Bronchial-Ca

1. 1
Internistische Onkologie: Bronchialkarzinom
Vorlesung am 23. 4. 2003
Priv.-Doz. Dr. med. Gernot Hartung
Abteilung Hämatologie und Onkologie
Universität Rostock
Hämatologie und Onkologie
Universität Rostock

2. 2
Häufige Zeichen und Symptome eines Lungenkarzinoms
Husten
Hämoptysen
Stridor, Giemen
Dyspnoe (durch Obstruktion)
Post-stenotische Pneumonie
durch zentrales oder
endobronchiales
Tumorwachstum-
durch peripheres
Tumorwachstum
Schmerzen durch pleuralen Befall
Dyspnoe (restriktiv)
Lungenabzess durch Tumorzerfall

3. 3
Häufige Zeichen und Symptome eines Lungekarzinoms
Symptome durch regionale Tumorausbreitung oder LK-
Metastasen
Tracheale Obstruktion
Ösophaguskompression /Dysphagie
Recurrensparese (Heiserkeit)
Diaphragmaparese (N. Phrenicus)
Horner-Syndrom (Sympaticusparese)
Vena-Cava-Superior Syndrom
Pericardtamponade
Pleuraerguß (Lymphatische Obstruktion)
Lymphangiosis
Pathologie des Bronchialkarzinoms
Nicht kleinzellig (NSCLC) kleinzellig (SCLC)
Plattenepithel-Ca „Oat-cell“ Haferzell
- epidermoid intermediär
- Spindelzell Kombiniert Haferzelliges
Adeno-Ca
- Acinär
- Papillär
- Bronchoalveolär
- Schleimbildend
Großzelliges-Ca
- Rieselzell
- Klarzell

4. 4
Paraneoplastische Syndrome beim Bronchialkarzinom
Endokrine Neurologisch
Hyperkalziämie Enzephalopathie
Cushing-Syndrom subacute cerebelläre Degeneration
SIADH Progressive multifokale
Gynäkomastie Leukenzephalopthie
Hyperkalziämie Polymyositis
Hypoglykämie Lambert-Eaton-Syndrom
Hyperthyreose
Haut /Skeletal Andere
Hyperkeratose pulmonale hypertrophe Osteopathie
Dermatomyositis Uhrglasnägel
Acanthosis nigrans Anämie/Thrombo-penie o. -zytose
Hyperpigmentierung Pure red cell anemia
Hypertrichiose Kachexie
Pat. U.H. weiblich, 55 Jahre, sehr guter AZ, Hämoptoe
1 Woche, kein Gewichtsverlust

5. 5
Charakteristika der kleinzelligen BC
• Ca. 20-25% aller BC
• Ca. 10.000
Neuerkrankungen/Jahr
• Hoher Proliferationsindex
• Schnelles Tumorwachstum
• Frühzeitige Metastasierung
⇒ Mittlere Überlebenszeit
der unbehandelten Erkrankung
nur 3 Monate
Epidemiologie des Kleinzelligen
Bronchialkarzinoms (SCLC)
• 3-4% aller malignen Tumoren
• 20-25% aller Bronchialkarzinome
• ca. 10000 Neuerkrankungen in Deutschland/Jahr
(Inzidenz: 15/100000)
• Altergipfel bei 55-65 Jahren
• Verhältnis Männer / Frauen 5 : 1-2

6. 6
Biologie des SCLC
• Tumorverdopplungszeit: 20-50 Tage
• Histologische Klassifikation nach IASL (Hirsch et al., 1988)
1) kleinzelliger Typ (früher Haferzell- und intermed. Typ)
2) kleinzelliger Typ mit großzelligen Anteilen (großzellige Variante)
3) kombinierter Typ (mit Anteilen eines Adeno- oder Plattenepithel-Ca.)
• keine spezifische zytogenetische Anomalie bekannt
• Ursprung wahrscheinlich aus endokrinen Zellen
SCLC - Histologie
WHO IASL
Oat - cell Kleinzelliger Typ 90%
lymphozytenähnlicher Typ
Intermediärer Typ Kleinzelliger Typ mit 5%
großzelligen Anteilen
(Großzellige Variante)
Kombinierter Typ Kombinierter Typ 5%
mit Anteilen eines mit Anteilen eines Adeno-,
Plattenepithel-, Adeno-, Plattenepithel-Ca
großzelliges Ca

7. 7
Ergebnisse der Ausbreitungsdiagnostik beim SCLC
Limited 30-40%
Extensive 60-70%
Metastasen
Knochen 19-38%
Leber 17-34%
Knochenmark 17-23%
ZNS 0-14%
Lymphknoten 7-25%
Weichgewebe 3-7%
Chemotherapie des kleinzelligen Bronchialkarzinoms
N Pat 2 Jahres Überleben
Placebo* 61 8%
Chemotherapie 92 26%
Chemotherapie# N Pat Ansprechraten CR
Einzelsubstanzen 753 10-20% 2.5%
Kombinationen 1236 70% 31%
*gepoolte Daten aus chirurgisch adjuvanten Studien
# Bun et al. Lung Cancer / Livingston 1981

8. 8
Kleinzelliges Bronchial-Ca
limited disease auf den ipsilateralen
(LD) Hemithorax begrenzt
+/- kontralaterale
mediastinale LK
extensive disease I + kontralaterale LK
(ED I)
extensive disease II hämatogene Metastasen
(ED II)
Kleinzelliges Bronchial-Ca Chemotherapie
Stadium CR CR / PR ÜLZ 2 Jahre
Median
LD 40-60% 90-95% ~ 16 Mo 16%
ED 15-30% 70-80% ~ 9 Mo 4%
Standardchemotherapien
ACO (CAV) Adriamycin, Cyclophosphamid, Vincristin
PE Cisplatin, Etoposid

9. 9
Kleinzelliges Bronchial-Ca Prognose
N Pat Median (Mo)
LD, LDH normal 324 19.0
kein Pleuraerguß,
Alter <70 Jahre
alle anderen LD 308 12.5
ED, LDH normal 74 10.5
ED, LDH > normal 424 6.3
p < 0.0001
100
80
60
40
20
24 48 72 Monate
Albain et al. (SWOG) JCO 1990
0
0
Wirksame Zytostatika beim SCLC
Substanzen Remissionsrate
Adriamycin, Epirubicin 30-40%
Cisplatin, Carboplatin 50%
Vincristin, Vinblastin, Vindesin 30-40%
Etoposid, Teniposid 40-75%
Cyclophosphamid, Ifosfamid 40-70%
MTX, Gemcitabin 25-35%
Taxane 35-45%
Topotecan, Irinotecan 30-50%

10. 10
Initiale CTx Dosisintensität und Therapieerfolg SCLC (LD)
CTHoch CTNiedrig p-Wert
(n=55) (n=50)
CR 67% 54% 0.16
DFS (2J) 28% 8% 0.02
Überleben (2J) 43% 26% 0.006
Arriagada et al. (IGR) NEJM 1993
Krankheitsfreies Überleben
Monate Monate
Überleben
100
60
40
20
0
80
0 12
6 30
18 24
Hohe Dosis
niedrige
Dosis
100
80
60
40
20
0
6 18 24 30 36
0 12
Hohe Dosis
niedrige
Dosis
Stellenwert einer thorakalen Bestrahlung beim SCLC (LD)
Meta-Analyse ( 13 Studien, 2140 Patienten)
0 0.5 1.0 1.5
CTx + RTx besser CTx besser
< 55 Jahre
55-59 Jahre
60-64 Jahre
65-69 Jahre
70+ Jahre
Relative risk
100
80
0
60
40
20
0 1 2 3 4 5
Jahre
CTx + RTx
CTx
Pignon et al. (IGR) NEJM 1992
Total
p=0.001
Überlebenszeit

11. 11
Zeitpunkt einer thorakalen Bestrahlung beim SCLC (LD)
0 3 6 9 12 15 18 21
0 3 7 10 13 16 19 21
C
A
V
E
P
C
A
V
C
A
V
C
A
V
C
A
V
C
A
V
E
P
E
P
E
P
E
P
E
P
RT
thorakal
RT
thorakal
RT
Schädel
RT
Schädel
N CR DFS ÜLZ 2J.
CTx/RTx 155 64% 15.4 21.2 40%
CTx->RTx 153 56% 11.8 16.0 34%
n.s. p=0.036 p=0.008
Murray et al. (NCIC) JCO 1993
Zeitpunkt einer thorakalen Bestrahlung beim SCLC (LD)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 1 2 3 4 5
Jahre
0 1 2 3 4 5
Jahre
Median (Mo)
Frühe RTx 15.4
Späte RTx 11.8
Median (Mo)
Frühe RTx 21.2
Späte RTx 16.0
Progressionsfreies
Überleben
Überleben
Murray et al. (NCIC) JCO 1993
p=0.036 p=0.008

12. 12
Chemotherapie bei Patienten
mit reduziertem AZ und schlechter Prognose SCLC (LD)
Schema NPat Tox. CR/PR ÜLZ QL
MRC ECMV 154 + 55% ~5 (+)=
EV 156 54% ~5
Marburg AIO/CE + 48% 6.5 mo +
150
EV 24% 6.5 mo
ECMV Etoposid, Cyclo, MTX, VCR EV Etoposid, VCR
AIO / CE Adr, Ifo, VCR, Carbo, Etoposid
Chemotherapie bei Patienten
mit reduziertem AZ und schlechter Prognose SCLC (LD)
VPoral Standard
NPat 152 150
QL 41% 46%
Hämat.
Tox.> 1 29% 21%
CR/PR 45% 51%
Standard
Etoposid oral
Überlebenszeit
100
75
50
25
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Monate
p=0.03
MRC Lancet 1996

13. 13
Phase III-Studie bei ED: CPT-11+Cisplatin versus Etoposid + Cisplatin
(Noda et al., ASCO 2000)
154 Patienten
Arm A: CPT 11 60 mg/m² d 1,8,15 + Cisplatin 60 mg/m² d 1
Arm B: Etoposid 80 mg/m² d1-3 + Cisplatin 60 mg/m² d 1
CR: 13 vs. 2% OR: 89% vs. 67%
medianes 1-Jahresüberleben: 420 vs. 300 Tage
Leukopenie: 27 vs. 52 %
Neutropenie: 66 vs. 92 %
SCLC Hirnmetastasen
Inzidenz (Autopsieserien) 33-42%
Mediane ÜLZ mit Hirnmetastasen: 4-7 Monate
Randomisierte Studien (n=10):
NPat PCI (+) PCI (-)
763 6% 22%
Neurologische
Spätschäden + ?

14. 14
Prophylaktische Schädelbestrahlung (PCI)
Patienten in CR (SCLC)
PCI85 Studie
PCI(-) PCI(+) p-Wert
Hirnmetastasen
Als erste Rezidivlokalisation 45% 19% <.0001
Gesamt Hirnmetastasen 67% 40% <.0001
Arriagada et al. JNCI 1995
Hochdosis Chemotherapie beim SCLC Phase III
Induktion 3x CAV / MTX
(N=101) 2x PE
CR/PR (LD)
CR (ED)
Konsolidierung VP16 / Cyclo / BCNU (N=22)
(N=55)
HD-Cyclo / VP16 / BCNU (N=23)
(+ABMT)
keine RT, keine CSF.

15. 15
Hochdosis Chemotherapie beim SCLC Phase III
Effekt der Konsolidierungstherapie auf das Tumoransprechen
Stadium bei Randomisation bei HD-CTx nach HD-CTX
LD (n=16) 5 CR 5 CR 5 CR
11 PR 9 PR 7 CR
1 PR
1 NE
2 PD 2 PR
ED (n=7) 4 CR 3 CR 1 CR
2 NE
1 PD 1 PR
3 PR 3 PR 2 CR
1 NE
Hochdosis Chemotherapie beim SCLC Phase III
1.0
0.6
0.4
0.2
0.8
0.0
0 26 52 78 104 130 156 182 243
Wochen
Humblet et al. JCO 1987
Median (Mo)
Konventionell (N=22) 13.8
Konsolidierung (N=23) 17.0
Überleben
p=0.13

16. 16
Hochdosis Chemotherapie beim SCLC Phase III
Humblet et al. JCO 1987
1.0
0.6
0.4
0.2
0.8
0.0
0 26 78 130 182 243
Wochen
Low (N=22)
HD (N=23)
p=.002
p=.001
Low (N=16)
HD (N=16)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 26 78 130 182 243
Wochen
Krankheitfreies Intervall
alle Patienten (LD+ED)
Krankheitfreies Intervall
LD Patienten
Zweitkarzinomrisiko bei Langzeitüberlebenden mit SCLC
• Risiko nach 8 Jahren > 50%
• Relatives Risiko für Zweitkarzinom 3.73
• Relatives Risiko für NSCLC 6.83
• Auftreten von mit Rauchen assoziierten
Karzinomen besonders hoch
• AML als Zweitmalignom selten

17. 17
Zweitkarzinomrisiko bei Langzeitüberlebenden mit SCLC
Wahrscheinlichkeit für Zweit-Ca
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
2 4 6 8 10 12 14 16 18
Jahre nach Chemotherapie
SCLC
NSCLC
Aerodigestive
Karzinome
Therapiestrategien beim SCLC (LD)
T1-2 N0-(1) M0 >T2 N>1 M0
operabel inoperabel
OP CTx
adjuvante
2-4x CTx
1x CTx
RTthorakal
RTzerebral
OP
CR / PR NC / PD
alternative
CTx
2-3x CTx
CR PR
RTthorakal
RTthorakal
RTzerebral

18. 18
Therapiestrategien beim SCLC (ED)
ED I ED II
AZ
WHO 0-1
AZ
WHO > 1
2x CTx
CR, PR NC,PD
alternative
CTx
4x CTx
eventuell
Mono-
therapie
CR, PR NC,PD
2x CTx
4x CTx
alternative
CTx
RTthorakal RTthorakal ?
Bronchialkarzinom
Bronchialkarzinom Inzidenz
Inzidenz
Pat. / Jahr davon mit
Fernmetastasen
NSCLC 32 000 ca. 13 000

19. 19
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 1 2 3 4 5
Stadium
I
II
IIIA
IIIB
IV
Jahre
NSCLC - Überleben nach Stadium
Bülzebruck Cancer 1992
T2 N0 M0
Infiltriert Hauptstamm-
bronchus > 2cm distal
der Carina
T2 N0 M0
Infiltriert
viscerale
Plaura
Stadium I
Kein
Lymphknotenbefall
T1 N0 M0
Periphere
Läsion
Mediastinal
parietale Pleura

20. 20
T2 N1 M0
Infiltriert viscerale
Pleura peribronchiale
und hiläre LK
T1 N1 M0
<= 3cm. Infiltriert
peribronchiale LK
(durch direkte
Invasion)
Mediastinal
parietale Pleura
T2 N1 M0
Befall des
Hauptbronchus
und hiläre LK
Stadium II
Befall intrapulmonaler
und /oder hilärer
Lymphknoten
T3 N0 M0
Pancoast Tumor
(sulcus superior)
T3 N1 M0
Peripherer Tumor
mit Infiltration der
Brustwand und
intrapulmonalen
LK
T2 N2 M0
> 3cm. Befall
ipsilateraler
hilärer und
mediastialer LK
Mediastinal
parietale Pleura
Stadium III A

21. 21
Mediastinal
parietale Pleura
T4 N3 M0
Befall des
Mediastinums
(ipsilateral und)
kontralateral
mediastinaler LK,
kontralateraler LK,
supraklavikulärer LK
Stadium III B
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Zytostatika mit günstiger Monoaktivität *
Cisplatin Etoposid
Mitomycin C Ifosfamid
Vinblastin Vindesin
---------------------- seit 1990 ----------------------
Vinorelbine Paclitaxel
Gemcitabine Docetaxel
(Carboplatin)
* Remissionsraten > 15 %

22. 22
NSCLC Stadium IV
Was leistet die Chemotherapie ?
Remissionsrate 30%
AZ-Verbesserung 30%
Symptomenbesserung 60%
(Husten, Hämoptysen, Schmerzen)
Thatcher et al., Chest (1996) 109: 87s.
NSCLC Stadium IV BSC vs CT + BSC
Metaanalyse 8 randomisierte Studien 778 Pat.
(1965-1991) davon 2 signifikant (CT)
1 J.-Überleben MÜZ
BSC 16 % 6 Mo
CT 26 % 8 Mo p < 0,05
(mit Cisplatin)
Stewart et al., Proc Am Soc Clin Oncol (1994) 13: 334

23. 23
NSCLC - Stadium IV
Best supportive care vs. CTx
N Studien NPat CTx / RTx Risiko für p-Wert
Tod
2 226 Alkylanz 1.26 0.095
1 186 VP16 / Vinca 0.87 0.23
8 778 Cisplatin 0.73* <0.0001
* absolute Diff. (nach 1 J): 10% (1-7, 95%CI)
Diff. mediane ÜLZ: 1.5 Mo (1-2.5 Mo)
Meta-Analyse BMJ 1995
Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom
Stadium IV Karnofsky - Index > 50
Empfehlung : Chemotherapie (2 Zyklen)
falls Response 4 - 6 Zyklen

24. 24
Neoadjuvante Chemotherapie
NSCLC Stadium III
Stadium IIIA T 1-3 N 2 M 0
T 3 N 1 M 0
Stadium IIIB T 4 N 0-3 M 0
T 1-4 N 3 M 0 RT
OP
100
80
60
40
20
20 40 60 80
Überlebensrate
3 x CEP (Cyclophosphamid, Etoposid, Cisplatin)
Responder: postoperativ weitere 3 x CEP
Monate
3 x CEP + Operation (n = 28)
Operation (n = 32)
NSCLC Stadium IIIA
Neoadjuvante Chemotherapie
Roth et al., J Natl Cancer Inst (1994) 86 : 673

25. 25
NSCLC - Stadium III RTx vs. RTx plus CTx
N Studien NPat CTx / RTx Risiko für p-Wert
Tod
7 665 Alkylanz 0.98 0.81
3 349 VP16 / Vinca 0.87 0.23
12 1780 Cisplatin 0.87* 0.005
* 95% CI für absolute Diff.:
1-7% nach 2 Jahren
1-4% nach 5 Jahren
Meta-Analyse BMJ 1995
NSCLC - Stadium III
RTx vs. RTx plus CTx zusammen
Gruppe N Pat Überleben Median p-Wert
(2J)
EORTC RTx 108 13% 14 0.04
RTx DDP30mg/m2/w 98 19% 14
RTx DDP6mg/m2/d 102 26% 22 0.009
Jap/Yug HFxRTx 66 38% 14
HFxRTx 65 52% 22 0.021
+Carbo/VP16
0.34
EORTC: Schaake-Koning, NEJM 1992
Jap/Yug: Jeremic, JCO 1996

26. 26
Adjuvante Chemotherapie - NSCLC frühe Stadien
Chirurgie vs. Chirurgie plus CTx
N Studien NPat CTx Risiko für p-Wert
Tod
5 2145 Alkylanz 1.15 0.005
8 1394 Cisplatin 0.87* 0.08
Chirurgie plus RTx vs. Chirurgie plus RTx / CTx
6 668 Cisplatin 0.94 0.46
Meta-Analyse BMJ 1995
* 95%CI für absolute Diff.: -1 bis 10% nach 5 Jahren
Therapieempfehlungen NSCLC
Stadium I-II IIIa
T3N0-1 Pancoast N2 N2
1 >1
Therapie OP OP RTx OP CTx/RTx
RTx? OP CTx/RTx OP
RTx?
Alternative neodadj. OP
CTx/RTx CTx/RTx

27. 27
Therapieempfehlungen NSCLC
Stadium IIIb IV
N3 mediast N3 supra-
T4 gering claviculär
T4 fortgeschritten
Therapie neoadj. definitive Ctx
CTX (+) RTX CTx/RTx / supportiv?
OP
KINASE-
Hemmer
EGF
EGF
RECEPTOR KINASE-
Aktivität
Intrazelluläre
Signalübermittlung
Proliferations-
Signal
P Zellkern
Neue Zielstrukturen in der Krebstherapie
Neue Zielstrukturen in der Krebstherapie
- Rezeptor-
- Rezeptor-Tyrosinkinasen
Tyrosinkinasen -
-