Referat: Das Unbehagen mit biotechnolgischen Onkologika

Das Unbehagen mit biotechnologischen
Onkologika
(dt. Übersetzung Präsentation 4th Annual Oncology Summit
Europe 24-25 Nov. 2011, Berlin)

santésuisse
19. Jan. 2012
Juho Peters,
Projektleiter Ressort Tarifstrukturen santésuisse

17.08.2011 1

Zu meiner Person

• santésuisse Berater für medizinische Belange der Spezialitätenliste,
Analysenliste, TARMED, MiGeL, Anfragen

• FMH Innere Medizin, Spez. Nephrologie (1989), FMH Pharmazeutische
Medizin (1997)

• Curriculum Vitae: 10 Jahre Spital, 15 Jahre Industrie, 3 Jahre
Swissmedic Clinical Reviewer, seit 2005 santésuisse

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ÜBERSICHT
Teil I: Einführung in Thematik

• Motivation und Rahmen
• Epidemiologie (Mortalität CV, Onkologie)
• Wirksamkeitsnachweis (Surrogat- Endpoints, Hard Endpoints)
- RCT in Mortalität/Morbidität Endpoints
- WZW gemäss Gesetz und Verordnungen
• Marktzulassung (Swissmedic: => FI) – Kassenpflicht (BAG: => SL)
• Kostenentwicklung

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ÜBERSICHT
Teil II: Unbehagen

Teil II: Unbehagen
• Biotechnologische Onkologica
- Methode
- Resultate
- Zusammenfassung, Interpretation, Konklusion
• Vorschläge
• Diskussion

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Motivation und Rahmen

• Wachsendes Unbehagen bez. Wirksamkeit und Wirtschaftlichkeit
• Grundkonstellation:
- Sicherstellen von wirksamer Therapie (zu vollen Kosten)
- Infragestellung von unwirksamer Therapie zu vollen Kosten
- Vermeiden von viel bezahlen für Wenig Wirksamkeit

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Epidemiologie (Mortalität CV,
Onkologie)

• Sterbeursache Nr. 1: Gefässverschlüsse:
- Coronare Herzkrankheit: Infarkt, Arrhythmie, Herzinsuffizienz
- Cerebrovasculäre Insulte (Hirnschläge)

• Sterbeursache Nr. 2: Maligne Tumore (Krebs)
- Lunge
- Brust
- Colo-Rectal
- Prostata
- Gynäkologische Organe
- usw

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Onkologie)

7

Onkologie)

8

Onkologie)

Krebs 2009

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Epidemiologie (Mortalität CV)

Longitudinalverlauf in den letzten 50 Jahren:
• CV: peak in den 70er-Jahren mit Mortalität 450/100‘000 jährlich, heute 350/100‘000
jährlich dank folgender Interventionen
- Blutdrucksenkung
- Hyperlipidämiesenkung
- Ernährungsumstellung
- Antithrombotika (Aspirin…)
- Akutinterventionen, vor allem coronar
- Diabetesbehandlung
• Senkung von hohem BD, Hyperlipidämie, hohem BZ: sind seit Ende letztes
Jahrhundert validiert durch grossangelegte Mega RCT:
⇒ Reduktion von Tod, MI, CVI, Hospitalisation..
⇒ Senkung von BD, Lipide, BZ reduziert Ereignisse von
erheblicher klinischer Relevanz

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Epidemiologie (Mortalität CV)


⇒ Outcome Mortalität/Morbidität in CV Medizin ist adressiert
⇒ zu annehmbaren Kosten (z. Bsp CHF 10.- bis 30.-/Tag)

KEIN UNBEHAGEN!

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Epidemiologie (Mortalität Onkologie)

Krebs
• Maligne Tumoren: Mortalität steigt seit 100 Jahren an, von ca 80/100‘000 auf
250/100‘000, Ursachen heterogen (Alter, Diagnostik, Geographie, Erfolgreiche
Bekämpfung von z. Bsp Infektionen, limitierte therapeutisch Möglichkeiten…)
• Interventionen: Chirurgie, Radiotherapie, Chemotherapie, Hormontherapie

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Chemotherapie: Longitudinalverlauf in den letzten 50 Jahren: Punktuelle
Erfolge
Testis (Inzidenz 1,1%) => Heilung
Lymphome (Inzidenz Non-Hodgkin 3,9%; Hodgkin (0,6%) =>
Langzeitremission/Heilung
Leukosen (Inzidenz 2,4%) => Langzeitremission/Heilung
Ungefähr 6,5% der diagnostizierten Krebsarten erfolgreich behandelbar.
Mortalität von den häufigen Krebsarten (Lunge, Brust, Colorectal, Prostata,
Pankreas, Leber) verbessert, etwa dank biotechnologica ?
⇒ Krebsmortalität seit 1990 +/- konstant im Lande 250/100‘000 Einwohner
⇒ Von Durchbruch seit Einführung biotechnologica kann nicht die Rede
sein

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From bench to bedside: Frage der Ueberlebensverlängerung infolge Einwirkung
auf erwähnte Targets

14

Onkologie)

15

Onkologie)

Beispiel Brustkrebs
• BMJ, 11. Aug. 2010: Disparities in breast cancer mortality trends between 30
European countries: retrospective trend analysis of WHO mortality database
- Zeitraum 1989-2006;
- Interventionen sind Mammographie-Screening, Chirurgie, Radiotherapie,
Onkologie, Hormontherapie
- Resultate: Länder mit Reduktion bis 30% (UK, NL), Länder ohne Reduktion
(Skandinavien), Länder mit Anstieg (Baltikum, Osteueropa); Impact der Onko-
therapie im Paper nicht festgehalten.

16

Biotechnologische Onkologica
der SL 1998-2011: Einführung

Beispiel Darmkrebs:
Erstindikation von Avastin: metast. ColoRectalCarcinom (m CRC):
Zusammenfassung von 40 Jahren Onkotherapie

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Epidemiologie (Onkologie)

Krebs

⇒Outcome Mortalität/Morbidität in der Onko-Therapie adressiert?
⇒ zu annehmbaren Kosten? (z. Bsp. Mabthera CHF 68.-, Yondelis
CHF 425.-/Tag)

WACHSENDES UNBEHAGEN!

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Wirksamkeitsnachweis (Surrogate markers,
Hard Endpoints)
WZW gemäss Gesetz und Verordnungen

• KVG Art. 32: Die Leistungen nach den Artikeln 25–31 müssen
wirksam, zweckmässig und wirtschaftlich sein. Die Wirksamkeit muss
nach wissenschaftlichen Methoden nachgewiesen sein

• Ist mit biotechnologischen Onkologica der wissenschaftliche
Wirksamkeitsnachweis für die Kassenpflicht erbracht?

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Hard Endpoints)

• Evidenced Based Medicine (EBM): Wirksamkeitsnachweis mittels
prospektiven, kontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studien
(RCT)
- Hard Enpoints: in valablen klinischen Endpunkten
- Surrogate markers : a biomarker intended to substitute for a clinical
endpoint
• CV
- BD, Hyperlipidämie, BZ als Surrogat Markers: sind seit Ende letztes
Jahrhundert validiert durch grossangelegte Mega RCT: Therapie führt
zu Senkung von Mortalität und Morbidität als valable klinische
Endpunkte

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Hard Endpoints)

• Onkologie:
- Hard Endpoints: Mortalität, Morbidität:
Overall Survival, (Event Free Survival bei adjuvanten Therapien),
Remission bei Leukosen / Lymphomen

• Surrogate markers: Progressionfree survival (PFS), Overall Response
(OR), Time to Progession (TTP), laborchemische und cytologische
Biomarkers etc.

• PFS als Surrogate marker:
- Hat vorübergehendes Aufhalten des Tumorwachtums einen
lebensverlängernden Effekt?
- Ist er validiert?

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Hard Endpoints)

Zitat: „For the first year, there was a statistically significant 40% difference in Disease
Free Survival compared to the FOLFOX without bevacizumab group or no therapy with
wide separation of the curves. However continuation for a further two years indicated
that these benefits were were transient and statistical significance was lost completely
by the end of 3 years.“
(ASCO 2009: Avastin adjuvant in CRC, NSAPB C-08)

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Marktzulassung (Swissmedic) –
Kassenpflicht (BAG)

MARKTZULASSUNG: KASSENPFLICHT
1. Schritt: Überprüfung von 2. Schritt: Überprüfung von
Wirksamkeit, Sicherheit, Qualität Wirksamkeit, Zweckmässigkeit,
(Risiko-Nutzen) Wirtschaftlichkeit (WZW) (Kosten-
Gesuchsteller stellt Gesuch an Nutzen)
Swissmedic: Marktzulassungsinhaber stellt
• Verfügung und Gesuch an BAG:
Veröffentlichung der • Verfügung und Eintrag in
Fachinformation die Spezialitätenliste
Verkauf mit/ohne Limitatio
Verkauf mit Kostenübernahme
durch Grundversicherung

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Marktzulassung (Swissmedic) –
Kassenpflicht (BAG)

• Die von Swissmedic verfügte Fachinformation (FI) im Arzneimittel-
Kompendium ist Referenzdokument für ärztliche Verordnung.

• Spezialitätenliste des BAG, mit/ohne Limitationen:
• Kassenpflicht:
→ Für Rückvergütungen müssen beide Dokumente eingehalten
werden.

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Kostenentwicklung nach Indikationsgebiet

Zytostatika/Krebs; 3.0%
Zytostatika/Krebs; 9.5%
Herz-Kreislauf; 15.0%
Herz-Kreislauf; 14.3%
Zentralnervensystem;
13.0%
Zentralnervensystem;
16.4%
Magen-Darm; 10.0%

Magen-Darm; 7.7%
Atemwegsystem; 10.0%
Atemwegsystem; 6.7%
Infektionen; 10.0%
Infektionen; 11.2%
Haut; 8.0%
Haut; 3.7%
Muskel/Skelettsystem; Muskel/Skelettsystem;
6.0% 6.9%

Übrige; 25.0% Übrige; 23.6%

1994 2009
25

Kostenentwicklung nach Indikationsgebiet

1999-2009: Kostenentwicklung bei biotechnologischen Oncologica

1999 2009

Fabrikabgabepreis 14 Mio. 234 Mio
(CHF)

OKP-Kosten 2008 Kostenblock Medi

CHF 23,2 Mia CHF 4,7 Mia

26

Teil II: Unbehagen
der SL 1998-2011: Übersicht

Biotechnologische Onkologica der SL 1998-2011
• Einführung
• Methode
• Resultate
• Zusammenfassung, Interpretation, Konklusion

27

Teil II: Unbehagen
Krebstherapie:
Lokaltherapie: von soliden Tumoren
• Chirurgie bei Erstdiagnose und bei Metastasen
• Radiotherapie bei Erstdiagnose und bei Metastasen

Systemische Therapie: von hämatologischen Tumoren (des
blutbildenden Markes, Lymphknoten) und Metastastic Disease von soliden
Tumoren
• Klassische Chemotherapie → biotechnologische Onkologica „on top“

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der SL 1998-2011: Methode

• Überprüfen der Wirksamkeit anhand
- Swissmedic verfügter FI, EU SmPC und FDA Prescription
Information. Durch rigorosen Review und behördlicher Verfügung
entspricht enthaltene Information medizinisch und juristisch der
„Wahrheit“.
- Konsultation von Peer Reviewed Artikel
• Einpflegen folgender Information in eine Excel Datenbank
(Spaltenüberschrift):
- Name Produkt und Wirkstoff
- Indikationen gemäss FI, Markt-Zulassungsdatum jeder Indikation
- SL Eintrag, allfällige Limitatio, Datum Aufnahme in Kassenpflicht
genannter Indikationen
- Tagestherapiekosten (TTK)
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der SL 1998-2011: Methode

- Wirksamkeitsnachweis gemäss Aussagen zur Statistik, Irrtumsgrenze
0,05 (p)
Hard Endpoint wie Overall Survival, Event Free Survival,
Remission bei Leukosen/Lymphomen
Surrogate Marker: Progression Free Survival, Over All Response,
Time to Progession, biochemisch und zytologische Marker, usw.
- Kommentar zum Wirksamkeitsnachweis: Studiendesign, Anzahl
Patienten, Dauer
- Evidenzklasse gemäss Erfordernissen der EBM Ib-IV (Cochrane
Classification)
- Dauer der Wirksamkeit in Monaten

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Biotechnologische Onkologica finden Anwendung seit 1998 (Mabthera)
Heute verfügbare Wirkstoffe in folgenden Tumorerkrankungen:

18 Wirkstoffe, 37 Indikationen:
• 15/37 in metastasierenden Tumoren
• 2/37 im Frühstadium (adjuvant )
• 9/37 in nicht soliden Tumoren (Leukämien, Lymphomen)
• 10/37 in lokal fortgeschrittenen Tumoren, Glioblastom…

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der SL 1998-2011: Resultate

18 Wirkstoffe,
36 Indikationen

32


• Late Breaking News:
US FDA removes bevacizumab (Avastin®) breast cancer indication
Date published: 21/11/2011 17:06

“Genentech (Roche) subsequently completed two additional studies; data from
these showed that the addition of bevacizumab to chemotherapy resulted in
only a small effect on tumour growth without any evidence of an improvement in
overall survival or quality of life, compared to chemotherapy alone.”

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• Beispiele von Wirksamkeit in Hard Endpoints:
- Overall Survival (OAS)
- Überlebenszeit
- Gesamtüberleben
- Median Survival
- Todesrate
- Hazard Ratio (zu OAS)
- (Event Free Survival)

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Beispiele von Wirksamkeit in Hard Endpoints:
• Erbitux® (Cetuximab):
In Kombination mit Irinotecan zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem
Kolorektalkarzinom mit nicht-mutiertem Wildtyp-K-Ras-Gen, wenn eine zytotoxische
Therapie unter Einschluss von Irinotecan versagt hat.
RCT in Pat. ohne Vorbehandlung der metastasierenden Erkrankung, Kombo von
Cetuximab und Irinotecan plus 5-Fluorouracil-/Folinsäure (5-FU/FA) (599 Patienten) vs
Chemotherapie allein (599 Patienten) verglichen wurde.
Retrospektive Analyse der KRAS-Wildtypus von 63% der Pat. ergab:
Gesamtüberlebensvorteil (OS) um 3,5 Monate (23,5 Monate vs. 20,0 Monate, HR =
0,796, p= 0,0093).
Kassenpflicht seit 2004 zu TTK CHF 220.- (70kg Pat), Jahr CHF 81‘645.- (3,5 Monate
Überlebensvorteil).

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• Herceptin® (Trastuzumab):
-metastasiertem Mammakarzinom, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren;
offene RCT: Herceptin + all Chemotherapy (n=235) vs. all Chemotherapy (n = 234)
Median Survival um 5 Monate (22,3 Monate vs. 17,25 Monate, p= 0,05) verlängert.
Kassenpflicht seit Nov. 2002 zu TTK CHF 148.- , Jahr CHF 54‘020.- (5 Monate
Überlebensvorteil).

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• Mabthera® (Rituximab)
- Behandlung CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom bei Rezidiv nach oder
Nichtansprechen auf Chemotherapie; Erhaltungstherapie
Randomisierte, offene RCT Studie , CVP + Mabthera vs CVP alleine in N=321 Pat.
Todesrate (3 Jahre Überleben ) signifikant besser mit 93% gegenüber 85%;
Kassenpflicht seit 1998 zu TTK CHF 68.-, Jahr CHF 24820.- (3-Jahre Überlebensvorteil
7% besser als Kontrollbehandlung).

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• Beispiele von Surrogat Markers:
- Progression Free Survival (PFS)
- Over All Response (ORR)
- Locoregionale Kontrolle des Tumors
- Complete Hematologic Response (CHR)
- Time To Progression (TPP)
- Cytogenetisches Ansprechen (CyR)
- Hämatologic Response (HR)

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Beispiele von Wirksamkeit in Surrogat Markers:
• Afinitor® (Everolimus):
Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer
Behandlung mit Sunitinib (Sutent ®)oder Sorafenib (Nexavar ®)
Doppelblinde RCT in 410 Pat vs Pc (2:1) nach Vorbehandlung mit
Sutent/Nexavar/Avastin/Interferon.
Bez. Gesamtüberleben kein Unterschied, PFS 4,0 vs 2 Monate zu Gunsten Afinitor;
Kassenpflicht seit 01.02. 2010 zu Tagestherapiekosten CHF 187.-. Jahrestherapie zu
CHF 68‘000.-

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Beispiele von Wirksamkeit in Surrogat Markers:
• Yondelis® (Trabectedin):
Behandlung von Patienten mit Liposarkom und Leimyosarkom nach Versagen oder
Intoleranz von Anthrazyklinen und Ifosfamid
Keine Kontrolltherapie; 2 verschiedene Dosisgruppen in Gruppe Leiomyosarkom, 1
Gruppe Liposarkom; ca. 100 Pat. Behandelt bis zu 38 Zyklen;
Keine Wirksamkeit nachvollziehbar
Kassenpflicht seit 01.04. 2010 zu Tagestherapiekosten CHF 425.-. Jahrestherapie zu
CHF 155‘000.-

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• Wirksamkeit in Hard Endpoints (Überleben, Eventfree Survival …):
16 von 36 Indikationen
(TTK Schnitt: CHF 185.-)
• Wirksamkeit in Surrogatmarker (Progression Free Survival, Time To
Progression Labormarker ...):
(TTK Schnitt: CHF 141.-)
• Wirksamkeit nicht nachgewiesen: (keine vergleichende Studie,
Fallberichte..)
(TTK Schnitt: 192.-)
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der SL 1998-2011: Zusammenfassung,
Interpretation, Konklusion

Unbehagen mit biotechnologischen Onkologica:
• Mangelhafter Wirksamkeitsnachweis:
• Hard Endpoints in bestenfalls 50% der Indikationen, Überlebensvorteil um Wochen
bis Monaten bei jahrelangem tumorleiden
• Surrogatmarker genügt für Kassenpflicht in bis zu 50% der Indikationen
• Keine nachvollziehbare Wirksamkeit in bis zu 15% der Indikationen
• Mangelhafte Einhaltung der gesetzlichen Vorgaben Art. 32 KVG für Kassenpflicht:
• Vollpreise trotz mangelhafter Wirksamkeit
• Wenig Effekt zu sehr hohen Kosten
• Seit Einführung erheblicher Preisanstieg, von TTK CHF 68.- auf CHF 425.-
• Kein Zusammenhang zwischen Preis und Wirksamkeit
• Gegenüber herkömmliche Onkologica Preisanstieg 10-100-fach

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der SL 1998-2011: Perspektive

Neue Immunstimulierende biotechnologische Onkologica, noch nicht OKP pflichtig

• Yervoy® (Ipilimumab) in metast. Melanom:
Überleben von median 6 Monate auf max. 10 Monate verlängert gegenüber Dacin®
(Decarbazin)
Vorstellung des Zulassungsinhabers: Therapiekosten ca. 50-100 x Dacin®

• Zelboraf® (Vemurafenib) in metast. Melanom:
Überleben von median 7,9 Monate auf 9,6 verlängert gegenüber Dacin® (Decarbazin)
Vorstellung des Zulassungsinhabers: Therapiekosten ca. 60 x Dacin®

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„Personalized“ Medicine
• Heute: Populations bezogener Wirksamkeitsnachweis gemäss wissenschaftlichen
Kriterien (Studiengruppen > 100 Patienten)

• Zukunft: Rückfall in „Fall von“- Denken (Fallserien)

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Kultur heute für Rückvergütung bei onkologischen Biotechnologica:
• Sehr hohe Preise für sehr wenig Wirksamkeit, Nutzen/Kosten grotesk
unverhältnismässig.
• Permissive Rückvergütung ohne obere Grenze

Für SL-Produkte: HTA-Anwendung des EDI/BAG ist unterwegs.
• „Operationalisierung“ WZW zur Beurteilung: Vernehmlassung seit Mitte Juni, Frist bis
31. 08. 2011

• „Operationalisierung“ WZW zur Beurteilung im Einzelfall für OLU und Indikationen
ausserhalb SL gemäss KVV Art. 71a/b: AG WZW hat branchenintern ein Arbeitspapier
in Vernehmlassung, Frist 31. 08. 2011

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Vorschläge

Teilpreis für mangelhaft bis nicht belegte Wirksamkeit
Kassenpflicht bei mangelhaftem Wirksamkeitsnachweis ablehnen
Zulassungsbehörden (Swissmedic, BAG) auffordern, Wirksamkeitskriterien
gemäss Gesetz umzusetzen.
Surrogat marker für Wirksamkeitsnachweis in Frage stellen
Auch für onkologische Indikationen wissenschaftlichen
Wirksamkeitsnachweis für Hard Endpoints
Einführen neue Preisfestsetzung: APV und QV obsolet, Ergänzung
mittels HTA

46

Vorschläge

No cure - no pay

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Haben Sie auch ein Unbehagen?

Herzlichen Dank

48

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