Neue und bewährte Behandlungsstrategien in der Lipidtherapie. Behandlungsstrategien der Lipidtherapie Ende des Weitergabeskripts Fettstoffwechsel,Fette,Dyslipidämien,Hypercholesterinämie,

1. Hohenstein 2016
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Neue und bewährte
Behandlungsstrategien in der Lipidtherapie
Prof. Dr. med. Bernd Hohenstein
Medizinische Klinik III, Bereich Nephrologie
Leiter Bereich Extrakorporale Verfahren und Lipoproteinapherese
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden

2. Hohenstein 2016
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Niedrigeres LDL-C = weniger CV-Ereignisse
J Am Coll Cardiol. 2014 Aug 5;64(5):485-94.
Daten aus 8 randomisierten kontrollierten Statinstudien
Daten aus Baseline und nach 1 Jahr Nachbeobachtung
38153 Patienten
6286 Ereignisse bei 5387 Patienten

3. Hohenstein 2016
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• 12.705 Teilnehmer in 21 Ländern
• ohne kardiovaskuläre Erkrankung
• Intermediäres Risiko:, definiert als jährliches Ereignis-Risiko von ca. 1%
• Intervention: Rosuvastatin 10mg/ Tag (1.10€/Tag)*
• Follow-up: 5.6 Jahre
• First coprimary outcome: Composite aus CV-death, nonfatal MI, nonfatal Stroke
N Engl J Med 2016;374:2021-31.
* 10mg Atorvastatin kosten 0.06€/Tag

4. Hohenstein 2016
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Verteilung der Risikofaktoren
N Engl J Med 2016;374:2021-31.

5. Hohenstein 2016
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10mg Rosuvastatin machen einen Unterschied
N Engl J Med 2016;374:2021-31.

6. Hohenstein 2016
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SCORE
< 70
< 1,8
70 bis < 100
1,8 bis < 2,5
100 bis < 155
2,5 bis < 4,0
155 bis < 190 4,0
bis < 4,9
> 190
> 4,9
< 1%
≥ 1% bis < 5%
> 5% bis < 10%
oder hohes Risiko
≥ 10% oder sehr hohes
Risiko
Eur Heart J 2011; 32: 1769 - 1818
Interventionstrategien bei Dyslipidämie
abhängig vom Globalrisiko (PROCAM, ESC Scores)
LDL (in mg/dl und mmol/l)
keine lipidologische Intervention
alleinige Lebensstiländerung
Lebensstiländerung und eventuelle medikamentöse Therapie
Lebensstiländerung und eventuelle Statin-Therapie bei Patienten nach MI
Lebensstiländerung und sofortige medikamentöse Therapie

7. Hohenstein 2016
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Therapie bei Hypercholesterinämie, manifester Gefäßerkrankung und/oder Diabetes mellitus
(nach Praxisleitlinie Fettstoffwechselstörungen 2012 der Fachkommission Diabetes der SLÄK und KVS)
Aufnahme
Lipidprofil - nüchtern
• Gesamtcholesterin
• LDL-C
• HDL-C
• Triglyceride
• Lipoprotein(a)
(einmalig)
Anamnese
KHK
Zerebrovask. Erkr.
pAVK
Aortenaneurysma
Diabetes
Weitere
kardiovaskuläre
Risikofaktoren
LDL-C Zielwerte
Bei manifester
Gefäßerkrankung
oder
Diabetes
< 2,6 mmol/l
Bei manifester
Gefäßerkrankung und
Diabetes:
< 1,8 mmol/l
Bei Lp(a) > 600 mg/l
< 1,8 mmol/l
LDL-C zu hoch,
und
Vortherapie mit Statin
LDL–C zu hoch,
und
keine Vortherapie
LDL–C
im Zielbereich
Therapie fortführen
Beginn Statin-Monotherapie
Bei Unverträglichkeit eines Statins
anderes Statin versuchen
1. Titration bis max.
mögliche Dosis des Statins*
2. Wechsel auf potenteres Statin
3. Kombinationstherapie
3.1. Statin + Ezetimibe
3.2. Statin + Anionenaustauscher
3.3. Statin + Fischöl
Basale Lipidsenkende Therapie
Ernährung umstellen, körperliche Betätigung erhöhen
Regelmäßige
Kontrollen
(1-monatlich bis
zum Erreichen
des Zielwertes,
dann 3-
monatlich)
• LDL-C
• HDL-C
• Triglyceride
• CK
• ALAT
• Kreatinin
Anamnese
Nebenwirkungen
Progress der
Gefäßerkrankung
4. Unverträglichkeit aller Statine
Ezetimibe oder Anionen-
austauscherharz oder Fibrat
© PD Dr. S. Fischer, Prof. Dr. U. Julius, Prof. Dr. N. Weiss,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
LDL-C zu hoch
und/ oder
HDL zu niedrig
und/ oder
TG zu hoch,
und
Vortherapie mit Statin
* Neueinstellung auf Simvastatin 80mg/d wird nicht mehr empfohlen – Rhabdomyolyserisiko erhöht
Ausnahme: Patienten, die diese Dosis bereits mindestens 1 Jahr ohne Myopathie erhalten haben (FDA 6/2011)

8. Hohenstein 2016
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Längst erreichen nicht alle Patienten
unter einer lipidsenkenden Therapie die Zielwerte
aNCEP ATP III (LDL-C <2,6 mmol/l bei KHK/zur KHK äquivalentem Risiko); bGesamt-C <5,2 mmol/l; cLDL-C <3,0 mmol/l, Gesamt-C <5,0 mmol/l;
dVom behandelnden Arzt oder nach NCEP ATP III bestimmt
NCEP ATP III = 3. Bericht des National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; Gesamt-C = Gesamtcholesterin; LDL-C = low-density Lipoprotein-Cholesterin;
KHK = koronare Herzkrankheit; Gesamt-C = Gesamt-Cholesterin
Aufwand und Nutzen in der Lipidtherapie (REALITY-Studie)
Gesamt
(LDL-C oder Gesamt-C)
Großbritannienc
Schweizd
Schweden (Gesamt-C)c
Spaniena
Norwegenc
Niederlandeb
Italien (LDL-C)b,c
Italien (Gesamt-C)b,c
Ungarnb
Deutschlanda
Frankreicha
Patienten, die die Zielwerte erreichen, %
0 10 20 30 40 50 60
54,9
24
26,4
28
14
30,2
32,9
26,3
29,7
34,2
50
40,5
nach Curr Med Res Opin. 2005;21:1389–1399.

9. Hohenstein 2016
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Wirkung bisheriger, etablierter
Therapieansätze

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Alter Komorbidität eGFR Therapie Kategorie
>50 <60 ml/min/1,73 m2 Statin od. 1A
Statin/Ezetimib
>50 CKD >60 ml/min/1,73 m2 Statin 1B
18-49J CKD + jede Statin 2A
KHK, Diabetes, Apoplex,
10-Jahresinzidenz >10% für
CV-Tod oder Myokardinfarkt
Dies ist nicht für chronische Dialysepatienten oder Nierentransplantierte gültig!
Keine neue Statin- oder Statin/Ezetimibtherapie bei dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (2A).
Fortführung Statin- oder Statin/Ezetimibtherapie bei Dialyse, wenn diese Therapei vorher bestand (2C).
Statintherapie für erwachsene Nierentransplantierte (2A).
KDIGO Empfehlungen für Erwachsene
Behandlung

11. Hohenstein 2016
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Indikationen zur Lipoproteinapherese
Lipoproteinapheresen können nur durchgeführt werden bei Patienten
o mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie,
o mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie,
bei denen grundsätzlich mit einer über 12 Monate dokumentierten maximalen
diätetischen und medikamentösen Therapie das LDL - Cholesterin nicht ausreichend
gesenkt werden kann,
o mit isolierter Lp(a)-Erhöhung über 60 mg/dl und LDL- Cholesterin im
Normbereich sowie gleichzeitig klinisch und durch bildgebende Verfahren
dokumentierter progredienter kardiovaskulärer Erkrankung (koronare
Herzerkrankung, periphere arterielle Verschlusskrankheit, zerebrovaskuläre
Erkrankungen).
Im Vordergrund der Abwägung soll dabei das Gesamt-Risikoprofil stehen.
Richtlinie Methoden vertragsärztliche Versorgung; BAnz 2008; Nr. 138 (S. 3321);
in Kraft getreten am 12. September 2008

12. Hohenstein 2016
www.uniklinikum-dresden.deLeebmann et al. Circulation. 2013 Dec 17;128(24):2567-76.
Lipoproteinapherese –
mittlere Absenkraten für LDL-C und Lp(a)

13. Hohenstein 2016
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Langzeiteffekte der
Lipoproteinapherese
LDL-Cholesterin
(mg/dl)
400
300
200
100
0
500
12
9
6
3
0
LDL-Cholesterin
(mmol/l)
1. Ernährungsumstellung
2. Monotherapie
3. Kombinationstherapie
4. LDL-Apherese
Z. Reiner et al., Eur. Heart J. 32, 1769 (2011).

14. Hohenstein 2016
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Off-target Effekte der
Lipoproteinapherese

15. Hohenstein 2016
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Loss-of-Function Mutationen in PCSK9
sind mit verringertem LDL-C und KHK-Risiko assoziiert
Heterozygote LOF Mutationen wurden in 1% bis 3% der Population1 gefunden
Assoziiert mit
 niedrigerem Serum LDL-C1
 niedrigerer Inzidenz von koronarer Herzkrankheit1
PCSK9 “Null” Person (kombiniert heterozygot für zwei inaktiviertende Mutationen)
 Keine nachweisbare Zirkulation von PCSK9 mit auffallend niedriger LDL-C (14 mg/dL)4
 Gesunde und fertile College-Absolventin in offensichtlich gutem Gesundheitszustand4
Blockade der LDLR/PCSK9 Wechselwirkung könnte die LDL-C Plasmaspiegel5 senken
1. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272., 2. Cohen J, et al. Nat Genet. 2005;37:161-165, 3. Benn M, et al. J
Am Coll Cardiol. 2010;55:2833-2842., 4. Zhao et al. Am Journal of Hum Gen. 2006;79:514-534., 5. Steinberg D, et al. Proc
Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
PCSK9 Varianten Population LDL-C KHK Risiko
R46L ARIC, DHS ↓ 15%1 ↓ 47%1
Y142X oder C679X ARIC, DHS ↓ 28%-40%1,2 ↓ 88%1
R46L CGPS ↓ 11%3 ↓ 46%3

16. Hohenstein 2016
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PCSK9 Gain-of-Function Mutationen
verursachen autosomal-dominante
Hypercholesterolämie* (ADH)
assoziiert mit:
 hohem Serum LDL-C2
 frühzeitiger KHK und MI2
 In vitro Test bei vielen identifizierten Mutationen zeigt verringerte LDLRs3
1. Abifadel M, et al. Hum Gen. 2009;30:520-529., 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177,
3. Cameron J, et al. Hum Mol Genet. 2006;15:1551-1558.
PCSK9 Variante Population Klinische Merkmale
D374Y
britische, norwegische
Familien,
1 Familie aus Utah
vorzeitige KHK
Xanthome der Sehnen
Schwere Hypercholesterinämie
S127R
französische, südafrikanische,
norwegische Familien
Xanthome der Sehnen; KHK, fühzeitiger
MI, Schlaganfall
R215H norwegische Familien
Bruder starb mit 31 an MI;
schwerwiegende Familienanamnese
von KHK

17. Hohenstein 2016
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PCSK9 Serumspiegel bei
unverwandten kanadischen Kaukasiern
(gemessen von ELISA)
Mayne, J. et al., Lipids Health Dis. 12, 70. 2013

18. Hohenstein 2016
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PCSK9 Plasmaspiegel bei FCHL
Patienten und normolipidämischen Verwandten
(PCSK9 dual monoclonal antibody sandwich ELISA)
Mittlere (Quartilsabstand)
PCSK9 Plasmaspiegel von
106.0 ng/ml (84.6-133.6)
bei NL Angehörigen versus
127.9 ng/ml (107.7-161.6)
bei FCHL Patienten (p <
0.001, Alter und Geschlecht
angepasst)
Brouwers, M. C., Konrad, R. J., van Himbergen, T. M., Isaacs, A., Otokozawa, S., Troutt, J. S., Schaefer, E. J.,
van Greevenbroek, M. M., Stalenhoef, A. F., and De Graaf J. Plasma proprotein convertase subtilisin kexin
type 9 levels are related to markers of cholesterol synthesis in familial combined hyperlipidemia.
Nutr.Metab Cardiovasc.Dis. 23(11), 1115-1121. 2013

19. Hohenstein 2016
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PCSK9 Serumspiegel -
Zusammenhang mit LDL-C
Raal, F. et al., J.Am.Heart Assoc. 2(2), e000028. 2013
(r=0.6769;
P<0.0001)

20. Hohenstein 2016
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Einfluss von Simvastatin und
Ezetimib auf PCSK9 Spiegel
Berthold, H. K. et al., PLoS.One. 8(3), e60095. 2013

21. Hohenstein 2016
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non-CKD Keine Nierenschädigung
CKD-HD Dialysepatienten
HD-NS Dialyse ohne Statintherapie
HD-S Dialyse mit Statintherapie

22. Hohenstein 2016
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23. Hohenstein 2016
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Daten aus 2 Kohorten:
CARE FOR HOMe (Homburg): 443 Patienten, CKD 2-4
LURIC (Ludwigshafen): 1450 Patienten, CKD 1-4
PLoS One. 2016 Jan 22;11(1):e0146920

24. Hohenstein 2016
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Je n=15 Patienten mit Proteinurie >3,5g/24h, an PD oder HD oder gesunde Probanden
GE: IgAN (4), MCGN, MGN, MPGN, FSGS, SLE (je 2)
Am J Kidney Dis. 2014;63(4):584-589

25. Hohenstein 2016
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Lysosomale Degradation
LDLR Recycling
Vermehrt LDLR an der Oberfläche
Weniger LDLR an der Oberfläche
Lysosomale Degradation
LDL-R/PCSK9 zum
Lysosom geleitet
PCSK9 Sekretion
Erhöhte LDLR Oberflächenkonzentration
Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
PCSK9
1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. 4. Brown MS, et al. Proc Natl
Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 6. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Chan JC, et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.

26. Hohenstein 2016
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Lysosomale Degradation
LDLR Recycling
Vermehrt LDLR an der Oberfläche
Weniger LDLR an der Oberfläche
Lysosomale Degradation
LDL-R/PCSK9 zum
Lysosom geleitet
PCSK9 Sekretion
Monoklonaler anti-PCSK9
Antikörper
Erhöhte LDLR Oberflächenkonzentration
Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9
PCSK9 – der pharmakologische Ansatz
1. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498. 2. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50:S172-S177. 3. Zhang DW, et al. J Biol Chem. 2007;282:18602-18612. 4. Brown MS, et al. Proc Natl
Acad Sci U S A. 1979;76:3330-3337. 5. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547. 6. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438. Chan JC, et al.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
Evolocumab (Repatha®) von AMGEN; Alirocumab (Praluent®) von Sanofi

27. Hohenstein 2016
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Combo-
therapy
Statin-
intolerant
Mono-
therapy
HeFH
Long-term
safety and
efficacy
Open-label
Extension
HoFH
Phase 2
(N = 168)4
Phase 3
(N = 300)
Phase 2
(N = 629)1
Phase 3
(N = 1,700)
Phase 2
(N = 1,400)5
Phase 2/3
(N ≤ 67)5
Phase 2/3
(N = 125)
Phase 2
(N = 406)2
Phase 3
(N = 600)
Phase 3
(N = 905)5
Phase 3
(N = 22,500)5
Secondary
Prevention
Phase 3
(N = 950)5
Phase 2
(N = 157)3
Phase 3
(N = 300)
Atheroma
Evolocumab Studienprogramm
(PROFICIO)
1. Giugliano RP, et al. Lancet.2012;380:2007-2017. 2. Koren MJ, et al. Lancet. 2012:380:1995-2006.
3. Sullivan D, et al. JAMA. 2012;308:2497-2506.4. Raal F, et al. Circulation. 2012;126:2408-2417.
5. Clinical Trials.gov. Available at: http://www.clinicaltrials.gov. Accessed June 4, 2013.
Phase 3
(N ≥ 3,500)5
Phase 3
(N = 500)

28. Hohenstein 2016
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HeFH Patienten HC bei Hochrisikopatienten Zusätzliche Patientengruppen
Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis
(± andere LMT)
Zusätzlich zur max. tolerierten Statin-Dosis
(± andere LMT)*
ODYSSEY FH I ODYSSEY COMBO I ODYSSEY MONO
ODYSSEY FH II ODYSSEY COMBO II ODYSSEY ALTERNATIVE
ODYSSEY HIGH FH ODYSSEY CHOICE I
ODYSSEY OLE ODYSSEY CHOICE II
ODYSSEY LONG TERM ODYSSEY OPTIONS I
ODYSSEY OUTCOMES ODYSSEY OPTIONS II
Weltweit insgesamt 14 Studien
mit mehr als 23.500 Patienten in über 2.000 Studienzentren
HC = Hypercholesterinämie / LMT = lipidmodifizierende Therapie
*Bei der ODYSSEY COMBO II Studie sind andere LMT ein Ausschlusskriterium
(NCT01644474) N=103
Patienten ohne Hintergrund-LMT
Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib
Behandlungsdauer 6 Monate
(NCT01623115) N=486
Alirocumab im Vergleich zu Placebo
Behandlungsdauer 18 Monate
(NCT01644175) N=306
Alirocumab im Vergleich zu Placebo
Behandlungsdauer 12 Monate
(NCT01709500) N=249
Alirocumab im Vergleich zu Placebo
Behandlungsdauer 18 Monate
(NCT01644188) N=720
Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib
Behandlungsdauer 24 Monate
(NCT01709513) N=314
Patienten mit bekannter Statin-Unverträglichkeit
Alirocumab im Vergleich zu Ezetimib
Behandlungsdauer 6 Monate
(NCT01617655) N=105
LDL-C ≥ 160mg/dl
Behandlungsdauer 18 Monate
(NCT01926782) N=700
75 mg Q2W vs. 300 mg Q4W + LMT
Behandlungsdauer 12 Monate
(NCT01954394) N= ~ 1.000
Open label Studie für Teilnehmer von
FH I + II, High FH oder Long Term
Behandlungsdauer 30 Monate
(NCT02023879) N=200
75 mg Q2W vs. 150 mg Q4W + non-Statin-LMT
Behandlungsdauer 6 Monate + OLE
(NCT01507831) N=2.341
Langzeit Sicherheit
Behandlungsdauer 18 Monate
(NCT01730040) N=355
Patienten die mit mittlerer Atorvastatin-Dosis
nicht adäquat kontrolliert sind
Behandlungsdauer 6 Monate
(NCT01663402) N=18.000
Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse
Behandlungsdauer bis zu 64 Monate
(NCT01730053) N=305
Patienten die mit mittlerer Rosuvastatin-Dosis
nicht adäquat kontrolliert sind
Behandlungsdauer 6 Monate
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
✓
Alirocumab
ODYSSEY Phase III Programm

29. Hohenstein 2016
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LAPLACE-2:
Eine doppelblinde, randomisierte, Placebo- und Ezetimib-
kontrollierte Phase-3 Studie zur Evaluierung von Sicherheit,
Wirksamkeit und Verträglichkeit von Evolocumab (AMG 145) in
Kombination mit Statin-Therapie bei Patienten mit primärer
Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie
Jennifer G Robinson, Bettina S Nedergaard, William J Rogers,
Jonathan Fialkow, Joel M Neutel, David Ramstad, Ransi Somaratne,
Jason C Legg, Patric Nelson, Rob Scott, Scott M Wasserman, und
Robert Weiss, für die LAPLACE-2 Investigatoren
LDL-C Assessment with PCSK9 MonoclonaL Antibody Inhibition Combined With
Statin ThErapy – 2 (NCT01763866)
JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

30. Hohenstein 2016
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Co-primäre Endpunkte
• Prozentuale Veränderung von LDL-C: Mittelwert von Woche 10+12 und Woche 12 gegenüber
Baseline (BL)
Sekundäre Endpunkte
• Mittlere Veränderung von LDL-C gegenüber BL in Woche 10 und 12 und in Woche 12
• Veränderung der Lipidparameter gegenüber BL
• Anteil an Patienten mit LDL-C < 70 mg/dl
Eignung
• M / F
• 18-80 Jahre
• LDL-C beim Screening
≥ 150 mg/dl (3,9 mmol/l) ohne Statin
≥ 100 mg/dl (2,6 mmol/l) mit moderater Statintherapie
≥ 80 mg/dl (2,1 mmol/l) mit hoch-dosierter Statintherapie
(Atorvastatin ≥40mg, Rosuvastatin ≥20mg, Simvastatin 80mg,
oder Statin + Ezetimib))
LAPLACE-2: Studiendesign 1

31. Hohenstein 2016
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LAPLACE-2: Studiendesign 2
PBO, Placebo; EvoMab, Evolocumab; EZE, Ezetimib; PO, oral; Q2W, 2-wöchentlich; QM, monatlich; QD, täglich; s.c., subkutan; W, Woche
Gesamt N = 1896
Randomisierung
Randomisierung
Statine
Randomisierung
Studienmedikation
4-wöchige
Stabilisierung der
Lipidparameter
Maximum 6 Wochen
Studienende
Screening
und
Placebo-
phase
Subkutane Anwendung Q2W
Subkutane Anwendung QM
Tag 1
Hochdosis
Statin
Moderate
Dosis
Statin

32. Hohenstein 2016
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LAPLACE-2: Ausgewählte Ausgangswerte
Gesamt N = 1896*
Beliebiges Statin
+
Placebo
(N = 558)
Atorvastatin +
Ezetimib
(N = 221)
Beliebiges Statin
+ Evolocumab
(N = 1117)
Alter (Jahre), Mittelwert (SD) 60 (10) 61 (9) 60 (10)
Weiblich, % 48 49 44
Koronare Gefäßerkrankung, % 22 17 24
Periphere arterielle Gefäßerkrankung
oder zerebrovaskuläre Erkrankung, % 10 9 11
Diabetes mellitus, Typ 2, % 13 20 16
LDL-C,† mg/dl, Mittelwert (SD) 108 (40) 109 (37) 110 (42)
PCSK9, ng/ml, Mittelwert (SD) 353 (114) 351 (112) 355 (111)
* 1896 Patienten wurden randomisiert und erhielten mind. eine Dosis Studienmedikation. Baseline-Charakteristika wurden nach der Stabilisierungsperiode
der Lipidparameter und vor der ersten Dosis Studienmedikation erhoben.
†Bestimmt mittels Friedewald-Formel mit nachfolgender Bestimmung mittels präparativer Ultrazentrifugation wenn berechneter LDL-C-Wert <40 mg/dl
oder Triglyzeride > 400 mg/dl. SD, Standardabweichung; LDL-C, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; PCSK9, Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9

33. Hohenstein 2016
www.uniklinikum-dresden.de JAMA. 2014;311(18):1870-1882.
LAPLACE-2:
LDL-C-Veränderung Woche 10 und 12 (mean)

34. Hohenstein 2016
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LAPLACE-2: LDL-C während
Screening, zum Ausgangszeitpunkt,
und unter Behandlung
JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

35. Hohenstein 2016
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LAPLACE-2: LDL-C während
Screening, zum Ausgangszeitpunkt,
und unter Behandlung, high-intensity Gruppe
JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

36. Hohenstein 2016
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UAW der PCSK9-Hemmer
auf Placeboniveau
JAMA. 2014;311(18):1870-1882.

37. Hohenstein 2016
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GAUSS-2:
Eine doppelblinde, randomisierte Phase-III Studie zur
Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von
Evolocumab (AMG 145) bei Patienten mit
Hypercholesterinämie, die effektive Dosen von Statinen
nicht vertragen
Erik Stroes, David Colquhoun, David Sullivan, Fernando Civeira, Robert S Rosenson,
Gerald F Watts, Eric Bruckert, Leslie Cho, Ricardo Dent, Beat Knusel, Allen Xue, Rob
Scott, Scott M Wasserman, and Michael Rocco
für die GAUSS-2 Investigatoren
Goal Achievement after Utilizing an anti-PCSK9 antibody in Statin Intolerant
Subjects-2 (NCT01763905)
J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

38. Hohenstein 2016
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Screening-Zeitraum
LDL-C-Fasten
5–10 Tage vor
Randomisierung
Subkutane Injektion
von Placebo
Studienende
Randomisierung
2:2:1:1
Evolocumab 140 mg s.c. Q2W + Placebo PO QD
Evolocumab 420 mg s.c. QM + Placebo PO QD
Placebo s.c. Q2W + Ezetimib 10 mg PO QD
Placebo s.c. QM + Ezetimib 10 mg PO QD
GAUSS-2: Studiendesign
Co-primäre Endpunkte
Prozentuale Änderung von LDL-C in Woche 10+12 (Mittelwert) und in Woche 12
verglichen mit dem Ausgangswert
Sekundäre Endpunkte
Veränderung von ApoB, ApoA1, Lipoprotein(a), TG, und HDL-C gegenüber BL
Erreichen des LDL-C Zielwertes (< 70 mg/dl), Verträglichkeit
UE, unerwünschte Ereignisse; SUE, schwerwiegende UE; LDL-C, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin; s.c., subkutan; PO, oral; Q2W, 2-wöchentlich; QM, monatlich; QD,
täglich; ApoB, Apolipoprotein B; TG, Triglyzeride; HDL-C, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin; BL, Baseline
N = 103
N = 102
N = 51
N = 51
J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

39. Hohenstein 2016
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Profil der Statinnebenwirkungen
bei der Patienten
• Jeder Patient hatte vorab mindestens 2 Statine
• Baseline LDL-C 193±59 mg/dl.
• Lipid-senkende Therapie bei 33% der Patienten
• 18% erhielten ein niedrig dosiertes Statin
J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

40. Hohenstein 2016
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GAUSS-2:
LDL-C Zielwert-Erreichung Woche 12
J Am Coll Cardiol 2014;63:2541–8

41. Hohenstein 2016
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• Daten von zwei randomisierten open-label Studien
• N= 4465 Patienten aus Phase 1, 2 und 3 Studien
• Studieneinschluss 2:1
• Therapie: Evolocumab 140mg alle 2 Wochen oder
420mg monatlich + Standard
• oder Standard alleine
• Mittlere Nachbeobachtung: 11.1 Monate
N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-1509.
• Randomisierte, placebo-kontrollierte Studie
• N= 2341 Patienten mit hohem CV-Risiko
• LDL-C ≥70mg/DL (1.8mmol/l) unter maximaler
Statintherapie
• Randomisierung 2:1
• Therapie: Alirocumab 150mg oder Placebo alle 2
Wochen s.c.
N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-1499.

42. Hohenstein 2016
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Evolocumab (und auch Alirocumab)
reduzieren die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse
N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-1509.

43. Hohenstein 2016
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Wir sind gespannt auf…
und
Odyssey Outcomes n= 18.000
Phase 3
(N = 27,564)
Secondary
Prevention
in 2016/17
in 2016/17

44. Hohenstein 2016
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02.0.2016
Dies gilt nicht für Patienten
 mit familiärer, homozygoter Hypercholesterinämie, bei denen medikamentöse und diätetische Optionen zur
Lipidsenkung ausgeschöpft worden sind, oder
- mit heterozygot familiärer oder nicht‐familiärer Hypercholesterinämie oder gemischter Dyslipidämie bei
therapierefraktären Verläufen, bei denen trotz einer über einen Zeitraum von 12 Monaten dokumentierten
maximalen diätetischen und medikamentösen lipidsenkenden Therapie (Statine und/oder andere Lipidsenker
bei Statin-Kontraindikation) der LDL-C-Wert nicht ausreichend gesenkt werden kann und daher davon
ausgegangen wird, dass die Indikation zur Durchführung einer LDL-Apherese besteht. Es kommen nur
Patienten mit gesicherter vaskulärer Erkrankung (KHK, cerebrovaskuläre Manifestation, pAVK) sowie
regelhaft weiteren Risikofaktoren für kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Diabetes mellitus, Nierenfunktion GFR
unter 60 ml/min oder Herzinsuffizienz NYHA III und IV) infrage sowie Patienten mit gesicherter familiärer
heterozygoter Hypercholesterinämie unter Berücksichtigung des Gesamtrisikos familiärer Belastung.
Die Einleitung und Überwachung der Therapie mit Evolocumab muss durch Fachärzte für Innere Medizin und
Kardiologie, Fachärzte für Innere Medizin und Nephrologie, Fachärzte für Endokrinologie und Diabetologie,
Fachärzte für Innere Medizin und Angiologie oder an Ambulanzen für Lipidstoffwechselstörungen tätige Fachärzte
erfolgen.
Dieser Wirkstoff ist nicht verordnungsfähig,
solange er mit Mehrkosten im Vergleich zu
einer Therapie mit anderen Lipidsenkern
(Statine, Fibrate, Anionenaustauscher,
Cholesterinresorptionshemmer) verbunden
ist.

45. Hohenstein 2016
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Zusammenfassung
• Bewährte Strategien der LDL-C Therapie sind gut etabliert und sollten
in Anbetracht unzureichender Ausschöpfung weiterhin primär
optimiert und umgesetzt werden.
• Die Hemmung von PCSK9 ist ein neues therapeutisches Konzept,
welches subkutane appliziert PCKS9-Antikörper nutzen (derzeit
Repatha® von AMGEN und Praluent® von Sanofi/Regeneron)
• Patienten mit heterozygoter oder homozygoter FH haben erhöhte
PCSK9 Spiegel und Statine führen zu erhöhten PCSK9 Spiegeln
• Chronische Nierenerkrankungen steigern die PCSK9 Spiegel, während
diese durch Hämodialyse gesenkt werden.
• Ein nephrotisches Syndrom führt zu erhöhten PCSK9 Spiegeln.
• PCKS9- Hemmer führen zu einer zusätzlichen LDL-C Reduktion von
konsistent 60% (abgesehen von homozygoten FH-Patienten)
• Indikation: Homozytgote FH. Ausserdem heterozygote FH und
gemischte Dyslipidämie mit gesicherter vaskulärer Erkrankung
• Der Nephrologe ist hier als Facharztgruppe besonders gefragt !

46. Hohenstein 2016
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Apherese
PCSK-9
Hemmer FH
HeFH
Statin-
intolerant
LP(a)
Indikationsbezogene Schnittmenge von
PCSK-9 Hemmern und Lipoproteinapherese