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Die Patientenperspektive im
Studiendesign
Beispiele und Trends
Cornelia Borowczak
Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz am 29./30. März 2019 in Weimar
Die Perspektive der CML-Patienten 2019
• CML-Diagnose bedeutet heute für die meisten
Patienten ein fast normales Leben – aber eben nur fast:
• Es ist immer noch Krebs, wenn auch chronisch
• Nebenwirkungen und Medikamenteneinnahme
beeinträchtigen QoL
• Lebenslange Therapie mit TKIs,
Langzeitfolgen nicht absehbar
• Immer noch sterben Patienten an CML, weil:
• bei manchen die CML aggressiv ist/progredient verläuft,
• Resistenzen auftreten,
• weil in vielen Ländern der Welt kein Zugang zu Medikamenten
und PCR-Monitoring besteht.
• Für ca. 45% der Patienten ist TFR möglich, für 55% nicht!
• CML-Patienten wollen eine heilende Therapie!
30%
No stable MR4
or better
35%
1st stop
successful (50% of
all patients
stopping in MR4)*
10.5%
(~35% successful
TFR rate in 2nd
stop**
24.5%
TFR failure
after 1st
and 2nd stop*/**
* TFR failure rates vary from 45% to 65% in various STOP studies, e.g. STIM, EUROSKI, DASFREE, ENESTop, ENESTFreedom.
** RE-STIM.1
TFR failure and success
1. Legros L, et al. Cancer. 2017;123:4403-10.
Welche Probleme sind zu lösen und rechtfertigen
die weitere (weltweite) Forschung?
Länder mit Zugang zu TKIs der 2. und 3. Generation Länder mit Problemen beim Zugang zu TKIs
der 2. und 3. Generation
TFR so schnell
wie möglich
TFR so schnell
wie möglich
Welche Probleme sind zu lösen und rechtfertigen
die weitere (weltweite) Forschung?
• Heilung sollte oberste Forschungspriorität haben!
• Minimierung der Langzeittoxizitäten, insbesondere kardiovaskulärer Probleme
• Gute Lebensqualität für Patienten mit Intoleranzen und Adhärenzproblemen,
auch durch Fasten und zweimal tägliche Medikamenteneinnahme
• Zugang zu Medikamenten der 2., 3. und 4. Generation zur Behandlung von
suboptimalem Ansprechen, insbesondere zur Behandlung von T315I-Mutationen
• Management von Multidrug-Resistenzen, Progression und Tod
 Wird ein neues Medikament diese Probleme lösen?
 Wieviele zusätzliche Toxizitäten werden Patienten in Kauf nehmen müssen?
 Sind geplante Studien so konzipiert, dass sie Antworten auf offene Fragen geben
werden?
 Oder geht es nur darum, ein neues Medikament auf den Markt zu bringen?
Vermeidbare Verschwendung in der Produktion
und Nutzung von Forschungsergebnissen
>30% der Studien-
interventionen nicht
hinreichend beschrieben
>50% der geplanten Studien-
Outcomes nicht
veröffentlicht
Die meisten neue
Forschungsprojekte nicht
interpretiert im Kontext von
systematischer Prüfung von
anderer relevanter Evidenz
Unverzerrte
und nutzbare
Publikation?
85% Verschwendung in der Forschung = >$85 Mrd./Jahr
Niedrigprioritäre
Fragestellungen
adressiert
Wichtige Outcomes nicht
adressiert
Kliniker und Patienten
nicht involviert in
Definition der
Forschungstätigkeit
Fragen relevant
für Kliniker &
Patienten?
>50% der Studien designed
ohne Referenz zu
systematischer Bewertung
existierender Evidenz
>50% der Studien ohne
adequate Schritte zur
Vermeidung von
Verzerrungen, z.B. offene
Therapiewahl
Angemessenes
Design und
Methoden?
>50% der Studien niemals
vollständig veröffentlicht
Verringerte Publikations-
häufigkeit von Studien
mit enttäuschenden
Ergebnissen
Zugängliche
vollständige
Publikation?
1 2 3 4
Quelle: Iain Chalmers, Paul Glasziou, The Lancet (2009), doi:10.1016/S0140-6736(09)60329-9
Warum macht Patientenbeteiligung im Design
von klinischen Studien Sinn?
• Patienten und Patientenorganisationen haben...
• spezifisches Erfahrungswissen in/nach einer schwerwiegenden Erkrankung
• Probleme, die sie ihrem Arzt nicht sagen, oder die dieser nicht wahrnimmt
• eigene Sicht auf Verständlichkeit und Angemessenheit der
Patienteninformation
• andere Risiko/Nutzenabwägung v.a. bei Diagnostik, Risiken, Nebenwirkungen
und der Beurteilung von Lebensqualität
• den besten Einblick in Alltag und das (Über)Leben mit der Erkrankung
• Die Patientenperspektive deckt sich nicht zwangsläufig mit der von Ärzten und
Forschern
Präferenzen/Prioritäten von Patienten ≠ Ärzten
Efficace F, Rosti G, Aaronson , et al, Haematologica, 2013
Nausea
Headache
Fatigue
Diarrhea
Muscle cramps
Edema
Skin problems
Musculoskeletal Pain
Abdominal discomfort
Health Status
Physician graded
higher
Patient graded
higher
Efficace F, Rosti G, Aaronson , et al, Haematologica, 2013
Stark unterschiedliche
Auffassung der Schwere von
Symptomen zwischen
Patienten und deren
Ärzten
Konkrete Ansätze der Patientenbeteiligung
in der klinischen Forschung
Forschungs-
design und
Planung
Forschungs-
prioritäten
Studiendurchführung
Bewertung,
Marktzugang
& Kommuni-
kation
Prüfplan-
synopse
Forschungs-
finanzierung
Praktische
Erwägungen
Patienten-
broschüren
Patienteninfo
& Einwilligungs-
erklärung
Ethik-
kommission
Studien-
berichte /
Ergebnisse
Arzneimittel-
Zulassung
Ergebnis-
kommunikation
Studien-
steuerungs
-
beirat
Information
an
Probanden
Forschungs-
prioritäten
setzen
Prüfplan-
erstellung
Investigator
meeting
Data &
Safety
Monitoring
Committee
Nutzen-
bewertung
Hohes Fachwissen
erforderlich
Mittleres
Fachwissen
erforderlich
Geissler, Ryll, Leto, Uhlenhopp, Therapeutic Innovation & Regulatory Science (2017), doi: 10.1177/2168479017706405
Beteiligung in frühen Phasen hat größten Einfluß auf Ergebnisse,
Beteiligung findet aber bisher oft in späten Entwicklungsphasen statt
Informed
Consent
Forschungs-design
und Planung
Forschungs-
prioritäten
Studiendurchführung
Bewertung,
Marktzugang &
Kommunikation
Prüfplan-
synopse
Forschungs-
finanziering
Praktische
Erwägungen
Patienten-
broschüren
Patienteninfo
& Einwilligungs-
erklärung
Ethik-
kommission
Studien-berichte /
Ergebnisse
Arzneimittel-
Zulassung
Ergebnis-
kommunikation
Studien-
steuerungs-
beirat
Information an
Probanden
Forschungs-
prioritäten
setzen
Prüfplan-
erstellung
Investigator
meeting
Data &
Safety
Monitoring
Committee
Nutzen-
bewertung
Auswirkung
auf Patienten
Heutige
Patientenbeteiligung
Patientenbeteiligung bei der Prüfplanerstellung
Forschungs-
design und
Planung
Forschungs-
prioritäten
Studiendurchführung
Bewertung,
Marktzugang &
Kommunikation
Prüfplan-
synopse
Forschungs-
finanziering
Praktische
Erwägungen
Patienten-
broschüren
Patienteninfo
& Einwilligungs-
erklärung
Ethik-
kommission
Studien-
berichte /
Ergebnisse
Arzneimittel-
Zulassung
Ergebnis-
kommunikation
Studien-
steuerungs-
beirat
Information
an Probanden
Forschungs-
prioritäten
setzen
Prüfplan-
erstellung
Investigator
meeting
Data &
Safety
Monitoring
Committee
Nutzen-
bewertung
• Patientenprioritäten im Bezug auf Risiko und Nutzen
• Patientenrelevante Endpunkte
• Wahl der Instrumente zur Messung QoL/PRO
• Ein-/Ausschlusskriterien (mehr “Real-World”)
• Mobilitätsaspekte für Probanden
• Einnahmemodalitäten (z.B. Anzahl der Tabletten)
• Diagnostik (Häufigkeit, Invasivität)
• Ethische Aspekte (z.B. Cross-over zw. Therapiearmen)
Erhöht Patientenrelevanz, Patientenmehrwert und patientenrelevante
Clevere klinische Studien…
• ...stellen sich ganz in der Planungsphase bereits die Frage,
• welches Problem mit der Studie gelöst werden soll
• warum Patienten Interesse an der Studie haben und an ihr teilnehmen sollten,
im Vergleich zu verfügbaren altnativen
• welcher Patientennutzen sich gegenüber etablierten Therapien bietet
• welche Hürden in der Regelversorgung nach Marktzulassung bestehen
könnten
• ...fokussieren auf Patientenpräferenzen und „patientenrelevante Outcomes und
Endpunkte“, nicht nur auf Wirksamkeit und was Behörden erwarten
• ...involvieren Patienten(-organisationen) von der Planung über das Design bis zur
Umsetzung und der Risiko-/Nutzenbewertung
Beispiele für bisherige Patientenbeteiligung in der
CML-Forschung und regulatorischen Prozessen
CML-Studiendesign
• Informed Consent: TIGER Studie, NILO-Deep-R, SIMPLICITY
• Bosutinib Pediatric Study
• Asciminib Studiendesign + Investigator Meeting + Steering Committee
Regulatory
• EUROSKI-Intervention bei BfArM
• EMA‘s Scientific Advisory Committee Meetings zu CML-Produkten
• Vorschlag von Patienten-Sachverständigen im BfArM-Pilot zur Patientenbeteiligung bei zentralen
Zulassungsverfahren
Industrieforschung
• CML Community Advisory Boards mit allen CML-Industrieunternehmen seit 2016
• Organisation des EU Hematology-CAB mit 12 Patienten-Dachverbänden und 8 Unternehmen
Fazit
• Trotz vieler Therapieoptionen sind noch lange nicht alle Probleme mit CML
gelöst
• Patienten fordern ...
• zielgerichtete Forschung zur Erreichung einer Heilung
• Forschung, die die Lebensqualität und Outcome von Patienten mit suboptimalem
Ansprechen und progredienten Verläufen optimiert
• weltweiten Zugang zu sicheren Medikamenten und Diagnostik
• Patientenmitwirkung passiert bisher im CML-Studiendesign nur in
geringem Maß
• Studien könnten durch die gezielte Einbindung von Patienten/-vertretern
im DESIGN effektiver und bedarfsorientierter werden und besser
rekrutieren

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  • 1. Die Patientenperspektive im Studiendesign Beispiele und Trends Cornelia Borowczak Jahrestreffen der Deutschen CML-Allianz am 29./30. März 2019 in Weimar
  • 2. Die Perspektive der CML-Patienten 2019 • CML-Diagnose bedeutet heute für die meisten Patienten ein fast normales Leben – aber eben nur fast: • Es ist immer noch Krebs, wenn auch chronisch • Nebenwirkungen und Medikamenteneinnahme beeinträchtigen QoL • Lebenslange Therapie mit TKIs, Langzeitfolgen nicht absehbar • Immer noch sterben Patienten an CML, weil: • bei manchen die CML aggressiv ist/progredient verläuft, • Resistenzen auftreten, • weil in vielen Ländern der Welt kein Zugang zu Medikamenten und PCR-Monitoring besteht. • Für ca. 45% der Patienten ist TFR möglich, für 55% nicht! • CML-Patienten wollen eine heilende Therapie! 30% No stable MR4 or better 35% 1st stop successful (50% of all patients stopping in MR4)* 10.5% (~35% successful TFR rate in 2nd stop** 24.5% TFR failure after 1st and 2nd stop*/** * TFR failure rates vary from 45% to 65% in various STOP studies, e.g. STIM, EUROSKI, DASFREE, ENESTop, ENESTFreedom. ** RE-STIM.1 TFR failure and success 1. Legros L, et al. Cancer. 2017;123:4403-10.
  • 3. Welche Probleme sind zu lösen und rechtfertigen die weitere (weltweite) Forschung? Länder mit Zugang zu TKIs der 2. und 3. Generation Länder mit Problemen beim Zugang zu TKIs der 2. und 3. Generation TFR so schnell wie möglich TFR so schnell wie möglich
  • 4. Welche Probleme sind zu lösen und rechtfertigen die weitere (weltweite) Forschung? • Heilung sollte oberste Forschungspriorität haben! • Minimierung der Langzeittoxizitäten, insbesondere kardiovaskulärer Probleme • Gute Lebensqualität für Patienten mit Intoleranzen und Adhärenzproblemen, auch durch Fasten und zweimal tägliche Medikamenteneinnahme • Zugang zu Medikamenten der 2., 3. und 4. Generation zur Behandlung von suboptimalem Ansprechen, insbesondere zur Behandlung von T315I-Mutationen • Management von Multidrug-Resistenzen, Progression und Tod  Wird ein neues Medikament diese Probleme lösen?  Wieviele zusätzliche Toxizitäten werden Patienten in Kauf nehmen müssen?  Sind geplante Studien so konzipiert, dass sie Antworten auf offene Fragen geben werden?  Oder geht es nur darum, ein neues Medikament auf den Markt zu bringen?
  • 5. Vermeidbare Verschwendung in der Produktion und Nutzung von Forschungsergebnissen >30% der Studien- interventionen nicht hinreichend beschrieben >50% der geplanten Studien- Outcomes nicht veröffentlicht Die meisten neue Forschungsprojekte nicht interpretiert im Kontext von systematischer Prüfung von anderer relevanter Evidenz Unverzerrte und nutzbare Publikation? 85% Verschwendung in der Forschung = >$85 Mrd./Jahr Niedrigprioritäre Fragestellungen adressiert Wichtige Outcomes nicht adressiert Kliniker und Patienten nicht involviert in Definition der Forschungstätigkeit Fragen relevant für Kliniker & Patienten? >50% der Studien designed ohne Referenz zu systematischer Bewertung existierender Evidenz >50% der Studien ohne adequate Schritte zur Vermeidung von Verzerrungen, z.B. offene Therapiewahl Angemessenes Design und Methoden? >50% der Studien niemals vollständig veröffentlicht Verringerte Publikations- häufigkeit von Studien mit enttäuschenden Ergebnissen Zugängliche vollständige Publikation? 1 2 3 4 Quelle: Iain Chalmers, Paul Glasziou, The Lancet (2009), doi:10.1016/S0140-6736(09)60329-9
  • 6. Warum macht Patientenbeteiligung im Design von klinischen Studien Sinn? • Patienten und Patientenorganisationen haben... • spezifisches Erfahrungswissen in/nach einer schwerwiegenden Erkrankung • Probleme, die sie ihrem Arzt nicht sagen, oder die dieser nicht wahrnimmt • eigene Sicht auf Verständlichkeit und Angemessenheit der Patienteninformation • andere Risiko/Nutzenabwägung v.a. bei Diagnostik, Risiken, Nebenwirkungen und der Beurteilung von Lebensqualität • den besten Einblick in Alltag und das (Über)Leben mit der Erkrankung • Die Patientenperspektive deckt sich nicht zwangsläufig mit der von Ärzten und Forschern
  • 7. Präferenzen/Prioritäten von Patienten ≠ Ärzten Efficace F, Rosti G, Aaronson , et al, Haematologica, 2013 Nausea Headache Fatigue Diarrhea Muscle cramps Edema Skin problems Musculoskeletal Pain Abdominal discomfort Health Status Physician graded higher Patient graded higher Efficace F, Rosti G, Aaronson , et al, Haematologica, 2013 Stark unterschiedliche Auffassung der Schwere von Symptomen zwischen Patienten und deren Ärzten
  • 8. Konkrete Ansätze der Patientenbeteiligung in der klinischen Forschung Forschungs- design und Planung Forschungs- prioritäten Studiendurchführung Bewertung, Marktzugang & Kommuni- kation Prüfplan- synopse Forschungs- finanzierung Praktische Erwägungen Patienten- broschüren Patienteninfo & Einwilligungs- erklärung Ethik- kommission Studien- berichte / Ergebnisse Arzneimittel- Zulassung Ergebnis- kommunikation Studien- steuerungs - beirat Information an Probanden Forschungs- prioritäten setzen Prüfplan- erstellung Investigator meeting Data & Safety Monitoring Committee Nutzen- bewertung Hohes Fachwissen erforderlich Mittleres Fachwissen erforderlich Geissler, Ryll, Leto, Uhlenhopp, Therapeutic Innovation & Regulatory Science (2017), doi: 10.1177/2168479017706405
  • 9. Beteiligung in frühen Phasen hat größten Einfluß auf Ergebnisse, Beteiligung findet aber bisher oft in späten Entwicklungsphasen statt Informed Consent Forschungs-design und Planung Forschungs- prioritäten Studiendurchführung Bewertung, Marktzugang & Kommunikation Prüfplan- synopse Forschungs- finanziering Praktische Erwägungen Patienten- broschüren Patienteninfo & Einwilligungs- erklärung Ethik- kommission Studien-berichte / Ergebnisse Arzneimittel- Zulassung Ergebnis- kommunikation Studien- steuerungs- beirat Information an Probanden Forschungs- prioritäten setzen Prüfplan- erstellung Investigator meeting Data & Safety Monitoring Committee Nutzen- bewertung Auswirkung auf Patienten Heutige Patientenbeteiligung
  • 10. Patientenbeteiligung bei der Prüfplanerstellung Forschungs- design und Planung Forschungs- prioritäten Studiendurchführung Bewertung, Marktzugang & Kommunikation Prüfplan- synopse Forschungs- finanziering Praktische Erwägungen Patienten- broschüren Patienteninfo & Einwilligungs- erklärung Ethik- kommission Studien- berichte / Ergebnisse Arzneimittel- Zulassung Ergebnis- kommunikation Studien- steuerungs- beirat Information an Probanden Forschungs- prioritäten setzen Prüfplan- erstellung Investigator meeting Data & Safety Monitoring Committee Nutzen- bewertung • Patientenprioritäten im Bezug auf Risiko und Nutzen • Patientenrelevante Endpunkte • Wahl der Instrumente zur Messung QoL/PRO • Ein-/Ausschlusskriterien (mehr “Real-World”) • Mobilitätsaspekte für Probanden • Einnahmemodalitäten (z.B. Anzahl der Tabletten) • Diagnostik (Häufigkeit, Invasivität) • Ethische Aspekte (z.B. Cross-over zw. Therapiearmen) Erhöht Patientenrelevanz, Patientenmehrwert und patientenrelevante
  • 11. Clevere klinische Studien… • ...stellen sich ganz in der Planungsphase bereits die Frage, • welches Problem mit der Studie gelöst werden soll • warum Patienten Interesse an der Studie haben und an ihr teilnehmen sollten, im Vergleich zu verfügbaren altnativen • welcher Patientennutzen sich gegenüber etablierten Therapien bietet • welche Hürden in der Regelversorgung nach Marktzulassung bestehen könnten • ...fokussieren auf Patientenpräferenzen und „patientenrelevante Outcomes und Endpunkte“, nicht nur auf Wirksamkeit und was Behörden erwarten • ...involvieren Patienten(-organisationen) von der Planung über das Design bis zur Umsetzung und der Risiko-/Nutzenbewertung
  • 12. Beispiele für bisherige Patientenbeteiligung in der CML-Forschung und regulatorischen Prozessen CML-Studiendesign • Informed Consent: TIGER Studie, NILO-Deep-R, SIMPLICITY • Bosutinib Pediatric Study • Asciminib Studiendesign + Investigator Meeting + Steering Committee Regulatory • EUROSKI-Intervention bei BfArM • EMA‘s Scientific Advisory Committee Meetings zu CML-Produkten • Vorschlag von Patienten-Sachverständigen im BfArM-Pilot zur Patientenbeteiligung bei zentralen Zulassungsverfahren Industrieforschung • CML Community Advisory Boards mit allen CML-Industrieunternehmen seit 2016 • Organisation des EU Hematology-CAB mit 12 Patienten-Dachverbänden und 8 Unternehmen
  • 13. Fazit • Trotz vieler Therapieoptionen sind noch lange nicht alle Probleme mit CML gelöst • Patienten fordern ... • zielgerichtete Forschung zur Erreichung einer Heilung • Forschung, die die Lebensqualität und Outcome von Patienten mit suboptimalem Ansprechen und progredienten Verläufen optimiert • weltweiten Zugang zu sicheren Medikamenten und Diagnostik • Patientenmitwirkung passiert bisher im CML-Studiendesign nur in geringem Maß • Studien könnten durch die gezielte Einbindung von Patienten/-vertretern im DESIGN effektiver und bedarfsorientierter werden und besser rekrutieren