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Klinik für Innere Medizin II
Hämatologie/Onkologie
Wandel der Therapie bei der CML
Andreas Hochhaus
München I 17. und 18.10.2015
Fragen
• Beste Erstlinientherapie?
• Art, Prophylaxe und Therapie von Nebenwirkungen
• Verlaufsmonitoring: Häufigkeit, Labor
• Therapieziele, Familien- und Lebensplanung
• Umsetzen auf alternativen Inhibitor?
• Langfristiges Risiko
• Absetzstrategien
• Organisation der Betreuung
Klinischer Krankheitsverlauf der CML in drei Phasen
Blastenkrise
(BC)
Akzelerierte
Phase (AP)
Chronische
Phase (CP)
Mehrheit der mit
CML-CP
diagnostizierten
Patienten
 1%-14% Blasten
(PB oder KM)
 Keine Symptome
oder wenige, milde
Symptome
 15%-29% Blasten
(PB oder KM)
 Multiple
zytogenetische
Anomalien
 Dauert Monate
 ≥ 30% Blasten
(PB oder KM)
 Blasten bilden Tumoren
außerhalb des
Knochenmarks
 Rascher tödlicher
Verlauf
Progression, Erkrankungsdauer
 Etwa 50% asymptomatisch;
meist Zufallsbefund; ≥ 85%
in der chronischen Phase
 Wenn Symptome vorliegen,
dann sind sie unspezifisch:
- Müdigkeit
- Gewichtsverlust / Appetitlosigkeit
- Völlegefühl
 Häufiges Krankheitszeichen:
tastbare Splenomegalie
Symptome und Befunde zum
Zeitpunkt der Diagnose (n = 622), %
Leukozytose 98
Splenomegalie 72
LDH ↑ 71
Anämie 62
Leistungsabfall 61
Thrombozytose 48
Thrombopenie 9
Abdominalbeschwerden 30
Myelofibrose 28
Gewichtsverlust 21
Fieber 6
Hehlmann et al., Blood 84 (1994)
Klinik und Diagnose der CML
Altersverteilung CML-Patienten
NCI – SEER 2000 - 2004
www.seer.cancer.gov
Age < 20 2.6
Age 20 - 34 7.3
Age 35 - 44 10.1
Age 45 - 54 12.9
Age 55 - 64 13.8
Age 65 - 74 19.5
Age 75 - 84 23.9
Age > 85 9.9
53,3%
„Buntes Blutbild“ bei CML in der chronischen Phase
 Erhöhte Zahl von Leukozyten im Blut
• = Leukozytose, meist > 30.000/µl
 Myeloische Vorstufen im peripheren Blut:
Linksverschiebung
 Thrombozytose
 Splenomegalie
 Hyperzelluläres Knochenmark
 Fehlen der Kriterien für das Vorliegen
anderer myeloproliferativer Erkrankungen
 Nachweis des Philadelphia-Chromosoms
(charakteristisch)
Klinik und Diagnose der CML
 Translokation von Genabschnitten der
Chromosomen 9 und 22
 Kodiert für abnormale Tyrosinkinase
BCR-ABL
Die chronische myeloische Leukämie (CML):
Der lange Weg einer onkologischen Modellerkrankung
Seite 7
Wissenschaftliche
Grundlagen
1845:
Erste Beschreibung der CML
(Virchow)
1960:
Identifizierung Philadelphia-
Chromosom (Ph)
(Nowell und Hungerford)
1973:
Identifizierung von t(9;22)
(Rowley)
1983:
Zusammenhang Bcr-Abl
Tyrosinkinase und
Philadelphia-Translokation
1986:
Charakterisierung von Bcr-Abl
Medikamentenentwicklung
1996:
Entwicklung des ersten spezifischen
Bcr-Abl TKI (Imatinib)
2001:
Zulassung von Imatinib als ersten
TKI in der 2. Linienbehandlung
der CML
2003:
Ergebnisse IRIS-Studie und
Zulassung von Imatinib (1L)
2006:
Zulassung 2. Generation-TKIs
Dasatinib und Nilotinib (2L)
2011:
Zulassung von Nilotinib und
Dasatinib (1L)
NEU: Therapiefreiheit
2011:
STIM-Absetzstudie (Mahon)
2011:
EUROSKI
2012:
Beginn ENESTfreedom,
ENESTPath, ENESTop
Chromosom 9Chromosom 22
ABL
BCR
5’
3’
1b
1a
a2
a3
a11
5’
3’
e1
e1’
e2’
b1
b5
e19
m-bcr
M-bcr
m -bcr
e1a2
b2a2
b3a2
e19a2
p190bcr-abl
p210bcr-abl
p230bcr-abl
Genetik der Chronischen Myeloischen Leukämie
BCR
e19a2
SD1
e1a2
K562
b3a2
healthy
donor
negative
control MM
e1a2 BCR-ABL
b3a2 BCR-ABL
e19a2 BCR-ABL
Multiplex-PCR
1010
>1012
106
108
Leukämie-Zellen
Zytogenetische Remission
Molekulare Remission
Nicht nachweisbarer Bereich
Hämatologische Remission
Ziele der CML-Therapie
Diagnostische Methoden und Therapieziele nach
ELN 2013
Zeit
Anzahl
leukämischer Zellen
Seite 11
BCR-ABL
(%)
100 (IRIS
Baseline)
10
1
0,1 (MMR)
Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-6051.
Radich JP. Blood. 2009;114:3376-3381.
1011
1010
109
108
107
106
1012
Diagnostische Methoden und Therapieziele nach
ELN 2013 UND Therapiefreiheit
Zeit
Seite 12Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-6051.
Radich JP. Blood. 2009;114:3376-3381.
Anzahl
leukämischer Zellen
BCR-ABL
(%)
100 (IRIS
Baseline)
10
1
0,1 (MMR)
0,01 MR4.0
MR4
0,001 MR5.0
0,0032 MR4.5
1011
1010
109
108
107
106
1012
CML-Therapien und
Therapiemeilensteine
Deutliche Verbesserung der Prognose von CML-Patienten
von 1983 bis 2013
Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2013.
1970
2000
1990
1980
1960
2013
Überlebenswahrscheinlichkeit
Jahre nach Diagnose
N=3682
Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV)
5-Jahres-Überleben: 90%
10-Jahres-Überleben: 84%
IFN oder SCT, 1997 – 2003 (CML IIIA)
5-Jahres-Überleben: 71%
10-Jahres-Überleben: 61%
IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III)
5-Jahres-Überleben: 63%
10-Jahres-Überleben: 48%
IFN, ± HU, 1986 – 1994 (CML I,II)
5-Jahres-Überleben: 53%
10-Jahres-Überleben: 27%
Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5-Jahres-Überleben: 44%
10-Jahres-Überleben: 18%
Busulfan, 1983 – 1994, 5-Jahres-Überleben: 38%
10-Jahres-Überleben: 11%
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2013.
Y = Tyrosin
P = Phosphat
BCR-ABL
ATP
Substrat
Imatinib
BCR-ABL
Substrat
P
P
P
P O
Imatinib = STI571 = Glivec
2-Phenylaminopyrimidin
Wirkungsmechanismus des
Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib
Effects of a selective inihibitor of
the Abl tyrosine kinase on the
growth of Bcr-Abl positive cells.
Druker BJ et al.
Nat Med. 1996 May;2(5):561-6.
Vorhersage der Prognose
Sokal EURO EUTOS EUTOS Überleben
„Hasford“ „Pfirrmann“
1984 1998 2011 2015
Parameter Alter Alter Alter
Milz Milz Milz Milz
Blasten Blasten Blasten
Thrombos Thrombos Thrombos
Eosinophile
Basophile Basophile
Therapie Chemotherapie IFN Imatinib Imatinib
Endpunkt Überleben Überleben CCyR Überleben
(CML-abh. Tod)
Überleben unter Imatinib-Therapie:
Einfluß zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen
Fabarius et al., Blood. 2011
(+8, +Ph, iso(17))
Beste Erstlinientherapie der CML ?
Parameter? Tiefe der Remission?
Geschwindigkeit der Remission?
Häufigkeit der Remission?
Häufigkeit der Resistenz / von
Mutationsn
Überleben?
Verträglichkeit?
Langzeit-Effekte?
Verfügbarkeit?
Imatinib PDGFR > Kit > Bcr-Abl > Src
(Phos. IC50) 72 nM 99 nM 192 nM >1000 nM
Nilotinib Bcr-Abl > PDGFR > Kit > Src
(Phos. IC50) 19 nM 75 nM 209 nM >1000 nM
Dasatinib Src > Bcr-Abl > PDGFR > Kit
(Phos. IC50) 0.1 nM 1.8 nM 2.9 nM 18 nM
Bosutinib Bcr-Abl > Src > Kit > PDGFRa
(Phos. IC50) 0.5 nM 1.0 nM 6300 nM >10 µM
Targetprofile ausgewählter TKI
CML-Therapeutika im Vergleich
Einfluss von Nahrung auf die absolute Bioverfügbarkeit
INN Dosierung
(f)
Nahrungszufuhr und
Medikamenteneinnahme
Hintergrund
Dasatinib
SPRYCEL
1 x 100 mg
(14-34%)
Unabhängig von den
Mahlzeiten
Kein PK Einfluss
Imatinib
GLIVEC
1 x 400 mg
(98%)
Vorzugsweise zu den
Mahlzeiten
Verträglichkeit,
kein PK Einfluss
Nilotinib
TASIGNA
2 x 400 mg
(~30%)
Nüchtern
(1 h a.c. bzw. 2 h p.c.)
AUC-Anstieg 82%
mit starker
fetthaltiger Nahrung
(Δ QT!)
Bosutinib
BOSULIF
1 x 500 mg
(n.a.)
Vorzugsweise zu den
Mahlzeiten
Geringere Absorption
durch
Nüchterneinnahme
Ponatinib
ICLUSIG
1 x 45 mg
(n.a.)
Unabhängig von den
Mahlzeiten
Kein PK Einfluss
Modif. Nach Lipp et al. Tu Diagn und Therapie 2013, 34; www.ema.europa.eu
Kasuistik
Studienteilnahme?
Aufklärung zur
TIGER-Studie
Nilotinib +/- PEG-IFN
Ziel: Therapiefreie
Remission
(TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group)
R
Nilotinib 2x300mg/d
PEG-IFNa2b
30-50mg/W.
Nilotinib weiter
PEG-IFNa2b 50mg/W.
Nilotinib 2x300mg/d ---
---
Bestätigte MMR
nach ≥18 Monaten
MR4 über ≥12 Monate
Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie
Optimierte Induktion,
deeskalierte Erhaltung,
Absetzen (Heilung?)
CML-Studie V
Response
Landmarks
ENESTnd DASISION
Imatinib Nilotinib Gain Imatinib Dasatinib Gain
Complete Cytogenetic
Response @12mo
65% 80% +15% 73% 85% +12%
Major Molecular
Response @12mo
27% 55% +28% 28% 46% +18%
Major Molecular
Response @60mo
60% 77% +17% 64% 76% +12%
Complete Molecular
Response @60mo
31% 54% +23% 33% 42% +9%
Overall Survival
@60mo
91.7% 93.7% +2% 90% 91% +1%
Nilotinib und Dasatinib vs Imatinib in der Erstlinie:
Ansprechen deutlich verbessert, Überleben gleich…
Saglio et al, NEJM 2010; Kantarjian et al, NEJM 2010; Kantarjian et al, LancetOnc 2011;
Kantarjian et al, Blood 2012; Larson et al, ASCO 2013; Hochhaus et al, EHA 2013.
Relative Toxizität der BCR-ABL-Inhibitoren
% schwere NW
Imatinib
(Druker et al.
2006)
Nilotinib
(Nicolini et al.
2009;
Dasatinib
(Shah et al.,
2008)
Bosutinib
(Cortes et al.,
2010)
Myelosuppression ++ + +++ +
Flüssigkeitsretention ++ - +++ -
Diarrhoe + + + +++
 Glukose/Cholesterol
Gefäßverschlüsse
-
-
++
++
-
-
-
-
Druker et al. N Engl J Med. 2006
Nicolini et al. Haematologica (EHA Meeting Abstracts) 2009; 94(s2): Abstract 0630
Shah et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 3225.
Cortes et al. JCO. 2010; ASCO Ann. Meeting Proc. 28, 15S: 6502
p=0.0011
Survivalprobability
Years after diagnosis
<0.1% IS by 12 months, n=341, 5-year OS: 97%
0.1%-1% IS by 12 months, n=240, 5-year OS: 96%
>1% IS by 12 months, n=267, 5-year OS: 88%
Hehlmann et al., J Clin Oncol 2011
Gesamtüberleben nach BCR-ABLIS
nach 12 Monaten: <0,1% vs. 0,1-1% vs. >1%
Meilenstein Versagen Warnsignal
Optimales
Ansprechen
Diagnose
Hochrisiko
Major Route ACA
3 Mo.
Keine CHR
Ph >95%
Ph >35%
BCR-ABL >10%
Ph <35%
BCR-ABL <10%
6 Mo.
Ph >35%
BCR-ABL >10%
Ph 1-65%
BCR-ABL 1-10%
Ph 0%
BCR-ABL <1%
12 Mo.
Ph >1%
BCR-ABL >1%
BCR-ABL 0,1-1% BCR-ABL <0,1%
>18 Mo. BCR-ABL <0,01%
Jederzeit
Rezidiv,
Verlust MMR
ELN-Empfehlungen zu den
Meilensteinen der CML-Therapie (2013)
www.dgho.de/onkopedia, Baccarani et al., Blood 2013
Imatinib: Das Progressionsrisiko ist in den
ersten 3 Jahren am höchsten
Jahr
Ereignis
Verlust von CHR,
Verlust MCyR,
AP/BP,
Tod während Behandlung
AP/BP
3,3
7,5
4,8
1,7
0,8
0,3
1,4 1,3
1,5
2,8
1,8
0,9
0,5
0 0
0,4
0
1
2
3
4
5
6
7
8
1 2 3 4 5 6 7 8
Deininger M et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 1126
%mitEreignis
Nilotinib vs. Imatinib: Progression zu AP/BC
Nilotinib
300 mg BID
(n = 282)
Nilotinib
400 mg BID
(n = 281)
Imatinib
400 mg QD
(n = 283)
Neue Ereignisse,
die seit dem
5-Jahres-Cut-off
berichtet wurden
On Core Treatment On Study
P = 0,0059b
P = 0,0185b P = 0,0030b
P = 0,0661b
4,2 %1,1 %0,7 % 7,4 %3,9 % 2,1 %
PatientenmitProgressionzuAP/BP,na
a Definiert als Progression zu AP/BC oder Tod durch fortgeschrittene CML. b P-Werte sind nominal.
Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541].
ENESTnd 6-Jahres-Update
Gesamtüberleben nach 5 Jahren:
EMR (Early Molecular Response) als wichtiger Parameter
 Bei Patienten mit fehlender EMR (BCR-ABL-Level > 10% nach 3 Monaten) zeigt sich ein
signifikant schlechteres 5-Jahres-Gesamtüberleben
 Die Raten einer fehlenden EMR sind unter Nilotinib 600 mg/d gegenüber Imatinib niedriger
5-Jahres-Update der
ENESTnd-Landmark-Analyse
Stichtag der Daten: 22. Mai 2013.
Hughes TP, et al. Blood. 2014 Feb 27;123(9):1353-60.
Nilotinib 600 mg/d Imatinib 400 mg/d
OS nach 5 Jahrena
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
AmLebenbefindlichePatienten,in
%
Zeit seit der Randomisierung, in Kalenderjahren
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
Zeit seit der Randomisierung, in Kalenderjahren
OS nach 5 Jahrena
AmLebenbefindlichePatienten,in%
Keine EMR:
9% der Ptn
Keine EMR:
33% der Ptn
BCR-ABL-Level
≤ 1%
> 1% bis ≤ 10%
> 10%
Zensierte
Beobachtungen
Ptn Erg Zen
145 6 139
89 2 87
24 5 19
nach 3 Monaten (EMR):
BCR-ABL-Level
≤ 1%
> 1% bis ≤ 10%
> 10%
Zensierte
Beobachtungen
Ptn Erg Zen
43 2 41
133 1 132
88 16 72
nach 3 Monaten (EMR):
p =
0,487195,7%
97,6%
p =
0,000781,9%
p < 0,0001
p = 0,0873
99,2%
95,3%
79,5%
OS, overall survival (Gesamtüberleben)
Kumulative Inzidenz einer MR4.5:
Signifikante Überlegenheit von Nilotinib versus Imatinib
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Monate seit der Randomisierung
PatientenmiteinerMR4.5,%
Nilotinib 300 mg BID (n = 282)
Nilotinib 400 mg BID (n = 281)
Imatinib 400 mg QD (n = 283)
10
30
50
70
90
66 72 78
11 %; P < 0,0001a
7 %; P < 0,0001a
1 %
Δ 6 % bis 10 %
Nach 1 Jahr
56 %; P < 0,0001a
55 %; P < 0,0001a
33 %
Δ 22% bis 23 %
Nach 6 Jahren
31 %
Nach 5 Jahren
54 %; P < 0,0001a
52 %; P < 0,0001a
Δ 21 %
bis 23 %
ENESTnd 6-Jahres-Update
a P-Werte sind nominal.
Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541].
ENEST1st – Studiendesign (2010-2012)
Einschlusskriterien
 Erwachsene mit neu
diagnostizierter CML-CP
 ≤ 3 Mo Imatinib und/oder
≤ 6 Mo Hydroxyurea-
Vortherapie erlaubt
 Ph+ or Ph- BCR-ABL1+
CML-CP
Primärer Endpunkt:
MR4 nach (“at”) 18 Monatena
Nilotinib 300 mg BID
N = 1089
Nilotinib
300 mg BID
18 Monate 6 Monate
E
i
n
s
c
h
l
u
s
s
 Die finale ENEST1st-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten 24 Monate
Behandlung beendet haben oder frühzeitig ausgeschieden sind
BID, zweimal täglich; cDNA, complementary DNA; IS, International Scale; Ph, Philadelphia-Chromosom; CP, chronische Phase; CML,
chronische myeloische Leukämie; Mo, Monat
a MR4 ist definiert als nachweisbares BCR-ABL1IS ≤ 0.01% oder nicht nachweisbares BCR-ABL1 in cDNA mit ≥ 10,000 ABL1
Transkripten.
Hochhaus A, et al. Haematologica. 2015;100:[abstract S486]..
ENEST1st
finale 2-Jahres-Daten
ENESTnd und ENEST1st:
Wichtige Parameter im Vergleich
ENESTnd (Nilotinib
300 mg BID arm)1-3
ENEST1st4 Vergleich
Rekrutierungszeitraum 2007-2008 2010-2012
3-4 J.
später
Durchschnittsalter, Jahre 47 53 6 J. älter
Niedriger + mittlerer Sokal-Risikoscore, % 72 72 =
PCR-Laboratorien MolecularMD 14 EUTOS labs dezentral
Ansprechraten nach 24 Mo, %a Molekulare
Population
Landmarken
Population
MMR 71 80 81 + 9 %
MR4 39 55 56 + 14%
MR4.5 25 39 38 + 14%
BCR-ABL1IS ≤1% nach 3 Mo, % 56 79 + 23%
BCR-ABL1IS >10% nach 3 Mo, % 9 3 - 6%
Mediane (25.-75. Perzentile) Dosis, mg/da 594 (553-600) 600 (588-600) + 6mg
Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungs-
abbruch aufgrund unerwünschter
Wirkungen, %a,b
55 37 - 18%
a Daten für ENESTnd basieren auf 2-Jahres-Cut-off (Minimum Follow-up: 2 Jahre). b ENEST1st inklusive Patienten mit
Dosisreduktion/Behandlungs-abbruch aufgrund von Abnormalitäten der Laborwerte.
1. Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010. 2. Hughes TP, et al. Blood. 2014,. 3. Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011,
4. Hochhaus A, et al., Leukemia 2015.
ENEST1st
finale 2-Jahres-Daten
Patienten mit Ereignis
n (%)
Nilotinib
300 mg BID
n = 279
Nilotinib
400 mg BID
n = 277
Imatinib
400 mg QD
n = 280
IHK 11 (3,9) 14 (5,1) 3 (1,1)
pAVK 4 (1,4) 5 (1,8) 0
Nilotinib vs. Imatinib:
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
Kantarjian H et al., ASH 2012, Abstrakt #1676
risk benefit
Cortes et al., ASH 2014
• Primary end point: confirmed CCyR by 12 months
– 77% dasatinib vs. 66% imatinib (P=0.007)1
DASISION Studie
1st-line CML
5-year
final results
Randomized b
Imatinib 400 mg QD (n=260)
Dasatinib 100 mg QD (n=259)
Treatment-naïve
CML-CP patients
(N=519)
108 centers
26 countries
Enrollment:
September 2007–
December 2008
Cortes et al., ASH 2014
Cumulative MMR Rates Over Time
Months Since Randomization
%WithMMR
Dasatinib 100 mg QD
N
Imatinib 400 mg QD 260
259
By 1 year
By 2 years
By 3 years
By 4 years
By 5 years
28%
46%
55%
60%
64%
46%
64%
67%
73%
76%
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
p=0.0022
 One imatinib patient and no dasatinib patients transformed between 4 and 5 years
Dasatinib 100 mg QD
(n=259)
Imatinib 400 mg QD
(n=260)
BCR-ABL at 3 Months a ≤10%
n=198
>10%
n=37
≤10%
n=154
>10%
n=85
Transformation to AP/BP b, n (%) 6 (3) 5 (14) 5 (3) 13 (15)
Patients,n
Overall transformations to AP/BP
4.6%
7.3%
Dasatinib n=259 Imatinib n=260
On study During follow-up beyond discontinuation
Transformation to AP/BP CML by 5 Years
a One dasatinib and one imatinib patient transformed but did not have 3-month molecular assessments.
b Including follow-up beyond discontinuation (intent to treat).
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Abdominal pain
Vomiting
Peripheral edema
Nausea
Myalgia
Facial edema
Musculoskeletal pain
Muscle spasms
Headache
Diarrhea
Skin rash
Fatigue
Odds Ratio (Dasatinib vs. Imatinib) With 95% CI
Favors dasatinib Favors imatinib
 Pleural effusion: 73 (28%) patients on dasatinib and 2 (1%) on imatinib
– Pulmonary hypertension (PH; on the basis of echocardiography):
12 patients on dasatinib and 1 on imatinib
 AEs reported in ≥10% of patients a (none grade 5):
Nicht-hämatologische Toxizität
a Pleural effusion (28%) is not shown to allow adequate representation of other events.
Dasatinib: Pleuraergüsse
Number of Patients (%)
100 mg QD
(n=165)
Other Dose Groups
(n=497)
2-year 5-year 7-year 2-year 5-year 7-year
Pleural effusion 23 (14) 40 (24) 46 (28) 118 (24) 158 (32) 174 (35)
Pulmonary hypertension 0 (0) 0 (0) 3 (2) 5 (1) 8 (2) 13 (3)
Pulmonary arterial
hypertension
-- 0 (0) 1 (<1) -- 0 (0) 0 (0)
Shah et al., ASH 2014
La Rosée et al., Ann Hematol 2013, 92:1345-50
Toxizitätsreduktion durch Dasatinib Weekend Holiday
Das 5 + 2 Schema, n = 33
Dasatinib Holiday for Improved
Tolerability (DasaHIT)
R
5 *100 + 2 * 0
7 *100
24 Monate
TS = n * G
(CTCAE v.4)
CML Tx naive
CML TKI resistent
CML TKI intolerant
Nicht-Unterlegenheit
N = 216
60 Zentren
≤ 4 Wochen Dasatinib
6 12 18
<1% CCyR MMR MR4
DasaHIT (Dasatinib Holiday for improved tolerability)
Randomisierte Studie, CML-CP
Alle zugelassenen Indikationen
100 mg Dasatinib/d bis zur Normalisierung der Leukozytenzahl,
dann RANDOMISIERUNG
100 mg 7 Tage / Woche weiter, vs.
100 mg 5 Tage / Woche mit Wochenendpause
Hauptfragestellung:
Verbesserung der wesentlichen NW um 20% in 2 Jahren bei
gleicher Effektivität.
Multizentrische IIT, UK Jena, PI: Prof. Paul La Rosée
Molekulares Ansprechen
und Therapiestopp
Standardisierung der quantitativen PCR
[IRIS baseline]
[IRIS MMR; 3 log reduction]0.1%
1%
0.01%
10%
0.001%
100%
Conversion factor/
Reference samples
International ScaleLOCAL ASSAY
BCR-ABL/ABL
BCR-ABL/BCR
BCR-ABL/GUS
(other control genes?)
Different primers/probes
TaqMan
LightCycler
Corbett
Others
Cross NCP. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:355-365.
BCR-ABLL
pre conversion
BCR-ABLIS
post conversionreference results
CV 1.32 1.30 1.10 1.02 0.20 0.24 0.31 0.41
BCR-ABL PCR-Standardisierung
durch Konversionsfaktoren
0.0001
0.001
0.01
0.1
1
10
100
1000
BCR-ABL
Level 1 Level 2 Level 3 Level 4 Level 1 Level 2 Level 3 Level 4
MMR
Müller et al., Leukemia 2009
BCR-ABLIS n 5Y-OS
≤1% 218 97%
1-10% 283 94%
>10% 191 87%
n.s.
0.012
≤1%
1-10%
>10%
45
Frühes mol. Ansprechen ist ein prädiktiver
Marker für PFS und Gesamtüberleben
Hanfstein B et al. Leukemia 2012;26:2096-102
p=0.0011
Survivalprobability
Years after diagnosis
<0.1% IS by 12 months, n=341, 5-year OS: 97%
0.1%-1% IS by 12 months, n=240, 5-year OS: 96%
>1% IS by 12 months, n=267, 5-year OS: 88%
Hehlmann et al., J Clin Oncol 2011
Gesamtüberleben nach BCR-ABLIS
nach 12 Monaten: <0,1% vs. 0,1-1% vs. >1%
Standardisation of RT-qPCR for BCR-ABL1:
The International Scale (IS)
IRIS standardised baseline
0.1%
1%
0.01%
10%
0.001%
100%
International ScaleLOCAL ASSAY
0% Ph+ (CCyR)
35% Ph+
Different primers/probes
TaqMan
LightCycler
Rotorgene
Others
MR4
MR5
MMR = MR3
Hughes T et al. Blood. 2006;108:28-37.
BCR-ABL1/ABL1
BCR-ABL1/BCR
BCR-ABL1/GUS
Definitions of Deep Molecular Responses
[IRIS baseline]
[IRIS MMR]0.1%
1%
10%
0.001%
100%
MR4.5 (≥4.5 log reduction; ≤0.0032%IS)
MR4 (≥4 log reduction; ≤0.01%IS)
MR5 (≥5 log reduction; ≤0.001%IS)
International Scale
BCR-ABL1 undetectable
log reduction = reduction from IRIS baseline,
not individual pretreatment levels
0.01%
Baccarani M et al. Blood, 2013;122(6):872-84.
Cross NC et al. Leukemia. 2015.
Tiefe molekulare Remission als Ausgangsidee für
Absetzkonzepte in der CML-Therapie
Nicht-detektierbares BCR-ABL*
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
0,0001
0,001
0,01
0,1
1
10
100
TKI Behandlungsdauer (Monate)
BCR-ABL/ABL%IS
MMR
CCyR
STOP TKI?
Heilung?
Absetzen der
Therapie?
*RT-PCR mit mindestens 32.000 ABL-Kopien
Von: D. Rea und JM Cayuela, Hôpital Saint-Louis, Paris.
Aufrechterhalten der Remission nach Imatinib-Stop
Mahon FX, et al. Blood 2013;122:abstract 255.
 Fast alle molekularen Rückfälle wurden in den ersten 2 Jahren beobachtet
STIM 50-Monats-Update
Gesamtwahrscheinlichkeit für ein
Aufrechterhalten der MR nach
60 Monaten: 40% (95% CI 30-49)
61 molekulare Rückfälle
Monate seit Absetzen von Imatinib
ÜberlebenohneCML-Therapie
Absetzkonzept der TKI-Therapie
MR4,5 Induktion
MR4,5
Konsolidierung
Nachhaltige MR
ohne Therapie
TKI-START MR4.5 TKI-STOP
Reduktion des Rückfall-
risikos & Konzepte nach
molekularem Rezidiv:
• TKI-Wiederbehandlung
Bewertung der MR:
• Sensitivität
• Dauer
• Immunol. Kontrolle
Mehr Patienten mit
MR durch:
• Zweit-
generations-TKI ✔
• Kombinationen ?
EURO-SKI
Design des Absetzregisters
Follow-up
RQPCR RQPCR
Every 3rd month
Screening phase
(Confirming MR4)
Stop TKI
Study start
Informed
consent
Year 1 Year 2 Year 3
Inclusion criteria
TKI treatment
at least 3 years
MR4
at least 1 year
q4w q6w
≤ 6 weeks
EURO-SKI:
Molecular Relapse free survival
At 6 months : 63 % (95% CI : 55% - 69%)
At 12 months: 56 % (95% CI : 49 % - 63 %)
At 18 months : 55 % (95% CI : 47 % - 61 %)
Relapses within 6 months , n=77
DR
Impact of median duration of MR4 and of TKI
treatment on molecular relapse at 6 months
Median
n
Relapses
(n)
Relapses
(%)
TKI duration < 8y 114 54 47
p=0.0030*
TKI duration > 8y 86 23 27
MR4 duration < 5y 108 49 45
p=0.0305*
MR4 duration > 5y 92 28 30
No loss of MMR n = 123 / Loss of MMR n = 77
*Chi2 test Mahon et al., ASH 2014
Frequent and sustained drug-free remission in the
Australasian CML8 trial of Imatinib withdrawal
Median follow-up of 42 months (range 15 – 72 months)
Ross DM et al. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22.
TWISTER: Re-treatment post relapse
Ross DM et al. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22.
Suboptimales Ansprechen
und Resistenzen
Apperley, Lancet 2007
BCR-ABL-Punktmutationen
Glu255Lys/Val (IC50 6,7 μM):
 Verlust der H-Brückenbindung
zu Tyr257 & Lys247
G A G = Glu
G T G = Val
Nilotinib
n=281
IC50 >150 nM
Dasatinib
n=1043
IC50 >3 nM
Mutationen
mit reduziertem
Ansprechen in vitro
E255K/V
Y253F/H
F359C/V
E255K/V
F317L
Q252H
12 Mo. CCyR (n/N)
24 Mo CCyR (n/N)
0/26
-
-
11/44
Therapieentscheidung nach Mutationsstatus
Hughes et al. J Clin Oncol. 2010
Müller et al. Blood 2009
Ponatinib
A “Pan”-BCR-ABL Inhibitor
Rationally designed inhibitor of BCR-
ABL
Active against T315I mutant
Also targets other therapeutically
relevant kinases:
– Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR and
PDGFR, and c-KIT
O’Hare T, et al. Cancer Cell. 2009;16:401-412
Avoids T315I
Ile315
Ponatinib
Imatinib
Ponatinib
Ponatinib Phase 2 Studie – PACE
Ansprechen / N (%)
CP-CML AP-CML
BP-CML/
Ph+ ALL
Primärer Endpunkt MCyR MaHR* MaHR
R/I nach Dasatinib
oder Nilotinib
104/203 (51) 38/65 (59) 17/48 (35)
T315I-Mutation 45/64 (70) 9/18 (50) 15/46 (33)
Gesamt 149/267 (56) 47/83 (57) 32/94 (34)
53Cortes et al. N Engl J Med. 2013
N=449
n (%)
23 Juli 2012 (USPI) 03 Sep 2013
Mediane Nachbeobachtung
[Exposition / Behandlungsjahre]
12 Monate
[340]
24 Monate
[578]
Kategorie SAE AE SAE AE
Kardiovaskulär 21 (5) 29 (6) 28 (6) 41 (9)
Zerebrovaskulär 8 (2) 13 (3) 18 (4) 25 (6)
periphere Gefäße 7 (2) 17 (4) 16 (4) 28 (6)
Gesamt arteriell thrombotisch 34 (8) 51 (11) 53 (12) 77 (17)
Venöse Thromboembolien 10 (2) 15 (3) 13 (3) 23 (5)
Vaskuläre Occlusiona
Methode 1b (EMA) 41 (9) 62 (14) 62 (14) 91 (20)
Methode 2c (FDA) 47 (10) 81 (18) 67 (15) 109 (24)
Akombiniertes Auftreten von kardiovaskulären, zerebrovaskulären, peripher-vaskulären, venösen thromboembolischen Ereignissen;
bEMA Pressemeldung, Nov 22, 2013;
cFDA drug safety communication, Oct 31, 2013; SAE wie AE als schwerwiegend berichtet
PACE: Ponatinib Phase 2 Studie
Auftreten von Gefäßerkrankungen
Cortes et al. N Engl J Med. 2013
cml@med.uni-jena.de

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Wandel der Therapie bei der CML (Prof. Andreas Hochhaus)

  • 1. Klinik für Innere Medizin II Hämatologie/Onkologie Wandel der Therapie bei der CML Andreas Hochhaus München I 17. und 18.10.2015
  • 2. Fragen • Beste Erstlinientherapie? • Art, Prophylaxe und Therapie von Nebenwirkungen • Verlaufsmonitoring: Häufigkeit, Labor • Therapieziele, Familien- und Lebensplanung • Umsetzen auf alternativen Inhibitor? • Langfristiges Risiko • Absetzstrategien • Organisation der Betreuung
  • 3. Klinischer Krankheitsverlauf der CML in drei Phasen Blastenkrise (BC) Akzelerierte Phase (AP) Chronische Phase (CP) Mehrheit der mit CML-CP diagnostizierten Patienten  1%-14% Blasten (PB oder KM)  Keine Symptome oder wenige, milde Symptome  15%-29% Blasten (PB oder KM)  Multiple zytogenetische Anomalien  Dauert Monate  ≥ 30% Blasten (PB oder KM)  Blasten bilden Tumoren außerhalb des Knochenmarks  Rascher tödlicher Verlauf Progression, Erkrankungsdauer
  • 4.  Etwa 50% asymptomatisch; meist Zufallsbefund; ≥ 85% in der chronischen Phase  Wenn Symptome vorliegen, dann sind sie unspezifisch: - Müdigkeit - Gewichtsverlust / Appetitlosigkeit - Völlegefühl  Häufiges Krankheitszeichen: tastbare Splenomegalie Symptome und Befunde zum Zeitpunkt der Diagnose (n = 622), % Leukozytose 98 Splenomegalie 72 LDH ↑ 71 Anämie 62 Leistungsabfall 61 Thrombozytose 48 Thrombopenie 9 Abdominalbeschwerden 30 Myelofibrose 28 Gewichtsverlust 21 Fieber 6 Hehlmann et al., Blood 84 (1994) Klinik und Diagnose der CML
  • 5. Altersverteilung CML-Patienten NCI – SEER 2000 - 2004 www.seer.cancer.gov Age < 20 2.6 Age 20 - 34 7.3 Age 35 - 44 10.1 Age 45 - 54 12.9 Age 55 - 64 13.8 Age 65 - 74 19.5 Age 75 - 84 23.9 Age > 85 9.9 53,3%
  • 6. „Buntes Blutbild“ bei CML in der chronischen Phase  Erhöhte Zahl von Leukozyten im Blut • = Leukozytose, meist > 30.000/µl  Myeloische Vorstufen im peripheren Blut: Linksverschiebung  Thrombozytose  Splenomegalie  Hyperzelluläres Knochenmark  Fehlen der Kriterien für das Vorliegen anderer myeloproliferativer Erkrankungen  Nachweis des Philadelphia-Chromosoms (charakteristisch) Klinik und Diagnose der CML  Translokation von Genabschnitten der Chromosomen 9 und 22  Kodiert für abnormale Tyrosinkinase BCR-ABL
  • 7. Die chronische myeloische Leukämie (CML): Der lange Weg einer onkologischen Modellerkrankung Seite 7 Wissenschaftliche Grundlagen 1845: Erste Beschreibung der CML (Virchow) 1960: Identifizierung Philadelphia- Chromosom (Ph) (Nowell und Hungerford) 1973: Identifizierung von t(9;22) (Rowley) 1983: Zusammenhang Bcr-Abl Tyrosinkinase und Philadelphia-Translokation 1986: Charakterisierung von Bcr-Abl Medikamentenentwicklung 1996: Entwicklung des ersten spezifischen Bcr-Abl TKI (Imatinib) 2001: Zulassung von Imatinib als ersten TKI in der 2. Linienbehandlung der CML 2003: Ergebnisse IRIS-Studie und Zulassung von Imatinib (1L) 2006: Zulassung 2. Generation-TKIs Dasatinib und Nilotinib (2L) 2011: Zulassung von Nilotinib und Dasatinib (1L) NEU: Therapiefreiheit 2011: STIM-Absetzstudie (Mahon) 2011: EUROSKI 2012: Beginn ENESTfreedom, ENESTPath, ENESTop
  • 8. Chromosom 9Chromosom 22 ABL BCR 5’ 3’ 1b 1a a2 a3 a11 5’ 3’ e1 e1’ e2’ b1 b5 e19 m-bcr M-bcr m -bcr e1a2 b2a2 b3a2 e19a2 p190bcr-abl p210bcr-abl p230bcr-abl Genetik der Chronischen Myeloischen Leukämie
  • 10. 1010 >1012 106 108 Leukämie-Zellen Zytogenetische Remission Molekulare Remission Nicht nachweisbarer Bereich Hämatologische Remission Ziele der CML-Therapie
  • 11. Diagnostische Methoden und Therapieziele nach ELN 2013 Zeit Anzahl leukämischer Zellen Seite 11 BCR-ABL (%) 100 (IRIS Baseline) 10 1 0,1 (MMR) Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-6051. Radich JP. Blood. 2009;114:3376-3381. 1011 1010 109 108 107 106 1012
  • 12. Diagnostische Methoden und Therapieziele nach ELN 2013 UND Therapiefreiheit Zeit Seite 12Baccarani M, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-6051. Radich JP. Blood. 2009;114:3376-3381. Anzahl leukämischer Zellen BCR-ABL (%) 100 (IRIS Baseline) 10 1 0,1 (MMR) 0,01 MR4.0 MR4 0,001 MR5.0 0,0032 MR4.5 1011 1010 109 108 107 106 1012
  • 14. Deutliche Verbesserung der Prognose von CML-Patienten von 1983 bis 2013 Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2013. 1970 2000 1990 1980 1960 2013 Überlebenswahrscheinlichkeit Jahre nach Diagnose N=3682 Imatinib, 2002 – 2012 (CML IV) 5-Jahres-Überleben: 90% 10-Jahres-Überleben: 84% IFN oder SCT, 1997 – 2003 (CML IIIA) 5-Jahres-Überleben: 71% 10-Jahres-Überleben: 61% IFN or SCT, 1995 – 2001 (CML III) 5-Jahres-Überleben: 63% 10-Jahres-Überleben: 48% IFN, ± HU, 1986 – 1994 (CML I,II) 5-Jahres-Überleben: 53% 10-Jahres-Überleben: 27% Hydroxyurea, 1983 – 1994, 5-Jahres-Überleben: 44% 10-Jahres-Überleben: 18% Busulfan, 1983 – 1994, 5-Jahres-Überleben: 38% 10-Jahres-Überleben: 11% 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Deutsche CML-Studiengruppe, Update 2013.
  • 15. Y = Tyrosin P = Phosphat BCR-ABL ATP Substrat Imatinib BCR-ABL Substrat P P P P O Imatinib = STI571 = Glivec 2-Phenylaminopyrimidin Wirkungsmechanismus des Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib
  • 16. Effects of a selective inihibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Druker BJ et al. Nat Med. 1996 May;2(5):561-6.
  • 17. Vorhersage der Prognose Sokal EURO EUTOS EUTOS Überleben „Hasford“ „Pfirrmann“ 1984 1998 2011 2015 Parameter Alter Alter Alter Milz Milz Milz Milz Blasten Blasten Blasten Thrombos Thrombos Thrombos Eosinophile Basophile Basophile Therapie Chemotherapie IFN Imatinib Imatinib Endpunkt Überleben Überleben CCyR Überleben (CML-abh. Tod)
  • 18. Überleben unter Imatinib-Therapie: Einfluß zusätzlicher zytogenetischer Aberrationen Fabarius et al., Blood. 2011 (+8, +Ph, iso(17))
  • 19. Beste Erstlinientherapie der CML ? Parameter? Tiefe der Remission? Geschwindigkeit der Remission? Häufigkeit der Remission? Häufigkeit der Resistenz / von Mutationsn Überleben? Verträglichkeit? Langzeit-Effekte? Verfügbarkeit?
  • 20. Imatinib PDGFR > Kit > Bcr-Abl > Src (Phos. IC50) 72 nM 99 nM 192 nM >1000 nM Nilotinib Bcr-Abl > PDGFR > Kit > Src (Phos. IC50) 19 nM 75 nM 209 nM >1000 nM Dasatinib Src > Bcr-Abl > PDGFR > Kit (Phos. IC50) 0.1 nM 1.8 nM 2.9 nM 18 nM Bosutinib Bcr-Abl > Src > Kit > PDGFRa (Phos. IC50) 0.5 nM 1.0 nM 6300 nM >10 µM Targetprofile ausgewählter TKI
  • 21. CML-Therapeutika im Vergleich Einfluss von Nahrung auf die absolute Bioverfügbarkeit INN Dosierung (f) Nahrungszufuhr und Medikamenteneinnahme Hintergrund Dasatinib SPRYCEL 1 x 100 mg (14-34%) Unabhängig von den Mahlzeiten Kein PK Einfluss Imatinib GLIVEC 1 x 400 mg (98%) Vorzugsweise zu den Mahlzeiten Verträglichkeit, kein PK Einfluss Nilotinib TASIGNA 2 x 400 mg (~30%) Nüchtern (1 h a.c. bzw. 2 h p.c.) AUC-Anstieg 82% mit starker fetthaltiger Nahrung (Δ QT!) Bosutinib BOSULIF 1 x 500 mg (n.a.) Vorzugsweise zu den Mahlzeiten Geringere Absorption durch Nüchterneinnahme Ponatinib ICLUSIG 1 x 45 mg (n.a.) Unabhängig von den Mahlzeiten Kein PK Einfluss Modif. Nach Lipp et al. Tu Diagn und Therapie 2013, 34; www.ema.europa.eu
  • 23. (TKI + Interferon trial initiated by the GERman CML Study Group) R Nilotinib 2x300mg/d PEG-IFNa2b 30-50mg/W. Nilotinib weiter PEG-IFNa2b 50mg/W. Nilotinib 2x300mg/d --- --- Bestätigte MMR nach ≥18 Monaten MR4 über ≥12 Monate Therapie ≥36 Monate Absetzen der Therapie Optimierte Induktion, deeskalierte Erhaltung, Absetzen (Heilung?) CML-Studie V
  • 24. Response Landmarks ENESTnd DASISION Imatinib Nilotinib Gain Imatinib Dasatinib Gain Complete Cytogenetic Response @12mo 65% 80% +15% 73% 85% +12% Major Molecular Response @12mo 27% 55% +28% 28% 46% +18% Major Molecular Response @60mo 60% 77% +17% 64% 76% +12% Complete Molecular Response @60mo 31% 54% +23% 33% 42% +9% Overall Survival @60mo 91.7% 93.7% +2% 90% 91% +1% Nilotinib und Dasatinib vs Imatinib in der Erstlinie: Ansprechen deutlich verbessert, Überleben gleich… Saglio et al, NEJM 2010; Kantarjian et al, NEJM 2010; Kantarjian et al, LancetOnc 2011; Kantarjian et al, Blood 2012; Larson et al, ASCO 2013; Hochhaus et al, EHA 2013.
  • 25. Relative Toxizität der BCR-ABL-Inhibitoren % schwere NW Imatinib (Druker et al. 2006) Nilotinib (Nicolini et al. 2009; Dasatinib (Shah et al., 2008) Bosutinib (Cortes et al., 2010) Myelosuppression ++ + +++ + Flüssigkeitsretention ++ - +++ - Diarrhoe + + + +++  Glukose/Cholesterol Gefäßverschlüsse - - ++ ++ - - - - Druker et al. N Engl J Med. 2006 Nicolini et al. Haematologica (EHA Meeting Abstracts) 2009; 94(s2): Abstract 0630 Shah et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2008; 112: 3225. Cortes et al. JCO. 2010; ASCO Ann. Meeting Proc. 28, 15S: 6502
  • 26. p=0.0011 Survivalprobability Years after diagnosis <0.1% IS by 12 months, n=341, 5-year OS: 97% 0.1%-1% IS by 12 months, n=240, 5-year OS: 96% >1% IS by 12 months, n=267, 5-year OS: 88% Hehlmann et al., J Clin Oncol 2011 Gesamtüberleben nach BCR-ABLIS nach 12 Monaten: <0,1% vs. 0,1-1% vs. >1%
  • 27. Meilenstein Versagen Warnsignal Optimales Ansprechen Diagnose Hochrisiko Major Route ACA 3 Mo. Keine CHR Ph >95% Ph >35% BCR-ABL >10% Ph <35% BCR-ABL <10% 6 Mo. Ph >35% BCR-ABL >10% Ph 1-65% BCR-ABL 1-10% Ph 0% BCR-ABL <1% 12 Mo. Ph >1% BCR-ABL >1% BCR-ABL 0,1-1% BCR-ABL <0,1% >18 Mo. BCR-ABL <0,01% Jederzeit Rezidiv, Verlust MMR ELN-Empfehlungen zu den Meilensteinen der CML-Therapie (2013) www.dgho.de/onkopedia, Baccarani et al., Blood 2013
  • 28. Imatinib: Das Progressionsrisiko ist in den ersten 3 Jahren am höchsten Jahr Ereignis Verlust von CHR, Verlust MCyR, AP/BP, Tod während Behandlung AP/BP 3,3 7,5 4,8 1,7 0,8 0,3 1,4 1,3 1,5 2,8 1,8 0,9 0,5 0 0 0,4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 Deininger M et al., Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2009; 114: 1126 %mitEreignis
  • 29. Nilotinib vs. Imatinib: Progression zu AP/BC Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) Neue Ereignisse, die seit dem 5-Jahres-Cut-off berichtet wurden On Core Treatment On Study P = 0,0059b P = 0,0185b P = 0,0030b P = 0,0661b 4,2 %1,1 %0,7 % 7,4 %3,9 % 2,1 % PatientenmitProgressionzuAP/BP,na a Definiert als Progression zu AP/BC oder Tod durch fortgeschrittene CML. b P-Werte sind nominal. Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541]. ENESTnd 6-Jahres-Update
  • 30. Gesamtüberleben nach 5 Jahren: EMR (Early Molecular Response) als wichtiger Parameter  Bei Patienten mit fehlender EMR (BCR-ABL-Level > 10% nach 3 Monaten) zeigt sich ein signifikant schlechteres 5-Jahres-Gesamtüberleben  Die Raten einer fehlenden EMR sind unter Nilotinib 600 mg/d gegenüber Imatinib niedriger 5-Jahres-Update der ENESTnd-Landmark-Analyse Stichtag der Daten: 22. Mai 2013. Hughes TP, et al. Blood. 2014 Feb 27;123(9):1353-60. Nilotinib 600 mg/d Imatinib 400 mg/d OS nach 5 Jahrena 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 AmLebenbefindlichePatienten,in % Zeit seit der Randomisierung, in Kalenderjahren 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 Zeit seit der Randomisierung, in Kalenderjahren OS nach 5 Jahrena AmLebenbefindlichePatienten,in% Keine EMR: 9% der Ptn Keine EMR: 33% der Ptn BCR-ABL-Level ≤ 1% > 1% bis ≤ 10% > 10% Zensierte Beobachtungen Ptn Erg Zen 145 6 139 89 2 87 24 5 19 nach 3 Monaten (EMR): BCR-ABL-Level ≤ 1% > 1% bis ≤ 10% > 10% Zensierte Beobachtungen Ptn Erg Zen 43 2 41 133 1 132 88 16 72 nach 3 Monaten (EMR): p = 0,487195,7% 97,6% p = 0,000781,9% p < 0,0001 p = 0,0873 99,2% 95,3% 79,5% OS, overall survival (Gesamtüberleben)
  • 31. Kumulative Inzidenz einer MR4.5: Signifikante Überlegenheit von Nilotinib versus Imatinib 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 0 20 40 60 80 100 Monate seit der Randomisierung PatientenmiteinerMR4.5,% Nilotinib 300 mg BID (n = 282) Nilotinib 400 mg BID (n = 281) Imatinib 400 mg QD (n = 283) 10 30 50 70 90 66 72 78 11 %; P < 0,0001a 7 %; P < 0,0001a 1 % Δ 6 % bis 10 % Nach 1 Jahr 56 %; P < 0,0001a 55 %; P < 0,0001a 33 % Δ 22% bis 23 % Nach 6 Jahren 31 % Nach 5 Jahren 54 %; P < 0,0001a 52 %; P < 0,0001a Δ 21 % bis 23 % ENESTnd 6-Jahres-Update a P-Werte sind nominal. Larson RA, et al. Blood. 2014:[abstract 4541].
  • 32. ENEST1st – Studiendesign (2010-2012) Einschlusskriterien  Erwachsene mit neu diagnostizierter CML-CP  ≤ 3 Mo Imatinib und/oder ≤ 6 Mo Hydroxyurea- Vortherapie erlaubt  Ph+ or Ph- BCR-ABL1+ CML-CP Primärer Endpunkt: MR4 nach (“at”) 18 Monatena Nilotinib 300 mg BID N = 1089 Nilotinib 300 mg BID 18 Monate 6 Monate E i n s c h l u s s  Die finale ENEST1st-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten 24 Monate Behandlung beendet haben oder frühzeitig ausgeschieden sind BID, zweimal täglich; cDNA, complementary DNA; IS, International Scale; Ph, Philadelphia-Chromosom; CP, chronische Phase; CML, chronische myeloische Leukämie; Mo, Monat a MR4 ist definiert als nachweisbares BCR-ABL1IS ≤ 0.01% oder nicht nachweisbares BCR-ABL1 in cDNA mit ≥ 10,000 ABL1 Transkripten. Hochhaus A, et al. Haematologica. 2015;100:[abstract S486].. ENEST1st finale 2-Jahres-Daten
  • 33. ENESTnd und ENEST1st: Wichtige Parameter im Vergleich ENESTnd (Nilotinib 300 mg BID arm)1-3 ENEST1st4 Vergleich Rekrutierungszeitraum 2007-2008 2010-2012 3-4 J. später Durchschnittsalter, Jahre 47 53 6 J. älter Niedriger + mittlerer Sokal-Risikoscore, % 72 72 = PCR-Laboratorien MolecularMD 14 EUTOS labs dezentral Ansprechraten nach 24 Mo, %a Molekulare Population Landmarken Population MMR 71 80 81 + 9 % MR4 39 55 56 + 14% MR4.5 25 39 38 + 14% BCR-ABL1IS ≤1% nach 3 Mo, % 56 79 + 23% BCR-ABL1IS >10% nach 3 Mo, % 9 3 - 6% Mediane (25.-75. Perzentile) Dosis, mg/da 594 (553-600) 600 (588-600) + 6mg Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungs- abbruch aufgrund unerwünschter Wirkungen, %a,b 55 37 - 18% a Daten für ENESTnd basieren auf 2-Jahres-Cut-off (Minimum Follow-up: 2 Jahre). b ENEST1st inklusive Patienten mit Dosisreduktion/Behandlungs-abbruch aufgrund von Abnormalitäten der Laborwerte. 1. Saglio G, et al. N Engl J Med. 2010. 2. Hughes TP, et al. Blood. 2014,. 3. Kantarjian HM, et al. Lancet Oncol. 2011, 4. Hochhaus A, et al., Leukemia 2015. ENEST1st finale 2-Jahres-Daten
  • 34. Patienten mit Ereignis n (%) Nilotinib 300 mg BID n = 279 Nilotinib 400 mg BID n = 277 Imatinib 400 mg QD n = 280 IHK 11 (3,9) 14 (5,1) 3 (1,1) pAVK 4 (1,4) 5 (1,8) 0 Nilotinib vs. Imatinib: Nicht-hämatologische Nebenwirkungen Kantarjian H et al., ASH 2012, Abstrakt #1676
  • 36. Cortes et al., ASH 2014 • Primary end point: confirmed CCyR by 12 months – 77% dasatinib vs. 66% imatinib (P=0.007)1 DASISION Studie 1st-line CML 5-year final results Randomized b Imatinib 400 mg QD (n=260) Dasatinib 100 mg QD (n=259) Treatment-naïve CML-CP patients (N=519) 108 centers 26 countries Enrollment: September 2007– December 2008
  • 37. Cortes et al., ASH 2014 Cumulative MMR Rates Over Time Months Since Randomization %WithMMR Dasatinib 100 mg QD N Imatinib 400 mg QD 260 259 By 1 year By 2 years By 3 years By 4 years By 5 years 28% 46% 55% 60% 64% 46% 64% 67% 73% 76% 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 p=0.0022
  • 38.  One imatinib patient and no dasatinib patients transformed between 4 and 5 years Dasatinib 100 mg QD (n=259) Imatinib 400 mg QD (n=260) BCR-ABL at 3 Months a ≤10% n=198 >10% n=37 ≤10% n=154 >10% n=85 Transformation to AP/BP b, n (%) 6 (3) 5 (14) 5 (3) 13 (15) Patients,n Overall transformations to AP/BP 4.6% 7.3% Dasatinib n=259 Imatinib n=260 On study During follow-up beyond discontinuation Transformation to AP/BP CML by 5 Years a One dasatinib and one imatinib patient transformed but did not have 3-month molecular assessments. b Including follow-up beyond discontinuation (intent to treat).
  • 39. 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 Abdominal pain Vomiting Peripheral edema Nausea Myalgia Facial edema Musculoskeletal pain Muscle spasms Headache Diarrhea Skin rash Fatigue Odds Ratio (Dasatinib vs. Imatinib) With 95% CI Favors dasatinib Favors imatinib  Pleural effusion: 73 (28%) patients on dasatinib and 2 (1%) on imatinib – Pulmonary hypertension (PH; on the basis of echocardiography): 12 patients on dasatinib and 1 on imatinib  AEs reported in ≥10% of patients a (none grade 5): Nicht-hämatologische Toxizität a Pleural effusion (28%) is not shown to allow adequate representation of other events.
  • 40. Dasatinib: Pleuraergüsse Number of Patients (%) 100 mg QD (n=165) Other Dose Groups (n=497) 2-year 5-year 7-year 2-year 5-year 7-year Pleural effusion 23 (14) 40 (24) 46 (28) 118 (24) 158 (32) 174 (35) Pulmonary hypertension 0 (0) 0 (0) 3 (2) 5 (1) 8 (2) 13 (3) Pulmonary arterial hypertension -- 0 (0) 1 (<1) -- 0 (0) 0 (0) Shah et al., ASH 2014
  • 41. La Rosée et al., Ann Hematol 2013, 92:1345-50 Toxizitätsreduktion durch Dasatinib Weekend Holiday Das 5 + 2 Schema, n = 33
  • 42. Dasatinib Holiday for Improved Tolerability (DasaHIT) R 5 *100 + 2 * 0 7 *100 24 Monate TS = n * G (CTCAE v.4) CML Tx naive CML TKI resistent CML TKI intolerant Nicht-Unterlegenheit N = 216 60 Zentren ≤ 4 Wochen Dasatinib 6 12 18 <1% CCyR MMR MR4
  • 43. DasaHIT (Dasatinib Holiday for improved tolerability) Randomisierte Studie, CML-CP Alle zugelassenen Indikationen 100 mg Dasatinib/d bis zur Normalisierung der Leukozytenzahl, dann RANDOMISIERUNG 100 mg 7 Tage / Woche weiter, vs. 100 mg 5 Tage / Woche mit Wochenendpause Hauptfragestellung: Verbesserung der wesentlichen NW um 20% in 2 Jahren bei gleicher Effektivität. Multizentrische IIT, UK Jena, PI: Prof. Paul La Rosée
  • 45. Standardisierung der quantitativen PCR [IRIS baseline] [IRIS MMR; 3 log reduction]0.1% 1% 0.01% 10% 0.001% 100% Conversion factor/ Reference samples International ScaleLOCAL ASSAY BCR-ABL/ABL BCR-ABL/BCR BCR-ABL/GUS (other control genes?) Different primers/probes TaqMan LightCycler Corbett Others Cross NCP. Best Pract Res Clin Haematol 2009;22:355-365.
  • 46. BCR-ABLL pre conversion BCR-ABLIS post conversionreference results CV 1.32 1.30 1.10 1.02 0.20 0.24 0.31 0.41 BCR-ABL PCR-Standardisierung durch Konversionsfaktoren 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000 BCR-ABL Level 1 Level 2 Level 3 Level 4 Level 1 Level 2 Level 3 Level 4 MMR Müller et al., Leukemia 2009
  • 47. BCR-ABLIS n 5Y-OS ≤1% 218 97% 1-10% 283 94% >10% 191 87% n.s. 0.012 ≤1% 1-10% >10% 45 Frühes mol. Ansprechen ist ein prädiktiver Marker für PFS und Gesamtüberleben Hanfstein B et al. Leukemia 2012;26:2096-102
  • 48. p=0.0011 Survivalprobability Years after diagnosis <0.1% IS by 12 months, n=341, 5-year OS: 97% 0.1%-1% IS by 12 months, n=240, 5-year OS: 96% >1% IS by 12 months, n=267, 5-year OS: 88% Hehlmann et al., J Clin Oncol 2011 Gesamtüberleben nach BCR-ABLIS nach 12 Monaten: <0,1% vs. 0,1-1% vs. >1%
  • 49. Standardisation of RT-qPCR for BCR-ABL1: The International Scale (IS) IRIS standardised baseline 0.1% 1% 0.01% 10% 0.001% 100% International ScaleLOCAL ASSAY 0% Ph+ (CCyR) 35% Ph+ Different primers/probes TaqMan LightCycler Rotorgene Others MR4 MR5 MMR = MR3 Hughes T et al. Blood. 2006;108:28-37. BCR-ABL1/ABL1 BCR-ABL1/BCR BCR-ABL1/GUS
  • 50. Definitions of Deep Molecular Responses [IRIS baseline] [IRIS MMR]0.1% 1% 10% 0.001% 100% MR4.5 (≥4.5 log reduction; ≤0.0032%IS) MR4 (≥4 log reduction; ≤0.01%IS) MR5 (≥5 log reduction; ≤0.001%IS) International Scale BCR-ABL1 undetectable log reduction = reduction from IRIS baseline, not individual pretreatment levels 0.01% Baccarani M et al. Blood, 2013;122(6):872-84. Cross NC et al. Leukemia. 2015.
  • 51. Tiefe molekulare Remission als Ausgangsidee für Absetzkonzepte in der CML-Therapie Nicht-detektierbares BCR-ABL* 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 0,0001 0,001 0,01 0,1 1 10 100 TKI Behandlungsdauer (Monate) BCR-ABL/ABL%IS MMR CCyR STOP TKI? Heilung? Absetzen der Therapie? *RT-PCR mit mindestens 32.000 ABL-Kopien Von: D. Rea und JM Cayuela, Hôpital Saint-Louis, Paris.
  • 52. Aufrechterhalten der Remission nach Imatinib-Stop Mahon FX, et al. Blood 2013;122:abstract 255.  Fast alle molekularen Rückfälle wurden in den ersten 2 Jahren beobachtet STIM 50-Monats-Update Gesamtwahrscheinlichkeit für ein Aufrechterhalten der MR nach 60 Monaten: 40% (95% CI 30-49) 61 molekulare Rückfälle Monate seit Absetzen von Imatinib ÜberlebenohneCML-Therapie
  • 53. Absetzkonzept der TKI-Therapie MR4,5 Induktion MR4,5 Konsolidierung Nachhaltige MR ohne Therapie TKI-START MR4.5 TKI-STOP Reduktion des Rückfall- risikos & Konzepte nach molekularem Rezidiv: • TKI-Wiederbehandlung Bewertung der MR: • Sensitivität • Dauer • Immunol. Kontrolle Mehr Patienten mit MR durch: • Zweit- generations-TKI ✔ • Kombinationen ?
  • 54. EURO-SKI Design des Absetzregisters Follow-up RQPCR RQPCR Every 3rd month Screening phase (Confirming MR4) Stop TKI Study start Informed consent Year 1 Year 2 Year 3 Inclusion criteria TKI treatment at least 3 years MR4 at least 1 year q4w q6w ≤ 6 weeks
  • 55. EURO-SKI: Molecular Relapse free survival At 6 months : 63 % (95% CI : 55% - 69%) At 12 months: 56 % (95% CI : 49 % - 63 %) At 18 months : 55 % (95% CI : 47 % - 61 %) Relapses within 6 months , n=77
  • 56. DR Impact of median duration of MR4 and of TKI treatment on molecular relapse at 6 months Median n Relapses (n) Relapses (%) TKI duration < 8y 114 54 47 p=0.0030* TKI duration > 8y 86 23 27 MR4 duration < 5y 108 49 45 p=0.0305* MR4 duration > 5y 92 28 30 No loss of MMR n = 123 / Loss of MMR n = 77 *Chi2 test Mahon et al., ASH 2014
  • 57. Frequent and sustained drug-free remission in the Australasian CML8 trial of Imatinib withdrawal Median follow-up of 42 months (range 15 – 72 months) Ross DM et al. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22.
  • 58. TWISTER: Re-treatment post relapse Ross DM et al. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22.
  • 61. BCR-ABL-Punktmutationen Glu255Lys/Val (IC50 6,7 μM):  Verlust der H-Brückenbindung zu Tyr257 & Lys247 G A G = Glu G T G = Val
  • 62. Nilotinib n=281 IC50 >150 nM Dasatinib n=1043 IC50 >3 nM Mutationen mit reduziertem Ansprechen in vitro E255K/V Y253F/H F359C/V E255K/V F317L Q252H 12 Mo. CCyR (n/N) 24 Mo CCyR (n/N) 0/26 - - 11/44 Therapieentscheidung nach Mutationsstatus Hughes et al. J Clin Oncol. 2010 Müller et al. Blood 2009
  • 63. Ponatinib A “Pan”-BCR-ABL Inhibitor Rationally designed inhibitor of BCR- ABL Active against T315I mutant Also targets other therapeutically relevant kinases: – Inhibits FLT3, FGFR, VEGFR and PDGFR, and c-KIT O’Hare T, et al. Cancer Cell. 2009;16:401-412 Avoids T315I Ile315 Ponatinib Imatinib Ponatinib
  • 64. Ponatinib Phase 2 Studie – PACE Ansprechen / N (%) CP-CML AP-CML BP-CML/ Ph+ ALL Primärer Endpunkt MCyR MaHR* MaHR R/I nach Dasatinib oder Nilotinib 104/203 (51) 38/65 (59) 17/48 (35) T315I-Mutation 45/64 (70) 9/18 (50) 15/46 (33) Gesamt 149/267 (56) 47/83 (57) 32/94 (34) 53Cortes et al. N Engl J Med. 2013
  • 65. N=449 n (%) 23 Juli 2012 (USPI) 03 Sep 2013 Mediane Nachbeobachtung [Exposition / Behandlungsjahre] 12 Monate [340] 24 Monate [578] Kategorie SAE AE SAE AE Kardiovaskulär 21 (5) 29 (6) 28 (6) 41 (9) Zerebrovaskulär 8 (2) 13 (3) 18 (4) 25 (6) periphere Gefäße 7 (2) 17 (4) 16 (4) 28 (6) Gesamt arteriell thrombotisch 34 (8) 51 (11) 53 (12) 77 (17) Venöse Thromboembolien 10 (2) 15 (3) 13 (3) 23 (5) Vaskuläre Occlusiona Methode 1b (EMA) 41 (9) 62 (14) 62 (14) 91 (20) Methode 2c (FDA) 47 (10) 81 (18) 67 (15) 109 (24) Akombiniertes Auftreten von kardiovaskulären, zerebrovaskulären, peripher-vaskulären, venösen thromboembolischen Ereignissen; bEMA Pressemeldung, Nov 22, 2013; cFDA drug safety communication, Oct 31, 2013; SAE wie AE als schwerwiegend berichtet PACE: Ponatinib Phase 2 Studie Auftreten von Gefäßerkrankungen Cortes et al. N Engl J Med. 2013