 Toschi V Int Emerg Med 2004;2:320-21 43
  • 42. Xanthin-Oxidase-Hemmung vermindert Ateriosklerose Ligierte Ratten Carotisarterien zeigen Zunahme der Mediadicke u. Neointimabildung verminderte Neointimaformation unter Allopurinol Kein Effekt bei Kontrolliteren durch Allopurinol Yamamoto Y Hypertens Res 2006;29:915-21 44
  • 43. Pathophysiologischer Mechanismus: Atherosklerose, Hypertonie, Herzinsuffizienz Hyperuricämie TNF-a ICAM ET-1 VCAM ADMA Ang II Rho-Kinase PTP-ase Akt eNOS Expression PMN Adhärenz Ox-LDL NO-Generation Reduzierter Blutfluß Oxidativer Stress (ROS) Transkriptionsfaktor(NF-KB) Apoptose Inflammation Endotheliale Dysfunktion PMN = Polymorphonucleäre Leukozyten Balakumar P Curr Hypertens Rev 2009;5:1-6 Atherosklerose ET-1 = Endothelin-1 Hypertonie ADMA = asymetr.Dimethylarginin Herzinsuffizienz ICAM = intrazell Adhäsionsmoelkül 45
  • 44. Assoziation von Harnsäure und kardiovaskulären Erkrankungen ist gut dokumentiert 46
  • 45. Hyperuricämie und kardiovaskuläres Risiko NHANES 1 (1971-92): Harnsäure ist potenter Prädiktor der CV Mortalität über 16-J. follow-up (adjust. für Alter, Rasse, BMI, Rauchen, Alkohol, Cholesterin, Diuretika, Hypertonie, Diabetes) Wegfall der uricosurischen Östrogenwirkung Anstieg für Gesamtrisiko, CVD, ischäm. HD Risikoanstieg pro 1 mg/dl höherer Harnsäure pro 1 mg/d höhere Harnsäure in verschiedenen Altersgruppen Fang, J. et al. JAMA 2000;283:2404-2410 48
  • 46. Hyperuricämie – Risikofaktor für Myokardinfarkt u. Apoplex Rotterdam-Studie 4385 Pat. >55 J. ohne vorangegangenen MI oder Apoplex Starke Assoziation zwischen baseline Harnsäure u. Risiko für MI / Apoplex nur geringer Einfluß anderer kardiovask. RF, stärker bei Frauen u. Pat. mit Hpertonie Bos MJ Stroke 2006;37:1503-07 49
  • 47. Hyperuricämie - Risikomarker bei Herzinsuffizienz Kaplan-Meier Überlebenskurve für 182 Patienten mit CHF Harnsäure > 9,5 mg/dl ist bester Prädiktor für Mortalität nach 1 J. HS 565 ymol/ = 9,5 mg/dl Hyperuricämie ist starker, unabhäng. Prognosemarker bei moderater u. schwerer Herzinsuffizienz Anker S D et al. Circulation 2003;107:1991-97 50
  • 48. Effekt von Hyperuricämie in der LIFE-Studie Assoziation von S-HS (SUA) u. komb. Endpunkt zu Anfang der LIFE-Studie u. im Losartan-Therapiearm Hoiggen A KI 2004;65:1041-49 51
  • 49. Effekt der Harnsäuresenkung in LIFE-Studie Losartan = einziger ARB mit HS-senkendem Effekt. Beitrag von HS zum Therapieeffekt von Losartan auf komb. Endpunkt (CV Tod, nicht-tödl./tödl. MI + Apoplex) beträgt geschätzt 29% (stärker bei Frauen als bei Männern) LIFE-Studie = 1. Studie mit Assoziation von Harnsäure Senkung u. Benefit für Outcome bei Pat. mit Hypertonie u. LVH Hoieggen A KI 2004;65:1041-49 52
  • 50. Effekte der Hyperuricämie auf Nierenfunktion Entwicklung sign. Nierenfunktionseinschränkung bei 40% der Gichtpatienten vor Einführung von Harnsäure-senkenden Therapien, bei 18-25% Nierenversagen als Todesursache Berger L Am J Med 1975;59:605-13 Talbot JH Medicine 1960;39:405- 68 Assoziation zwischen Hyperuricämie u. renalem Gefäßwiderstand Messerli FH Ann Intern Med 1980;93:817- 21 Erhöhte S-Harnsäurespiegel reflektieren frühzeitige renale Gefäßveränderungen mit reduziertem kortikalem Blutfluß und verminderter tubulärer Sekretion von Harnsäure durch reduzierten Harnsäure-Zustrom an sekretorischen Tubulus-Abschnitten Erhöhte Sympathikusaktivität bei Niereninsuffizienz vermindert renale Harnsäure Exkretion Ferris TF Am J Med 1968;44:359-65 Hyperinsulinämie steigert Sympathikusaktivität und vermindert Harnsäure- u.Natriumausscheidung durch reduzierte Tubulussekretion und/oder gesteigerte Reabsorption 53 Quinones Galvan A Am J Physiol 1995;268:E1-5 Reaven GM NEJM 1996;334:374-8
  • 51. Hyperuricämie hat Voraussagewert für ESRD Hyperuricämie und Niereninsuffizienz Edwards LN Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16 Edwards NL Cleveland J Med 2008;75(suppl5):S13-16 54
  • 52. Harnsäure und Niereninsuffizienz A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease Änderung Harnsäure Änderung Blutdruck Remnant Kidney Ratten (Subcapsuläre Nephrektomie re.+Resektion oberes + unteres 1/3 li.) mit Oxonsäure hyperuricämisch gemacht u. mit Allopurinol, Benzodiaron behandelt Hyperuricämie akzeleriert Glomerulosklerose u. tubulo- interstitielle Fibrose via Hypertonie u. COX-2-vermittelter Thromboxan-induzierter Gefäßschädigung Nakagawa T Am J Physiol Renal Physiol 2006;290:F625-31 56
  • 53. Harnsäure und CKD-Progression High-Normal Serum Uric Acid Increases Risk of Early Progressive Renal Function Loss in Type 1 Diabetes Ficcocielo LH Diabetes Care 20102;33:1337-43 Risiko früher Progression GFR-Verlust Alb/Krea Ratio Risiko CKD Regression Progression Alb/Krea Ratio Prospektive Kohorten-Studie an 355 Pat. mit Typ1 Diabetes ohne Proteinurie über 4-6 Jahre zeigt dose-response Relation zwischen S-HS u. frühem GFR-Verlust (Cystatin-C Bestimmung, Adjustierung für mehrere Confounder). Pro 1 mg/dl Anstieg der HS 40% Risikoanstieg für frühen GFR- Verlust, 58 GFR-Verlust bei 1/5 der Pat. bereits vor Auftreten einer Proteinurie, keine Assoziation zwischen
  • 54. Xanthinoxidase Hemmung bremst Nierenfunktionsverlust Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk 113 Pat. mit eGFR <60 ml/min, stabiler renaler Funktion, unter 100 mg Allopurinol Goicoechea M CJASN 2010;5:1388-93 Änderungen Harnsäurespiegel u. GFR am Studienende Effekt von Allopurinol auf kardiovask. Ereignisse Log rank: 4.25; P 0.039. Allopurinol vermindert CRP u. verzögert Progression der Niereninsuffizienz bei CKD Pat. u. reduziert zusätzlich kardiovaskuläres Risiko u. Hospitalisierungen 59
  • 55. Assoziation von Hyperuricämie mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren ist kausal Xanthinoxidasehemmung ist pathophysiologisch Feig DI et al. N Engl J Med 2008;359:1811-1821. Assoziation zwischen Hyperurikämie und kardiovaskulären Erkrankungen begründbare Therapieoption zur Senkung des ist pathophysiologisch erklärbar! 61 kardiovaskulären Risikos
  • 56. Febuxostat - Neuartiger selektiver Nicht-Purin-Hemmer der Xanthinoxidase Febuxostat (in Studien nachgewiesen): - ist wirksamer als Allopurinol Febuxostat Ki (Hemmkonstante) = <0,001 µM1 Allopurinol Ki = 0,7µM2 - hemmt sowohl oxidierte als auch reduzierte Form des Enzyms Xanthinoxidase - hemmt keine andere am Purin- / Pyrimidinstoffwechsel beteiligte Enzyme1 - wird nach einzelner/mehreren oralen Einnahmen schnell und gut absorbiert1 - Kann unabhängig von Mahlzeiten u. mit Antazida eingenommen werden1,3 - Verstoffwechslung in Leber über UGT-Enzymsystem u. Oxidation über CPY-450 - Ausscheidung über Leber u. Niere, keine Dosisanpassung bei leichter Leber- oder leicht-mittelgradiger Niereninsuffizienz - keine Dosisanpassung bei Einnahme von Indometacin, HCT, Colchicin, Warfarin 1. SmPC Adenuric®. Abschnitt 5.1 Pharmacodynamic properties 2. Elion GB. Ann Rheum Dis. 1966;25:608-614. SmPC 3. Khosravan R et al. Br J Clin Pharmacol 2008; 65:355-63. 62
  • 57. Hyperuricämie: Wichtige Aussagen • Häufige Stoffwechselstörung, Inzidenz nimmt zu. • Zusammenhang mit purinreicher Ernährung, starkem Alkoholkonsum Fructosereicher Nahrung, Hyperinsulinämie. • Zunehmende Evidenz für Harnsäure als kardiovaskulärer Risikofaktor. • Hyperuricämie verursacht Hypertonie durch Arteriolosklerose. • Harnsäure ist kausaler Faktor bei Entwicklung von kardiovaskulären Endorganschäden und Prognosemarker für Mortalität. • Hyperuricämie ist Risikofaktor für Entwicklung und Progression von chron. Niereninsuffizienz • Therapie mit Xanthin-Oxidasehemmern reduziert Harnsäure, Hypertonie und kardiovaskuläre Endorganschäden 63
  • 58. Vielen Dank für die Aufmerksamkeit 64

Hinweis der Redaktion

  1. In Skeletten ägyptischer Mumien von vor 4.000 Jahren wurden Nachweise von Gicht gefunden, und in einer Niederschrift von Hippokrates, die ca. aus dem Jahr 400 vor Christus stammt, wird die Krankheit erwähnt. In einer dieser Passagen heißt es: „Menschen mit Gicht, die ein hohes Alter haben, Gichtknoten in ihren Gelenken haben, die ein hartes Leben geführt haben und deren Gedärme verstopft sind, können mit der Kraft der Medizin nicht geheilt werden.“ Von besonderem Interesse ist der Hinweis auf ein „hartes Leben“, da die Gicht mindestens seit dem 1. Jahrhundert bis noch vor Kurzem als Folge, um nicht zu sagen unmittelbare Bestrafung, für übermäßiges Essen und Trinken sowie ein liederliches Leben betrachtet wurde. Von der Gicht waren viele berühmte Menschen betroffen, darunter Kublai Khan aus China, Ludwig XIV aus Frankreich, Kaiser Augustus, König Heinrich VIII von England, Goethe, Martin Luther, Karl der Große, Galileo Galilei, Charles Darwin, Sir Isaac Newton, der amerikanische Präsident Theodore Roosevelt, Christoph Kolumbus und Nostradamus, um nur einige zu nennen.
  2. Gicht ist ein häufiger auftretendes medizinisches Problem, als oft angenommen wird; sie betrifft 1–2 % der Erwachsenen in den Industrieländern. [1-3] Im Vergleich hierzu beträgt die Prävalenz bei der rheumatoiden Arthritis 0,5–1 %. [4] Gicht tritt bei Männern häufiger auf als bei Frauen; das Verhältnis zwischen Männern und Frauen wird je nach Quelle auf 4:1 bis 9:1 geschätzt. Gicht ist die häufigste entzündliche Arthritis bei Männern. Die Prävalenz der Gicht steigt – wie auch die Inzidenz – mit zunehmendem Alter an und liegt nach britischen Daten bei über 75-jährigen Männern bei über 7 % und bei gleichaltrigen Frauen bei knapp 3 %. [2] Obwohl Gicht bei Frauen seltener vorkommt, steigen Inzidenz und Prävalenz der Krankheit nach der Menopause an. 1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. 3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y und Drosos AA. Autoimmun Rev 2005; 4:130-136.
  3. Hyperurikämie ist der stärkste beeinflussbare Risikofaktor für Gicht. Zur Bewertung der Beziehung zwischen einer anhaltenden Verringerung des Serumurats in den Untersättigungsbereich und der Verringerung der Häufigkeit akuter Gichtanfälle wurden Daten von 267 Patienten untersucht, die mindestens einen Gichtanfall erlitten hatten. Dabei wurden Daten bei jedem Besuch bis zu drei Jahre lang ab dem ersten Besuch jedes Patienten erfasst. Die Inzidenz rezidivierender Gichtanfälle wurde während der Untersuchungsdauer mit den durchschnittlichen Serumuratspiegeln in Verbindung gesetzt. Nach einer Kompensation für den Ausgangsserumharnsäurespiegel und die Anzahl der Gichtanfälle vor dem Beginn der Studie war die Verringerung der nachfolgenden Serumharnsäurekonzentration in beträchtlichem Maß mit einer geringeren Gefahr von Gichtanfällen verbunden (Odds Ratio 0,42; 95 % Konfidenzintervall 31-0,57). [1] 1. Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51:321-325.
  4. Purine sind heterozyklische aromatische organische Verbindungen, die aus einem Pyrimidinring bestehen, der zu einem Imidazolring zusammengeschlossen ist. Zwei der vier Desoxyribonukleotiden (Adenosin und Guanin) und zwei der vier Ribonukleotiden, die jeweiligen Bausteine der DNS und RNS, sind Purine. Adenosin wird in Hypoxanthin gespalten, das dann durch Xanthinoxidase in Xanthin umgewandelt wird. Guanin wird direkt in Xanthin verstoffwechselt. Anschließend wandelt Xanthinoxidase Xanthin in Urat um. Dies ist der letzte Schritt beim Purinstoffwechsel des Menschen. Bei den meisten Säugetieren wird Urat von Urikase in Allantoin umgewandelt, das besser löslich und leicht ausscheidbar ist. Das evolutionsbedingte Fehlen von Urikase beim Menschen führt zu höheren Uratspiegeln und einer Prädisposition für Gichtarthritis.
  5. Gicht ist eine von Kristallen hervorgerufene Arthritis. Sie ist das Ergebnis eines Ungleichgewichts zwischen der Produktion von Harnsäure und der Fähigkeit zur Ausscheidung dieser Substanz. Kristalle in Nadelform, die aus den Tophi von Gichtpatienten gewonnen wurden, wurden das erste Mal 1679 von Leuwenhook beschrieben. Harnsäure wurde 1776 zum ersten Mal erwähnt, und im Jahr 1861 stellte Alfred Garrod eine Verbindung zwischen diesem natürlich vorkommenden Blutbestandteil und der Pathogenese von Gicht her. Gicht ist eine der schmerzhaftesten Krankheiten. Dieser Umstand hat ihr zusammen mit der Vorstellung einer ausschweifenden Lebensführung die Bezeichnung als „die Krankheit der Könige und der König unter den Krankheiten“ eingebracht.
  6. Der Harnsäurestoffwechsel in der Niere findet im proximalen gewundenen Tubulus statt, und zwar in Form einer Reabsorption, Sekretion, erneuten Reabsorption und anschließenden Ausscheidung. Insgesamt werden netto 90 % der gefilterten Harnsäure reabsorbiert und nur ca. 10 % ausgeschieden. URAT1 ist ein Transportprotein in den proximalen Tubuli der Niere, das die Uratspiegel reguliert. Mutationen im Gen URAT1 , die Codes für URAT1 ändert, werden mit primärer Gicht in Verbindung gebracht. Die Niere ist das Ziel von Arzneimitteln, die die Ausscheidung von Harnsäure erhöhen können (Harnsäureausscheidung fördernd), wie z. B. Benzbromaron und Probenecid, und die die Ausscheidung von Harnsäure verringern können (Harnsäureausscheidung verringernd), wie z. B. Thiaziddiuretika und Pyrazinamid.
  7. Eine verringerte Uratausscheidung durch die Nieren ist die mit Abstand häufigste Ursache für Hyperurikämie und zeichnet für 90 % von Gichtfällen verantwortlich. Dieser Umstand kann erblich bedingt sein, tritt jedoch auch bei Patienten auf, die Diuretika erhalten oder an Krankheiten leiden, die mit einer Verringerung der glomerulären Filtrationsrate einhergehen. Alkohol erhöht den Purinkatabolismus in der Leber und erhöht die Bildung von Milchsäure, wodurch die Uratausscheidung durch die Nierentubuli gehemmt wird. Eine Bleivergiftung sowie Immunsuppressiva, wie z. B. Tacrolimus und Cyclosporin, die normalerweise Transplantationspatienten erhalten, führen zu einer irreversiblen Schädigung der Nierentubuli, was zu einer Uratretention führt.
  8. Febuxostat ist als Xanthinoxidase-Hemmer wirksamer als Allopurinol (Hemmkonstanten Ki im Wert von &lt;0,001 bzw. 0,7  M); aber im Gegensatz zu Allopurinol hemmt Febuxostat keine anderen Enzyme im Purin- und Pyrimidinstoffwechsel und wird nicht in Nukleotide eingebaut. Febuxostat hemmt sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form von Xanthinoxidase, während Oxypurinol, der aktive Metabolit von Allopurinol, nur die reduzierte Form hemmt.