1. AGES-BfR-Forum "Nahrungsergänzungsmittel: Nutzen und Risiko", 30. Mai 2012 (AGES, Wien) Anlässlich des 10-jährigen Bestehens der AGES und der 5-jährigen Kooperation mit dem deutschen Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) fand eine Spezialveranstaltung zum Thema Nahrungsergänzungsmittel (NEM) statt, bei der die bisher umfassendste Erhebung zum Thema im deutschen Sprachraum exklusiv präsentiert wurde. Risiken und Nutzen von NEM wurden aus Sicht der Lebensmittel- & Arzneimittelsicherheit, Risikobewertung & Risikokommunikation, die den Verbraucherinteressen gerecht wird, betrachtet. Die ExpertInnen von AGES und BfR diskutierten mit rund 120 Gästen aus Wissenschaft & Forschung, Wirtschaft & Industrie, Ärzteschaft & Apotheken sowie Behörden und Medien. Dokumentation der Fachtagung mit Präsentationen: http://www.ages.at/ages/ages-akademie/stakeholderveranstaltungen/wien-nahrungsergaenzungsmittel/

1. Risiken von ausgewählten
Mineralstoff- und Vitaminsupplementen
Cem Ekmekcioglu
Medizinische Universität Wien
cem.ekmekcioglu@meduniwien.ac.at

2. EAR = estimated average requirement
RDA = Recommended Dietary Allowance
UL = Tolerable Level of Upper Intake
NOAEL = no observed adverse effect level Hahn A, Pharm unser Zeit 2009
LOAEL = Lowest observed adverse effect level

3. Mineralstoffe: eine Auswahl
 Eisen
 Selen
 Zink
 Calcium

4. Batts KP 2007 Mod Pathol

5. („Freies“) Eisen ist toxisch:
Mechanismen
Fe2+ + H2O2 Fe3+ + OH° + OH- (Fenton-Reaktion)
Fe3+ + O2°- Fe2+ + O2
Netto Reaktion
H2O2+ O2°-  OH°+ OH-+ O2 (Haber-Weiss Reaktion)

6. Eisensupplemente begünstigen die Bildung von
freien Radikalen im Stuhl von Gesunden
*
19 mg Fe/d (als
Eisensulfat) für 2
Wochen
* (µmol/g wet wt), MSA = methansulfinic acid Lund EK et al. 1999 Am J Clin Nutr

7. Nahrungseisen und oxidativer Stress in der
Dickdarmmukosa von Ratten
Nach 6 Monaten
*
Diät über 6 Monate
*Malondialdehyde und 4-Hydroxy-2-Nonenal Lund EK et al. 2001 J Nutr

8. Odds-Ratio für das Auftreten von Diabetes in
Abhängigkeit der Serum-Ferritin-Konz.
Quintile 1: 7,5-47 µg/l; Quintile 5: ≥ 239 µg/l Acton RT et al. Diabetes Care 2006

9. Zu viel Eisen und KHK-Risiko
Positive Evidenz Negative Evidenz
Korrelation v. hohen Eisenspeichern mit Keine Korrelation v. hohen
Atherosklerose in etwa 15 epidem. Eisenspeichern mit Atherosklerose in etwa
Studien 30 epidem. Studien
Zahlreiche experimentelle
Untersuchungen zur pos. Assoz. von
Eisen/Ferritin in atherosklerot. Plaques
Knapp ein dutzend positive
tierexperimentelle Studien
Heterozygote f. Hämochromatose weisen Heterozygote f. Hämochromatose weisen
ein erhöhtes Risiko für Atherosklerose auf kein erhöhtes Risiko für Atherosklerose
durch Nahrungseisen auf
Kein Einfluss einer
Eisenreduktionstherapie
Brewer GJ 2007 Exp Biol Med; You SA, Wang Q 2005 Clin Chim Acta, Zacharski LR et al. 2007 JAMA

10. Zu viel Eisen: Risikofaktoren
1. Genetische Erkrankungen
2. Heterozygote C282Y- oder/und H63D-Mutation
3. Eisensupplemente
4. Gut bioverfügbare Kost (Fleisch)
 Im Vergleich zu Nichthäm Eisen scheint die
Absorption von Hämeisen weniger durch den
Eisenstatus beeinträchtigt zu sein
 Keine zusätzlichen Verluste (Männer,
postmenopausale Frauen)
Risiko für Eisenakkumulation (-toxizität) steigt mit
jedem zusätzlichen Faktor

11. Fazit: Eisen
 Keine unkritische Eisensupplementation bei
normalen hämatologischen Parametern bzw.
Eisenstatus
 Besonderes Gefährdungspotential: Männer
+ Risikofaktoren für KHK + viel Fleisch
(bioverfügbares Eisen, Cholesterin) und
wenig Gemüse und Obst (wenig
Antioxidantien)

12. Medizinische Geschichte des Selens
Aus Köhrle, Biochimie 81, 1999

13. Selen: Funktionen
 Antioxidative Abwehr (Glutathion
Peroxidasen)
 Schilddrüsenstoffwechsel (Deiodinasen,
H2O2-Abwehr im SD-Gewebe)
 Wachstum (Thioredoxin Reduktase)
 Schutz des Endothels (?, Selenoprotein P)
 Muskelstoffwechsel (?, Selenoprotein W)
 Schutz der Spermien

14. Selen und Diabetes
 Hohe Selenplasmaspiegel bzw. eine
längerdauernde höherdosierte
Selensupplementation gehen mit einem
höheren Risiko an Diabetes Typ II zu
erkranken einher
(Stranges S et al. 2007 Ann Int Med; Bleys J et al. 2007
Diabetes Care)

15. Kumulative Inzidenz für Typ 2 Diabetes : Selen vs. Placebo
•Data von der Nutritional Prevention of Cancer
(NPC) Studie
•N = 600 Selen, n = 602 Placebo
•Selen: 200 µg/d,
•7,7 Jahre mean follow-up
Stranges S et al. 2007 Ann Int Med

16. Potentielle Mechanismen
Lei XG 2011 Antioxid Redox Sign PDX= pancreatic
duodenal homebox 1

17. Einfluss der Serum-Selenkonzentrat. auf den systol.BD
Berthold HK 2012 J Hypertens N = 792, Lipid Analytic Cologne (LIANCO) cohort.

18. Serumselen und Blutlipidspiegel
NHANES
2003-2004
N = 1159
Adjusted for
various
factors
Laclaustra et al. 2010 Atherosclerosis

20. Zink: Funktionen
 Stoffwechselfunktionen
 Strukturgebende Funktionen
(Zellmembranen, Proteine)
 Regulatorische Funktionen (Genexpression,
Zelluläre Signalprozesse, Apoptose)
 Wachstum
 Immunsystem

21. Zinktoxizität
31jähr. Mann. mit
bekannter Schizophrenie
Übelkeit, Erbrechen,
abdomin. Schmerzen
Blutbefund: u.a. Anämie
Grund ?
Broun ER 1990 JAMA

22. Penny
Value 0.01 of a U.S. dollar
Mass 2.5 g (0.080 troy oz)
Diameter 19.05 mm (0.750 in)
Thickness 1.55 mm (0.061 in)
Edge Plain
1982–present copper-plated
Composition zinc
97.5% Zn, 2.5% Cu
From Wikipedia©

23. Wichtige potentielle Nebenwirkungen einer
längerdauernden, höherdosierten
Zinksupplementation
 Kupfermangel
 Verminderung der HDL-Spiegel vor allem
bei Gesunden; insbesondere bei > 50 mg
Zink pro Tag
(reviews: Hughes S, Samman S, J Am Coll Nutr 2006;
Foster M et al. 2010 Atherosclerosis)

24. Calcium
Inkludiert: Placebo-Kontr. Studien, ≥ 500mg/d Calcium, n ≥
100 (> 40a), Dauer > 1 Jahr
Ausschlusskriterien: Kombination Calcium + Vitamin D,
Calcium in einem Multisupplement oder diätet. Modifikation,
system. Erkankungen (außer Osteoporose)
Charakteristika: in den meisten Studien ca 1-1,5 g Calcium als
v.a.Carbonat aber auch Citrat, Studiendauer durchschn. 4 Jahre

25. Patient Level Analyse v. 5 Studien
Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

26. Trial-level Analyse
Bolland M J et al. BMJ 2010;341:bmj.c3691

27. Potentielle Mechanismen?
Reid IR 2011 Osteoporosis Int

28. Veränderung der Serumcalciumkonz. nach
Verzehr v. verschiedenen Calciumquellen
SMP = skim milk powder,
Magermilchpulver
Green JH 2003 Asia Pacific J Clin Nutr Reid IR 1986 Austr N Zeal J Med

29.  Primäre Studienendpunkte hinsichtlich
kardiovaskulärer Erkrankungen nicht
definiert. Diesbezüglich Daten v.a. aus
Arztbriefen, Patientenangaben (bis zu 65%)
und Totenscheinen
 Patientenkollektiv-hauptsächlich Frauen
(74,5 medianes Alter)
 In den meisten inklud. Studien keine
weiteren Risikofaktoren wie Hypertonie
und Diabetes bekannt

30. ..„noise but not bias“..

31. Antioxidativ-wirksame Vitamine

32. Vitamin E: Hauptfunktion
 Antioxidans - Radikalfänger
 Lipid-Peroxidation: Beenden von
Radikal-induzierten Kettenreaktionen in
mehrfach-ungesättigten Fettsäuren von
Membranen
Aufrechterhaltung der Zellintegrität
Verhinderung der Oxidation von LDL
Aufrechterhaltung der
Eikosanoidsynthese
*1 mg Tocopherol-Äquiv. = 1,49 IU

33. Einschlusskriterien: Random-Placebo-Kontroll.
Studien, ≥ 1 Jahr follow-up
Ausschlusskr.: Multivitaminpräp.
Vitamin E: in den meisten Studien 300 mg, oder
400-800 IU/d

34. Einfluss von Vitamin E auf das Gesamt-Schlaganfallrisiko
Schürks M BMJ 2010

35. Einfluss von Vitamin E auf das Risiko für ischämischen
Schlaganfall
Schürks M BMJ 2010

36. Einfluss von Vitamin E auf das Risiko für hämorrhagischen
Schlaganfall
Schürks M BMJ 2010

37. Warum? Einfluss von Vitamin E auf die Hämostase
Hemmen der Plättchen-Aggreg. durch
Vitamin E.
degree of under—carboxylation of prothrombin
phorbol myristate acetate (PMA). (proteins induced by vitamin K absence–factor II,
PIVKA-II),
Freedman JE 2001 J Nutr Booth SL 2004 Am J Clin Nutr

38. Vitamin C: Funktionen
 Cofaktor von Enzymen und damit wichtig für:
 Kollagensynthese
 Carnitinbiosynthese
 Biosynthese von Neurotransmittern
 Entgiftungsreaktionen in der Leber
 Starkes Reduktionsmittel
 Reduktion von Radikalen, wie z.B. Superoxid und
Hydroxylradikale
 Reduktion von Fe
3+
 Reduktion des Tocopheroxylradikals

39. Antioxidantien beim Sport?

40. Vitamin C (1000 mg/d) + Vitamin E (400 IU/d) verhindern eine
Verbesserung der Insulinsensitivität durch ein 4wöchiges Training
bei gesunden, jungen Männern (n = 19-20)
hyperinsulinemic, euglycemic clamp
Ristow M et al. PNAS 2009

41. Western blot-Analyse des peroxisome proliferator–
activated receptor co-activator 1 (PGC-1) im
Skelettmuskel von Ratten in Abhängigkeit vom
Trainingszustand und Vitamin C
Gomez-Cabrera MC et al. 2008 Am J Clin Nutr

42. Ristow M et al. PNAS 2009

43. Die
β-Karotin
Story
Aus Bowen DJ 2003
Contr Clin Trials
Bsp. Für Zeitungsartikel, die sich auf den CARET-trial beziehen

44. β-Karotin und erhöhtes Krebsrisiko bei Rauchern
Wechselwirkung von β –Karotin Aufnahme mit Rauchgewohnheiten auf Tabakrauch-
abhängige Krebsarten
Studie Untersuchungs- Behandlung Hauptzielgröße Ergebnis/relatives Risiko (RR) Ref.
gesamtheit
ATBC ~ 29 000 männl. 20 mg ß-Karotin Lungenkrebs- 18 % höhere Inzidenz von (1)
Raucher, für 7,5 Jahre Häufigkeit Lungenkrebs im Vergleich zu kein
50-69 Jahre ß-Karotin
CARET ~ 18 000 männl. 30 mg ß-Karotin + Lungenkrebs- 28 % höhere Inzidenz von (2)
Raucher/Asbest- 25 000 IU Häufigkeit Lungenkrebs im Vergleich zu
Arbeiter Retinol, Placebo bei Rauchern
Vorzeitiger
Abbruch
ATBC …. Alpha-Tocopherol, Beta Carotene study
1. The Alpha-Tocopherol, B-cCPSG: The effect of vitamin E and beta carotene
CARET …. Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. The
Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. N Engl J
Med 330, 1029–1035, 1994.
2. Omenn GS, Goodman GE, Thornquist MD, Balmes J, Cullen MR, et al.:
Risk factors for lung cancer and for intervention effects in CARET, the
Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial. J Natl Cancer Inst 88, 1550–
1559, 1996.

45. Goralczyk R 2009 Nutr Cancer

46. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Mar 14;3:CD007176.

47.  AUSWAHLKRITERIEN:
Es wurden alle randomisierten klinischen
Studien mit primär- und
sekundärpräventiver Ausrichtung mit
antioxidativen NEM (Beta-Karotin, Vitamin
A, Vitamin C, Vitamin E und Selen) im
Vergleich zu Plazebo oder keiner
Intervention inkludiert

48. Schlussfolgerung der Autoren:
• Wir fanden keinerlei Belege für die Unterstützung
antioxidativer NEM für die primäre
oder sekundäre Prävention
• Beta-Karotin and Vitamin E scheinen die Mortalität zu
erhöhen und möglicherweise auch höhere Dosen von
Vitamin A
• Antioxidative NEM
- bedürfen der Betrachtung als medizinische Produkte
- bedürfen einer ausreichenden Evaluierung
vor dem Inverkehrbringen

50. Margaret P. Rayman, Selen-Forscherin:
„The crucial factor that needs to be emphasised is the
inextricable U-shaped link with selenium status:
additional selenium intake (eg, from food fortification or
supplements) may well benefit people with low status.
However, people of adequate or high status could
be affected adversely and should not take
selenium supplements.“
Aus: Lancet 2012

51. Danke für Ihre Aufmerksamkeit !