3. 41
28
39
26
20
24
21
25
15
21
23
27
24
28
17
21
rt-PA, 12 Monate
rt-PA, 3 Monate
Plazebo, 12 Monate
Plazebo, 3 Monate
Keine bzw. minimale
(0-1)
Mittelgradige
(2-3)
Schwere
(4-5)
Tod
Prozentwerte
= 13 %
= 13 %
NINDS-Studie
Ergebnis der Thrombolyse mit rt-PA
Einschränkung der Funktion (Rankin)
4. Adjustierte Odds ratio
Effektivität/Zeit
OR/NNT kombinierter Endpunkt (mRS1, NIHSS 1, BI 95)
Dauer Schlaganfall - Beginn bis Behandlung
(onset to treatment time, OTT) (min)
Brott et al., submitted
0–90 min: OR 2,8; NNT4
181-270 min: OR 1,4; NNT21
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
0,5
0
60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360
91-180 min: OR 1,5; NNT9
271-360 min: OR 1,2; NNT45
NINDS
ECASS I + II
ATLANTIS
5. Anhaltszahlen für das intrahospitale
Schlaganfall- Management
American Heart Association
10 Minuten door-to-doctor
25 Minuten
60 Minuten
door-to-CT
door-to-needle
7. JAMA 2004;292:1831-38.
Letalität: < 6 Pat.
6 -15 Pat.
> 15 Pat.
= 13,4 %
= 11,5 %
= 7,1 %
Arbeitsgemeinschaft deutscher Schlaganfallregister (ADSR)
Wenig Erfahrung = mehr Tote?
Daten von 1.658 Schlaganfallpatienten aus deutschen
Schlaganfallregistern zwischen 2000 und 2002
Prüfung der Assoziation von Mortalität und Zahl der durchgeführten
Lysen pro Haus
Beobachtung: Inverse Korrelation der Anzahl durchgeführter Lysen
pro Haus mit der Sterblichkeit
(OR 0,97; 95 % KI 0,96-0,99 pro behandeltem Patient und Jahr)
® Jede durchgeführte Lyse senkt das Letalitätsrisiko
um 3 % ?!
8. Aktuelle europäische Zulassung
Zulassungskriterien
Spezielle Erfahrung in Neurologischer Intensivmedizin
0-3h
< 80 Jahre
NIHSS < 25 Punkte
Blutung durch Bildgebung ausgeschlossen
Alle Gefäßterritorien
Teilnahme an QS (SITS)
Sonst analog NINDS Studie (kein CT-Ausschluss,
kein Verschlussnachweis, kein ASS-Ausschluss)
9. Aktuelle europäische Zulassung
Ausschlusskriterien
Diabetes plus früherer Schlaganfall
Geringfügige Defizite
Rasch bessernde Symptome
< 100.000 Thrombozyten
Aggressive (i.v.) Blutdrucksenkung
Blutzucker < 50 bzw. > 400 mg/dl
Heparin < 48 h, wenn PTT wirksam
10. Gehirnblutung nach Thrombolyse:
gut oder schlecht ?
Stroke 2002;33:1446-47.
clinical condition in the judgement
of the clinical investigator“
Stroke 1997; 28:2109-2118
Definition der symptomatischen
zerebralen Blutung in NINDS
„a CT-documented hemorrhage
that was temporarilly related to
deterioration in the patient´s
11. Wer profitiert / wer blutet ?
(post hoc-Analyse der NINDS-Studie)
Stroke 1997;28:2109-2125.
u.a. Alter, NIHSS, Gewicht, Blutdruck, Körpertemperatur,
Geschlecht, Rauchen, Alkoholabusus, Diabetes, Bluthoch-
druck, allgemeine Gefäßsklerose, absolute Arrhythmie,
andere Herzerkrankungen, Rezidiv-Schlaganfall, ASS-
Vorbehandlung
hatten keinen Einfluss
auf die Wirksamkeit der Thrombolyse
auf die Blutungswahrscheinlichkeit unter Thrombolyse
12. Warum werden Schlaganfall-Patienten
von der Therapie mit rt-PA ausgeschlossen?
Zentrum-basierte Studie (Calgary University)
Oktober 1996 - Dezember 1999
1.168 von 1.806 mit Hirnischämie zugewiesen
73 % mit Zeitspanne > 3 h
– 24 % unklarer Symptombeginn
– 29 % abwartendes Verhalten
– 9 % Transportverzögerung zuweisendes
Krankenhaus
Neurology 2001;56:1015-20.
13. – 13,1 % leichtes Defizit
– 18,2 % klinische Besserung
– 13,6 % Ausschlusskriterien
– 8,9 % Organisationsmängel
– 19,5 % andere
Neurology 2001;56:1015-20.
hiervon 32 % tot bzw. schwer
behindert
Warum werden Schlaganfall-Patienten
von der Therapie mit rt-PA ausgeschlossen?
Zentrum-basierte Studie (Calgary University)
– 27 % von 1.168 Patienten < 3 h
– Davon nur 26,7 % lysiert (4,7 % gesamt)
Ausschlusskriterien:
14. 2-MHz Ultraschall verstärkte
systemische Thrombolyse
rt-PA 30 min
16
21
60 min
16
90 min
14
120 min
6
Normal
NIHSS Score
126 Patienten, rt-PA Lyse < 3 h,
Kontinuierliche 2-MHz Beschallung über 2 h vs. „Scheinultraschall“
NEJM 2004;351:2170-78.
Power-
doppler
Spektral-
doppler
15. 2-MHz Ultraschall verstärkte systemische
Thrombolyse – Ergebnisse
Primäre Endpunkte erreicht
Vollständige Rekanalisation 2h
Symptombesserung 2h
NIHSS-Score 3
Reduktion NIHSS-Score 10
Rekanalisation & Symptombesserung 2 h
Reokklusion 2 h
Anhaltende vollst. Rekanalisation nach 2 h
Symptom. Hirnblutung
19 (30)
11 (18)
13 (21)
5 (8)
8 (13)
5 (8)
14 (22)
8 (13)
3 (4,8)
31 (49)
29 (46)
18 (29)
9 (14)
9 (14)
16 (25)
11 (18)
24 (38)
3 (4,8)
0,03
<0,001
0,4
0,02
0,7
0,002
n.s.
Kontrolle
(n=63)
n (%)
Verum
(n=63)
n (%)
p
n.s. = nicht signifikant
NEJM 2004;351:2170-78.
19. Desmoteplase In Acute Stroke
Stroke 2005;36:66-73.
DIAS Studie
Wirksamkeit und Sicherheit beim akuten ischämischen
Schlaganfall im 3-9 Stundenfenster bei Patienten mit MRT-
Perfusions/Diffusions-Mismatch (Phase II-Studie)
Ziele:
Sicherheit: < 10 % symptomatische intrazerebrale Blutung
(sICB)
Wirksamkeit: Reperfusion nach MRT-Kriterien; klinisches
Ergebnis in Korrelation mit Reperfusion
Identifikation einer sicheren und wirksamen Dosis für eine
Phase III-Studie
20. Design
DIAS
102 Patienten
Teil I (30 Pat. 25/37,5/50 mg 227-714 µg/kg; 16 Pat. Plazebo)
Teil II (45 Pat. 62,5/90/125 µg/kg; 11 Pat. Plazebo)
Einschlusskriterien:
Mismatch > 20 %
NIHSS 4-20 Punkte (Median 12 Punkte)
Intervall MRT- Behandlungsbeginn < 30 Minuten
Ausschlusskriterien:
DWI > 1/3 Mediastromgebiet
i.v.-Bolus über 1-2 Minuten
Stroke 2005;36:66-73.
21. Endpunkte
MR-Reperfusion nach 4-8 h
30 % Reduktion des gestörten MTT-Volumens
oder
Verbesserung 2 Punkte auf TIMI-Skala
– 0 = kompletter Verschluss
– 1 = hochgradige Stenose
– 2 = leicht bis mittelgradige Stenose
– 3 = normales Gefäß
Klinisch nach 90 Tagen
NIHSS 0-1 Pkt. bzw. Verbesserung 8 Pkte
mRankin 0-2 Pkte
Barthel 75-100 Pkte
DIAS
Stroke 2005;36:66-73.
22. DSPA besser
DSPA besser
Odds ratio
Plazebo besser
Odds ratio
Plazebo besser
Reperfusion (OR; 95 % KI) Klinik Tag 90 (OR; 95 % KI)
sICBs (%) 30,8
23,5
0
6,7
0 sICBs (%) 30,8
23,5
0
6,7
0
Dosis
Teil II Teil I
10,0
1,0
0,1
100,0
10,0
1,0
0,1
100,0
Dosis
Teil II Teil I
DIAS
Wirksamkeit
Stroke 2005;36:66-73.
23. PROACT II –
intraarterielle Thrombolyse
Einschluss:
– 180 Patienten
– Einschlussintervall von 0-6 Stunden
– nur M1 und M2-Verschlüsse (angiographisch)
Ausschluss:
– CT Hypodensität > 1/3 MCA; NIHSS > 30
Primärer Endpunkt:
– dichotomisiert Rankin 0-2 vs. 3-6 nach 90 Tagen
24. PROACT II
Plazebo Verum
17
5,3 h
25 %
1,8 %
18 %
17
5,3 h
40 % (p=0,043)
10,2 %
67 %
NIHSS
Intervall (Median)
Rankin 0-2
symptomatische Hirnblutung
Rekanalisation
JAMA 1999;282:2003-11.
26. Kombinierte i.v./i.a. Lyse
Stroke 2000;31:2552-57.
Kollektiv
– 20 Patienten, davon 16 i.v. + i.a.
– Median NIHSS: 21 Punkte
– Median i.v. Lysebeginn: 122 min
– Median i.a. Lysebeginn: 210 min
– 7 proximale, 4 distale ICA-Verschlüsse
– 8 M1-Verschlüsse, 1 M2-Verschluss
Outcome (2-11 Monate)
– 50 % mRS 0-1
– 15 % mRS 2
– 25 % mRS 4-5
– 10 % Tod
symptomatische ICB
– 5%
27. •Folgestudie von AbESTT I
• Akuttherapie
• innerhalb von 5 Stunden Gabe von Abciximab
(GP-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonist)
• Studie abgebrochen
AbESTT II
28. i.v. Thrombolyse bei
Basilarisverschluss (1)
JAMA 2004;292:1862-66.
50 Patienten
Verschlussnachweis: 47 mit MRA, 5 mit DSA
Mittleres Alter 61,9 J
74 %
46 % bewusstlos, 76 % intubiert, 42 % beatmet mit,
18 % ohne Sedierung
43 Patienten Verlaufs-MRA (Mittel 1d), 7 Patienten
zu schlecht
– 60 % (52 % von Allen) Rekanalisation
29. i.v. Thrombolyse bei
Basilarisverschluss (2)
JAMA 2004;292:1862-66.
Ausschlusskriterien
– ausgedehnte CT-Infarkte
– erloschene Hirnstammreflexe
Einschlussintervall
– akute Bewusstseinsstörung und
– stotternder Verlauf < 48 h (Mittel 17,5 h)
Tetraparese < 12 h (Mittel 9 h)
31. IST-Studie
Heparin und ASS in der Akutphase
25.000 I.E.
Heparin + ASS
25.000 I.E.
Heparin
10.000 I.E.
Heparin + ASS
10.000 I.E.
Heparin
ASS
Ø 4,4
2,8
3,5
2,1
3,2
3,2
1,1
1,0
1,6
4,4
3,2
0,6
0 2 4 6 8
Re-Ischämie < 14 d
Blutung < 14 d
%
Lancet 1997;349:1569-81.
32. Sekundärprävention –
Antikoagulation – frühe Sekundärprophylaxe
PTT-wirksame Heparinisierung Behandlung des Schlaganfalls nicht
indiziert ( ) (A)
Dies gilt auch für Patienten mit nichtrheumatischem Vorhofflimmern ( )
(A)
Bei speziellen Indikationen müssen Risiko und Nutzen abgewogen
werden
Heparin in niedriger Dosis und niedermolekulare Heparine (Fraxiparin,
Tinzaparin, Certoparin ( )) reduzieren Risiko von tiefen
Beinvenenthrombosen bei paretischem Bein und bei Bettlägerigkeit (
) (B)
Leitlinien 2005 (DGN & DSG)
33. Klinik
TIA
Akutes Auftreten von
Hemiparese, Hemiparästhesie
Dysarthrie, Aphasie
Doppelbilder
Periorale Taubheit
Amaurosis
Dauer: 50 % < 30 min; 9,7 % 30-60 min
Wenn > 60 min: nur 13,8 % Symptomrückbildung
Levy DE, Neurology 1988;38:674-677.
35. Kriterium Score
Alter über 60 1 Punkt
Blutdruck über 140/90 1 Punkt
Klinische Symptome* 1-2 Punkte
Dauer der Symptome** 1-2 Punkte
TIA
Oxford TIA-Score (ABCD-Score)
Rothwell et al. A simple score (ABCD) t identify individuals at high early risk of stroke after transient ischaemic attack.
The Lancet Vol. 366, (2005) 29-36
*z.B. halbseitige Muskelschwäche: 2 Punkte
Sprachstörung ohne Schwäche: 1 Punkt
**Länger als 60 Minuten = 2 Punkte, 10 bis 59 Minuten = 1 Punkt
36. Eine Hemiparese ist noch lange kein
Schlaganfall – Differentialdiagnosen
Differentialdiagnosen
Intrakranielle Blutung, Subarachnoidalblutung,
Sinusvenenthrombose, Migraine accompagnée,
Encephalitis, Hirntumor, Hirnabszess, Epidurales bzw.
subdurales Hämatom, fokaler Anfall, Toddsche Parese,
hypertensive Krise, Multiple Sklerose, Metabolische
Encephalopathie, Neuritis vestibularis, Myasthenie,
psychogene Lähmung u.a.
CADASIL, Reversible posteriore Leukencephalopathie
37. CADASIL
cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical
infarcts and leucoencephalopathy
Epidemiol.:
Pathol.:
Klinik:
MRT:
Hautbiopsie:
Genetik:
1:160.000
generalisierte nicht-arteriosklerotische
und nicht kongophile Angiopathie
rez. subkortikale Ischämien
migräneartige Kopfschmerzen
Gangstörung, Blasenentleerungsstörungen
epileptische Anfälle
kognitive Defizite
psychiatrische Störungen
Leukenzephalopathie mit Infarkten
GOM (gran. osmiophiles Material)
Punktmutation im Notch-3-Gen
43. Sekundärprävention –
Offenes Foramen ovale (PFO)
Alleiniges PFO plus erstes zerebrales ischämisches Ereignis
Prophylaxe mit ASS (100-300 mg) (B)
Rezidiv unter ASS oder PFO mit ASA (Vorhofseptumaneurysma)
OAK mit INR 2,0-3,0 (für mindestens 2 Jahre) (C)
Weiteres Rezidiv oder Kontraindikationen für OAK
Interventioneller PFO-Verschluss (Schirm) (C)
Leitlinien 2005 (DGN & DSG)
44. Sekundärprophylaxe beim Nachweis
signifikanter Aortenbogenplaques (> 4 mm)
Keine generelle Therapieempfehlung
Kleinere Studien mit positivem Ergebnis für AK (1;2)
Statine scheinen besser wirksam als Antithrombotika (3)
ARCH (Aortic Arch Related Cerebral Hazard)-Studie:
AK (INR 2-3) vs. Clopidogrel 75 mg + ASS 25-325 mg
1 JACC
2 JACC
1999;33:1317-1322.
1998;31:134-138.
3 Am J Cardiol 2002;90:1320-1325.
45. Ereignisfrei (%)
Statine, Antithrombotika und
Insultrisiko bei Aortalen Plaques
95
90
85
80
100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Statin Plaque Warfarin
Jahre
Am J Cardiol 2002;90:1320-1325.
46. 1
0,5 1,5 2,0
Benefit kein Benefit
0,77
Statin*
0,39
Warfarin
1,18
Plaque
Statine, Antithrombotika und
Insultrisiko bei Aortalen Plaques
*p=0,0001
Risk ratio und 95 % Konfidenzintervall
Am J Cardiol 2002;90:1320-1325.
47. ACAS
Asymptomatische Karotisstenosen
1.662 Patienten, > 60 % Stenose (NASCET-Methode)
Follow-up im Median über 2,7 Jahre
Ergebnisse hochgerechnet auf 5 Jahre:
(medikamentöse Intervention vs. OP)
11,0 % vs. 5,1 % (p=0,004)
6,0 % vs. 3,4 % (n.s.)
2,3 %
Schlaganfall/Tod
Behindernder Schlaganfall/Tod
OP-Risiko beh. Schlaganfall/Tod
n.s. = nicht signifikant
JAMA 1995;273:1421-1428.
48. ACST
Asymptomatische Karotisstenosen
3.120 Patienten, > 70 % Stenose (Ultraschall)
Beobachtungszeitraum 5 Jahre
Ergebnisse nach 5 Jahren:
(medikamentöse Intervention vs. OP)
11,78 % vs. 6,42 % (p<0,0001)
6,07 % vs. 3,53 % (p=0,004)
3,1 %
Schlaganfall/Tod
Behindernder Schlaganfall/Tod
OP-Risiko beh. Schlaganfall/Tod
n.s. = nicht signifikant
Lancet 2004; 363:1491-1502.
49. Odds ratio
(95 % KI)
Lancet 2004;364:1123.
0,5 1,5
1
ACAS und ACST
Vergleich Frauen vs. Männer
Ereignisse/Pat.
konservativ Odds ratio 95 % Kl
Subgruppe operativ
Männer
ACST
ACAS
Gesamt
51/1.021
18/544
69/1.565
97/1.023
38/547
135/1.570
0,50
0,46
0,49
0,35-0,72
0,26-0,81
0,36-0,66
Frauen
ACST
ACAS
Gesamt
31/539
15/281
46/820
34/537
14/287
48/824
0,90
1,10
0,96
0,55-1,49
0,52-1,82
0,63-1,45
0
50. Primärprävention – Thrombozyten-
funktionshemmer / Karotisstenose
Thrombozytenfunktionshemmer
- Männer: ASS in der Primärprävention des Schlaganfalls nicht wirksam (A)
- Frauen 45 Jahre mit vaskulären Risikofaktoren: Schlaganfälle, aber nicht
Myokardinfarkte verhindert (B)
Hochgradige Abgangsstenose der A. carotis interna
Asymptomatische Karotisstenose (Stenosegrad > 60 %) nach doppler- oder
duplexsonographischen Kriterien:
Operation reduziert signifikant das Schlaganfallrisiko
Gilt nur, wenn kombinierte Mortalität und Morbidität des Eingriffs innerhalb von
30 Tagen unter 3 % liegen (A) ( ).
Die Lebenserwartung sollte > 5 Jahren liegen
Leitlinien 2005 (DGN & DSG)
52. Sekundärprävention –
Hochgradige Karotisstenose / OP
Endarteriektomie bei hochgradigen (70-95 %) symptomatischen
Karotisstenosen ( ) (A)
Nutzen nimmt bei Stenosegrad zwischen 50 % und 70 %, subtotalen
Stenosen, Frauen und OP jenseits der 2. Woche nach Indexereignis
ab ( ) (B)
Nutzen der OP geht bei Komplikationsrate von > 6 % verloren ( )
ASS vor, während und nach der Operation weiter geben (B)
Clopidogrel spätestens 5 Tage vor der OP durch ASS ersetzen (C)
Diagnosesicherung: neurosonologische Verfahren, MR- oder CT-
Angiographie (A). Eine DSA ist in der Regel nicht erforderlich (B)
Leitlinien 2005 (DGN & DSG)
53. Sekundärprävention –
Hochgradige Karotisstenose / Angioplastie
Karotisangioplastie mit Stenting kommt in Betracht bei:
- Rezidivstenosen nach TEA
- hochgradigen Stenosen nach Strahlentherapie
- hochsitzenden und einer chirurgischen Intervention schwer
zugänglichen Stenosen (C)
Isolierte Angioplastie ohne Stenting ist obsolet (C)
Vor, während und nach Stenting Prophylaxe mit Clopidogrel (75 mg)
plus ASS (100 mg) für 1-3 Monate
Leitlinien 2005 (DGN & DSG)
54. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected
angioplasty vs. Carotid endarterectomy in symptomatic
patients: a randomised non-inferiority trial
The SPACE Collaborative Group
Lancet 2006;368: 1239-47
1200 patients carotid-artery stenting, n=605
carotid endarterectomy, n=595
Rate of death or ipsilateral ischaemic stroke from randomisation to 30
days after the procedere was
• 6,84 % with carotid-artery stenting and
• 6,34 % with carotid endarterectomy
55. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected
angioplasty vs. Carotid endarterectomy in symptomatic
patients: a randomised non-inferiority trial
The SPACE Collaborative Group
Lancet 2006;368: 1239-47
56. Endarterectomy versus Stenting in Patients with
Symptomatic Severe Carotid Stenosis
The EVA-3S Investigators
N Engl J Med 2006; 355: 1660-71
Stopped after inclusion of 527 patients
carotid-artery stenting, n=261
carotid endarterectomy, n=259
The 30-day incidence of any stroke or death was
• 9,6% with carotid-artery stenting and
• 3,9% with carotid endarterectomy
57. Endarterectomy versus Stenting in Patients with
Symptomatic Severe Carotid Stenosis
The EVA-3S Investigators
N Engl J Med 2006; 355: 1660-71
58. Sekundärprävention –
Intrakranielle Stenosen
Bei hochgradigen intrakraniellen Stenosen oder Verschlüssen:
Antikoagulation mit INR 3,0 nicht wirksamer als 1.300 mg ASS ( ),
führt aber zu vermehrten Blutungskomplikationen und kann daher
nicht empfohlen werden (B)
Angesichts der schlechten Verträglichkeit von 1300 mg ASS
Empfehlung für Prophylaxe mit 100-300 mg ASS (C)
Bei Rezidivereignissen kann Stentimplantation erwogen werden (C).
Anschließend 75 mg Clopidogrel und 100 mg ASS über 1-3 Monate (C)
Leitlinien 2005 (DGN & DSG)