CML-Generika: Überblick und internationale Erfahrungen, präsentiert von Jan Geißler, Leukämie-Online & CML Advocates Network und Nicole Schröter, CML Advocates Network, auf dem Leukaemie-Online.de Jahrestreffen 2015

1. CML-Generika:
Überblick und internationale
Erfahrungen
Jan Geißler, Leukämie-Online & CML Advocates Network
Nicole Schröter, CML Advocates Network
jan@leukaemie-online.de
Leukämie-Online-Treffen, München, 18.10.2015

2. Begrifflichkeiten
Patentgeschütztes Arzneimittel
/ Originalpräparat
• 'Original' Arzneimittel, vermarktet von Firmen, die
das Arzneimittel entwickelt oder lizensiert haben
bzw. das Patent darauf haben.
• Unter einem Markennamen auf dem Markt
erhältlich.
Generikum / Nachahmerprodukt
• Wirkstoffgleiches Nachahmerpräparat eines
bereits auf dem Markt befindlichen
Originalpräparats.
• Voraussetzung: Therapeutisch äquivalent
hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit, d.h.
vergleichbar mit dem Originalpräparat bzgl.
Dosierung, Stärke, Einnahmemodalität, Qualität
& Wirksamkeit und Anwendungszweck.
• Kann nur verkauft werden, nachdem der
Patentschutz des Originalpräparats ausgelaufen
ist und die damit verbundene Marktexklusivität
endet.
Arzneimittelkopie
• Nachahmerpräparat eines Originalpräparats
• Unter Missachtung des Patentschutzes
hergestellt und vertrieben
• Kann ggü. Original ebenbürtig oder minderwertig
sein
Arzneimittel minderwertiger Qualität
• Erfüllt nicht erforderliche Qualitätsanforderungen
• Kann zum Mangel von Wirksamkeit durch
Verunreinigungen, Abbauprodukte oder andere
Isoformen (Molekül identischer Zusammen-
setzung, aber unterschiedlichen Aufbaus) führen
Arzneimittelfälschung
• Absichtlich mit Betrugsabsicht unter falschem
Namen bereitgestellte Kopie eines Arzneimittels.
• Kann auf patentgeschützte Medikamente und
Generika zutreffen.
• Beinhaltet Produkte mit korrekten oder falschen
Wirkstoffen, ohne Wirkstoff, mit zu geringen
Wirkstoffmengen, und gefälschter Verpackung.

3. Klinik
 Marktfähiges
Arzneimittel
Phase I Studie
Phase II Studie
Phase III Studie
Zulassung
 Inverkehrbringen
Behördliche
Zulassung
…Präklinik
– Neue Therapie?
– Wirksamer?
– Weniger NW?
1
Post-
Marketing
4
 Sicherstellung der
Ges.versorgung
 Bereit für Untersuchung
am Menschen
12+ Jahre, 1 Mrd+ EUR Investment, ~ 2% ErfolgsrateIdee
Entwicklung
eines neuen
Arzneimittels
– Toxische
Wirkung?
– Organschäden?
– Krebserregend?
Tierversuche
2
– Erstmals a. Menschen
– 20-80 gesunde
Probanden1
3
– Phase IV Studien
– Anwendungs-
beobachtungen
– Sammlung &
Erfassung von
unerwünschten
AM-wirkungen
– Patientenregister
– …
Arzneimittel-
überwachung:
Produkteinführung
– 150-350 Patienten
– Toxizität, Sicherheit
– 250-4000 Patienten
– Wirksamkeit im Vgl.
Arzneimittelentwickung und Zulassung
(Originalpräparat)
– Markzulassung
(Zulassungsantrag,
Genehmigung)
1) Ausnahme Krebstherapie: Tumorpatienten im Spätstadium eingeschlossen; 2) Nur ausgewählte Länder
Technologie-
bewertung2
– Nutzenbewertung
– Kosteneffektivität
Quelle: N. Schröter, CML Horizons (2015)

4. Wann kommen Generika ins Spiel?
 Generika können zu einem deutlich niedrigeren Preis
angeboten werden
 Kaum Entwicklungskosten (keine Forschung)
 Keine klinische Studien
 Geringe Marketingkosten, da Originalpräparat bei Ärzten bekannt
 Wettbewerb
Patentschutz (üblicherweise 20
Jahre nach Patentantrag 
Marktexklusivität)
Jahr 0 1 2 3 4 ………………………..………..20….21…22….........25
+5J in manchen
Ländern
Zulassungs-
antrag
Inverkehr-
bringen
Forschendes
Unternehmen
Generika-
unternehmen Vorbereitung
Source: N. Schröter, CML Horizons (2015)

5. Klinik
 Marktfähiges
Arzneimittel
Phase I Studie
Phase II Studie
Phase III Studie
Zulassung
 Inverkehrbringen
Behördliche
Zulassung
…Präklinik
– Neue Therapie?
– Wirksamer?
– Weniger NW?
1
Post-
Marketing
4
 Sicherstellung der
Ges.versorgung
 Bereit für Untersuchung
am Menschen
12+ Jahre, 1 Mrd+ EUR Investment, ~ 2% ErfolgsrateIdee
Entwicklung
eines neuen
Arzneimittels
– Toxische
Wirkung?
– Organschäden?
– Krebserregend?
Tierversuche
2
– Erstmals a. Menschen
– 20-80 gesunde
Probanden1
3
– Phase IV Studien
– Anwendungs-
beobachtungen
– Sammlung &
Erfassung von
unerwünschten
AM-wirkungen
– Patientenregister
Arzneimittel-
überwachung:
Produkteinführung
– 150-350 Patienten
– Toxizität, Sicherheit
– 250-4000 Patienten
– Wirksamkeit im Vgl.
Vereinfachter Prozess im Falle von Generika
– Markzulassung
(Zulassungsantrag,
Genehmigung)
1) Ausnahme Krebstherapie: Tumorpatienten im Spätstadium eingeschlossen; 2) Nur ausgewählte Länder
Technologie-
bewertung 2
– Nutzenbewertung
– Kosteneffektivität
Quelle: N. Schröter, CML Horizons (2015)

6. In stark regulierten Märkten wie EU oder USA müssen
Generika strenge Anforderungen erfüllen:
 Gleicher Wirkstoff, gleiche Menge, Wirkstoffreinheit
 Gleiche Eigenschaften hinsichtlich Pharmakokinetik &
Pharmakodynamik
 Gleiche Produktstabilität
 Gleicher Wirkmechanismus, gleiches Sicherheits- und
Wirksamkeitsprofil
 Gleiche therapeutische Indikation und Einnahmemodalität
Erlaubt sind…
 Verschiedene Wirkstoffsalze
 Verschiedene Hilfsstoffe
 Anderer Herstellungsprozess
 Anderer Produktname, andere Verpackung
“Gleiche Qualitätsstandards bei Generika
und Originalpräparaten”1
1 Gary Buehler, Director of FDA's Office of Generic Drugs; applicable at least to US & EU
Solange diese nicht signifikant in ihrem
Sicherheits- u. Wirksamkeitsprofil
abweichen  falls doch, muss Hersteller
zusätzliche Daten zu Sicherheit und
Wirksamkeit bereitstellen
Quelle: N. Schröter, CML Horizons (2015)

7. Bioäquivalenz-Studien zeigen, ob
Wirkstoffmenge im Blut des Patienten bei
Originalpräparat und Generikum übereinstimmen
Source: http://www.bpac.org.nz/magazine/2009/generics/docs/bpjse_generics_bio_pages_4-8.pdf

8. Überblick: TKI-Generika in der EU
ERSTER PATENT-
ABLAUF
EMA EXKLUSIVITÄTS
ABLAUF
WIRKSTOFF MARKE INDIKATION
Dec 2016
June 2016
(CEE 2013)
imatinib Glivec CML, GIST
Apr 2020 Nov 2016 / 2018 dasatinib Sprycel CML
Jul 2023 Nov 2017 / 2019 nilotinib Tasigna CML
Mar 2018 March 2023 bosutinib Bosulif CML
Dec 2026 July 2023 ponatinib Iclusig CML
Nov 2018 Sep 2015 erlotinib Tarceva
Carcinoma, Non-Small-
Cell Lung, Pancreatic
Neoplasms
Jul 2017 June 2018 lapatinib Tyverb Breast Neoplasms
Jan 2020 July 2016 sorafenib Nexavar
Liver cancer, renal cell,
carcinoma, DTC
Feb 2021 July 2016 sunitinib Sutent GIST, MRCC, PNET
Feb 2025 Nov 2022 crizotinib Xalkori
Carcinoma, Non-Small
Cell Lung
8

9. “Marktdaten”
 Heute ca. ~55 000 CML-Patienten in der (weiteren) Region Europa mit
ca 740 Millionen Bewohnern. Starker Anstieg der Prävalenz.
 In 10 Europäischen Ländern sind Imatinib-Generika von
14 Herstellern auf dem Markt
 Preise für generisches Imatinib variieren signifikant zwischen den
Märkten. Pro Monat für 400mg/Tag:
• 220 EUR in Kroatien und Serbien
• 300 EUR in Lettland
• 650 EUR in Litauen
• 1.200 EUR in Slovenien, Slovakei, Rumänien, Estland
 Vergleich DocCheck (DE): Glivec 400mg 3.339 EUR,
Tasigna 2x300mg EUR 3.743, Bosulif 500mg EUR 4.347,
Sprycel 100mg EUR 5.638, Ponatinib 30mg EUR 6.694
9

10. EU-Länder mit generischem Imatinib (2014)
Land
Anzahl zugelassener
generischer imatinibs
Erstattung
An CML-Patienten
verschrieben
Bulgarien 5  
Zypern 2  
Kroatien 8  
Estland 15  
Lettland 4  
Litauen 22  
Malta 2  
Polen 9 ? ?
Rumänien 15  
Slovenien 5  
Slovakei 5  
+ Non-EU-Europa: Albanien (2), Bosnien (6), Kosovo (2), Mazedonien (5), Serbien (4)

11. Hersteller mit generischem Imatinib
in Europäischen Märkten (1)
11
Hersteller Länder
Zulassungs-
weg
Teva EU-Länder, Norway, Iceland Zentralisiert
Actavis EU-Länder, Norway, Iceland Zentralisiert
Accord EU-Länder, Norway, Iceland Zentralisiert
Adamed EU-Länder, Norway, Iceland Zentralisiert
Pharos / Remedica
Bulgaria, Croatia, Cyprus, Czech Republic, Estonia,
(Finland), Hungary, Iceland, Latvia, Lithuania,
(Netherlands), Poland, Romania, Slovakia, Slovenia
Dezentralisiert
Synthon
Bulgaria, Croatia, Czech Republic, Estonia, Hungary,
Iceland, Latvia, Lithuania, Malta, (Netherlands), Romania,
Slovakia, Slovenia
Dezentralisiert
Intas
Bulgaria, Croatia, Czech Republic, Estonia, Latvia,
Lithuania, Poland, Romania, Slovakia, Slovenia
Dezentralisiert
Stand Juni 2014

12. Hersteller mit generischem Imatinib
in Europäischen Märkten (2)
12
Hersteller Länder
Zulassungs-
weg
Adamed
Bulgaria, Croatia, Lithuania, Poland, Romania, Slovakia,
(United Kingdom)
Dezentralisiert
Apotex Belgium, Estonia, Latvia, Lithuania, (Netherlands) Dezentralisiert
Biofarm Poland, Romania Dezentralisiert
Celon Poland Dezentralisiert
Grindeks Estonia, Latvia, Lithuania, Sweden Dezentralisiert
Natco
Bulgaria, Estonia, Latvia, Lithuania, Poland, Romania,
Slovakia
Dezentralisiert
Nobilus Poland Dezentralisiert
Stand: Juni 2014

13. Es gibt wenige klinische Publikationen zu
CML-Generika und Arzneimittelkopien
 Daten zu Bioäquivalenz und
Bioverfügbarkeit wurden
regulatorisch vorgelegt, aber
therapeutische Äquivalenz
mangels klinischer Daten unklar
 Einige Publikationen zu “copy
drugs” aus Ägypten, Marokko, Iran,
Irak, Indien, Kolumbien

14. Patientengemeinschaft beobachtet die
Situation seit 3 Jahren sehr aufmerksam
 TKI Survey 2013 in 55 Ländern
 CML Horizons 2013
 CML Horizons 2014
 EHA-Kongress 2014
 CML Horizons 2015
Themen:
 Generika, Kopien, Substandards
 Perspektiven von WHO,
Patienten, Hämatologen,
Pharmakologen

15.  Original TKIs verfügbar in allen  55 antwortenden Ländern
(55 Imatinib, 44 Nilotinib, 30 Dasatinib, 6 Bosutinib, 4 Ponatinib)
 Originale + Kopien verfügbar in  14 Ländern mit Imatinib
und 3 mit Imatinib+Dasatinib
 Generika eingeführt vor 8 Jahren (Indien) und in vielen
weiteren Ländern seit 2013
CML Advocates Network TKI Survey
(2013)

16. „CML Generics Resource Center“
des CML Advocates Network seit 2014
www.cmladvocates.net/generics
 Glossar zu Generika,
Kopien, Substandards
 Inoffizielles TKI-Register
 Liste wissenschaftlicher
Publikationen zu
Generika/Kopien in CML
 Videostreams und PDFs
der Konferenzen
 „Best practice“ von
CML-Organisationen
17

17. CML-Patienten treten für Qualität und
Beständigkeit bei der Anwendung von CML-
Generika ein (Deklaration vom 21. Mai 2014)
 Patienten befürworten, dass
Generika den Zugang zu
bezahlbareren Therapien in vielen
Ländern verbessert.
 Patienten beunruhigt jedoch,
dass der nicht medizinisch
begründete Wechsel zwischen
verschiedenen Produkten den
Therapieerfolg beeinflusst, wenn
Äquivalenz dieser Produkte in
Bezug auf Qualität und
Wirksamkeit unsicher ist.
 Deklaration des CML Advocates
Network vom 21 Mai 2014:
http://www.cmladvocates.net/13
3-generics/354
18
Patienten fordern:
− Zuverlässiger Nachweis von Qualität und
Äquivalenz von Pharmakokinetik und
Bioverfügbarkeit
− Die Sammlung vergleichender klinischer
Daten zum Nachweis der gleichen
Wirksamkeit
− Kein Wechsel zwischen Produkten zu
nichtmedizinischen Gründen bei optimalem
Ansprechen und Verträglichkeit
− Kein Wechsel zwischen Produkten desselben
Wirkstoffs häufiger als einmal im Jahr, um
konsistenten Follow-up zu ermöglichen,
sowie Rückwechsel oder Wechsel zu
anderem TKI
− Häufigeres Monitoring (PCR, Plasmalevel)
nach Wechsel

18. http://www.cmladvocates.net/generics
Jan Geißler
CML Advocates Network
jan@cmladvocates.net
Vielen Dank!
Šarūnas Narbutas (LT)
Jelena Čugurović (RS)
Nicole Schröter (DE)
Giora Sharf (IL)
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