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PD Dr. S. Rothenfusser
Medizinische Klinik, Campus Innenstadt
Klinikum der Universität München
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
Intensivkurs Innere Medizin 2010
IPSUM






Inzidenz: ca. 5/100.000/Jahr
Zunahme der Inzidenz
Regionale Unterschiede (Japan 0,2/100.000)
Prävalenz: 120-200/100.000
Alter bei Erstdiagnose: Gipfel 15.-35. LJ (60.-70. LJ)
Familiäre Häufung:
Kinder und Geschwister (ca. 10 %)
Kinder, falls beide Eltern erkrankt (ca. 30%)
Monozygote Zwillinge (ca.40%)
Konkordantes Befallsmuster
Erhöhtes Risiko für Raucher
Stillen, Sozioökonomischer Status, Stadt > Land
LOREMEpidemiologie Morbus Crohn





Erhöhte Sterblichkeit
Standardized mortality ratio 1,5
Nach dem ersten Schub sind
22% für 5 Jahre in Remission
4% entwickeln chronisch aktive Erkrankung
Im Durchschnitt sind
55% in Remission
15% haben leichte Symptome
30% mittelschwere bis schwere Symptome
Chirurgische Eingriffe
Ca. 35-61 % im ersten Jahr
10 Jahresrate 61-81%
Bleibende Behinderungen und Einschränkungen
80 % der Patienten sind voll arbeitsfähig
25-35 % fehlen mehr als 1 Monat pro Jahr
15% sind nach 15 Jahren frühverrentet
Verlauf und Prognose
LOREM IPSUM Morbus Crohn
LOREM IPSUM



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

Inzidenz: ca. 5-9/100.000/Jahr
Regionale Unterschiede
Prävalenz: 50-200/100.000
Alter bei Erstdiagnose: Gipfel 15.-40. LJ - 2. Gipfel (60.-70. LJ)
Familiäre Häufung (geringer als bei M. Crohn):
Monozygote Zwillinge (ca.12%)
Erhöhtes Risiko für MC bei Verwandten von CU Patienten und vice versa
Geringeres Risiko für Raucher
Geringeres Risiko nach Appendektomie
Epidemiologie Colitis ulcerosa





Lebenserwartung nicht reduziert
Nach dem ersten Schub sind
18 % für 5 Jahre in Remission
1-2 % entwickeln chronisch aktive Erkrankung
Im Durchschnitt sind
50 % in Remission
30 % haben leichte Symptome
20 % mittelschwere bis schwere Symptome
Chirurgische Eingriffe
Kolektomierate sehr unter unterschiedlich
10 % (Kopenhagen), 3% EC-IBD im ersten Jahr
31 % (Kopenhagen); 45 % (Olmsted County) nach 18 Jahren
Bleibende Behinderungen und Einschränkungen
14 % mit teilweiser Einschränkung der Erwerbsfähigkeit nach 15 Jahren
Verlauf und Prognose
LOREM IPSUMColitis ulcerosa
IPSUM
Fehlregulierung
LOREM CED: Pathophysiologie
Genetische
Prädisposition
Intestinale
Flora
Gestörte
Barrierefunktion
der gastrointestinalen
Schleimhaut
des
gastrointestinalen
Immunsystems
Auslösende Umweltfaktoren
IPSUM
Spezifisch für Morbus Crohn:
NOD2/Card 15,
ATG16L
IRGM
TNFSF15
(Gene zur Abwehr
intrazellulärer Erreger)
Gemeinsam:
IL23R
Stat3
IL12B
HLA,
MST1
NKX2-3
LOREM CED: Pathophysiologie
Vigal et al. 2007; Abraham 2009
Spezifisch für Colitis ulcerosa:
ECM1 (extracellular matrix
protein 1)
Fischer et al. Nat Genet 2008
IL23R
Arg381Gln
Kontrollen Morbus Crohn Colitis
ulcerosa
Odds ratio
Morbus Crohn
Odds ratio
C. ulcerosa
Odds ratio
CED
USA 7% 1,9% 0,26
GB 6,2 2,5 4,6% 0,38 0,73 0,4
CARD15 (3 Mutanten) Relatives Risiko
Wildtyp 1
Einfach Heterozygot (15-20%) 3
Gemischt Heterozygot 44
Homozygot (1007insC) ca. 7% 38
ATG16L1 (T300A) Relatives Risiko
M. Crohn 1,65
Ileum-Crohn 2,2
LOREM IPSUM
Genetisches Risiko für M. Crohn
LOREM IPSUM
Befallsmuster bei M.Crohn und
Colitis ulcerosa
(Sub)totale Kolitis
15-20 %
Proktosigmoiditis
50-60 %
Colitis
20-30 %
nur Dickdarm
20 - 25%
nur Dünndarm
20 - 30 %
Dünndarm
Ösophagus
Magen
Duodenum
3-5%
Linksseitige
und Dickdarm
40 -55 %
Rectum
11 - 26 %
backwash Ilitis
- 10%
Anorectaler Befall
Analfisteln, Analfissuren
Periproktitische Abszesse
24 - 40 %
Symptom Morbus Crohn Colitis ulcerosa
Bauchschmerzen 70 - 80 % 70 - 80 %
Durchfall 70 - 90 % 80 - 90 %
Gewichtsverlust 50 -60 % 20 - 40 %
Fieber 25 - 40 % 10 -20 %
Anämie 25 - 85 % 20 - 50
Blutungen 20 -25 % 90 -100 %
Analfisteln 10 - 40 % 0-5%
LOREM IPSUM
Klinische Symptome bei CED
Differentialdiagnose
LOREM IPSUM
Morbus Crohn Colitis Ulcerosa
Klinik
Rektale Blutung
Stenosen,Fistelbildung, Abszesse
Koloskopie
Rektum betroffen
Empfindlichkeit der Mukosa
Bildgebung (Sono, MRT, CT)
Art des Befalls
Rechtes Kolon befallen
Terminales Ileum
Dünndarm
Pathologie
Tiefe des Befalls
Granulome
Immunserologie
pANCA/ASCA
selten
häufig
- 20 %
selten
diskontinuierlich
häufig
eng, steif
oft befallen
alle Darmschichten
häufig
pAnca-/ASCA +
häufig
selten
95 %
häufig
kontinuierlich von distal
gelgentlich
weit
normal
Mukosa , Submukosa
selten
pAnca+/ASCA -
Gelenke
(ca 30%)
Arthralgien
Arthritiden/Synovialitiden (Typ I/Typ II)
Spondylarthropathien
Haut
(2 -15 %)
Erythema nodosum
Pyoderma gangraenosum
Augen
(1,5 -13 %)
Konjunktivitis
Episkleritis
Iritis/Iridozyklitis
Leber/Galle
(1-4 %)
PSC
(primär sklerosierende Cholangitis)
LOREM IPSUM
Extraintestinale Manifestationen
bei CED




Bestätigung/Stellung der Diagnose
Bestimmung des Befallsmuster
Bestimmung der Schwere eines Schubs
Frühe Erkennung/Voraussage von
Komplikationen
ZieleIPSUM Diagnostik bei CED
LOREM der






Anamnese/Klinische Untersuchung
Labor: Blutbild, CRP, ggf. Leberwerte (PSC), bei Iliumbefall
Vit. B12 ; weitere Werte nach Klinik; Calprotectin im Stuhl?
Mikrobiologie: Enteropathogene Keime, Clostridium difficile
mit Toxin A, Amöben, CMV: pp64, PCR
Abdominelle Sonographie
Endoskopie: Koloskopie, ÖGD mit Biopsien; in Spezialfällen
Kapselendoskopie/Enteroskopie
Radiologie: bevorzugt MRT, bei v.a. Komplikationen ggf. CT
oder konventionelle Abdomenaufnahme
LOREM IPSUMCED - Diagnostik
Geringe Aktivität Mittlere Aktivität Hohe Aktivität
Blutige Stühle <4 ≥ 4 wenn > 6 und
Pulse < 90 bpm < 90 ppm > 90 bpm oder
Temperatur < 37,5 °C < 37,5 °C < 37,5 °C oder
Haemoglobin > 11,5 > 10,5 g/dl < 10,5 g/dl oder
CRP normal ≤ 3 mg/dl > 3 mg/dl
Aktivitätseinteilung nach Truelove und Witts:
Klinische Aktivität
LOREM IPSUM Colitis ulcerosa
bei
Stuhlprotokoll führen lassen; stationäre Aufnahme bei hoher
Aktivität
Klinische Aktivität
LOREM IPSUMbei Morbus Crohn




Nachweis verdickter Darmwände/Kokarden
>3-4 mm mit Hyperperfusion als Zeichen der
Entzündung; Befallsmuster aber unspezifisch
Nachweis von Komplikationen (Abszess, Stenose,
Ileus, (Fistel), tox. Megakolon, Harnstau)
Ggf. Nachweis anderer Erkrankungen (Adnexitis,
Appendizitis ect.)
Nachweis von Folgeerkrankungen (z.b. Cholelithiasis,
Nephrolitiasis)
ZieleIPSUM Sonographie bei CED
LOREM der
IPSUM
Beispiele
LOREM Sonographie bei CED
IPSUM
Beispiele
LOREM Sonographie bei CED
LOREM IPSUM




Koloskopie bei Erstdiagnose mit Entnahme von
Stufenbiopsien bis ins terminale Ileum
Bei akutem schweren Kolitisschub evtl. nur
Rektosigmoidoskopie; In diesem Fall Kontrollkoloskopie - im
Intervall
Im Verlauf der Erkrankung individuelle Indikation:
zur Rezidivabklärung, bei Stenoseverdacht, vor elektiver OP,
als Karzinomprophylaxe
ÖGD immer bei Erstdiagnose eines Morbus Crohn, sonst nach
klin. Symptomatik
Indikationen für die Endoskopie
bei CED
Colitis ulcerosa Morbus Crohn
Rektumbefall +++ +
kontinuierlich +++ +
symmetrisch +++ +
Verletzlichkeit +++ +
Granularität +++ +
Pseudopolypen +++ ++
Ileumbefall 0 ++++
Aphtöse Ulzera + ++++
Einzelne Ulzera + +++
Ulkus < 1 cm + +++
Lineare Ulzera + +++
Tiefe Ulzera + ++
LOREM IPSUM
Endoskopische Befunde bei CED
Beispiele
LOREM IPSUMEndoskopie bei CED
Beispiele
LOREM IPSUMEndoskopie bei CED



Stufenbiopsien aus makroskopisch befallenen und
unauffälligen Arealen (Sensitivität und Spezifität ca. 80%)
Epitheloidzellige Granulome (30% bei Biopsien; 66% bei OP-
Präperaten (M. Crohn)
Krytenabszesse (C. ulcerosa)
LOREM IPSUMHistologie bei CED
IPSUM




Remissionsinduktion
Behandlung von Komplikationen
Remissionserhaltung/Schubprophylaxe
Karzinomprophylaxe
LOREM Therapieziele bei CED
IPSUM




Medikamentöse Therapie
Ernährungstherapie
Chirurgische bzw. endoskopisch interventionelle Therapie
Psychotherapie
LOREMTherapiestrategien bei CED






5-ASA, Sulfasalazin
Mesalazin, Olsalazin (keine Unterschiede in der Wirksamkeit)
Sulfasalazin bei Crohn-Colitis wirksamer als 5-ASA
Applikation: oral oder topisch als Suppositorium, Klysma, Schaum/Einlauf
Glukokortikoide
Prednisolon, Budenosid (first pass Effekt)
Topisch: Budenosid und Hydrokortison als Schäume/Einläufe
Immunsuppressiva
Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Cyclosporin
Biologika
Infliximab (Remicade) i.v., Adalimumab (Humira) s.c.
Antibiotika: Metronidazol; Ciprofloxacin
Probiotika
E. Coli Nissle
LOREM IPSUMMedikamentöse Therapie
CED -
Morbus Crohn: Akuter Schub
LOREM IPSUM
Leichter Schub
Keine Therapie?
(Mesalazin 3-4,5 g/d)
und/oder bei distalem
Befall topische Therapie
(5-ASA Supp, Klysmen;
Steroid-Schaum, Klysmen)
Schwerer Schub
Steroide per os
(60 mg Prednisolon)
ggf.
Corticosteroide i.v.
ggf. zusätzlich
Antibiose
2x/d 400 mg Metronidazol +
2x/d 250 mg Ciprofloxacin
Mittelschwerer Schub
Budesonid (9 mg/d) bei Ileo-
coecaler Loklisation
oder
Steroide p.o.
60 mg (Prednisolon)
bei Ansprechen Dosis-
reduktion über 2- 3 Monate
Keine Besserung
(1 Woche)
Keine Besserung
(1 Woche)
Remission
Keine weitere
Therapie
Remission
Keine Besserung
(1 Woche)
Erneute Diagnostik:
Ausschluss bakterielle u. CMV-Infektion
Bei geplanter Infliximab-/Adalimumab-Gabe
TBC-Ausschluss (Hauttest, Rö-Thorax)
Infliximab 5 mg/Kg KG
(Woche 0,2,6 ggf.) oder Adalimumab
und/oder
Azathioprin/Methotrexat
Woche Prednisolonäquivalent
1 60 mg
2 50 mg
3 40 mg
4 30 mg
5 25 mg
6 20 mg
7 15 mg
8 - ca. 12 10 mg
IPSUM
LOREMSteroidstoßtherapie bei CED
Budenosid
9 mg/die als fixe Dosis; Therapiedauer ca. 8 Wochen
LOREM IPSUM
MTX
Infliximab
Adalimumab
OP?
OP?
Versagen/
Unverträglichkeit
M. Crohn: chronisch aktiv
steroidabhängig, steroidrefraktär
Steroidrefraktär: aktive Erkrankung trotz systemischer Steroidtherapie über mindestens 4 Wochen.
Steroidabhängig: Steroiddosis innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der Steroidtherapie nicht ausschleichbar
ohne Rezidiv oder Rezidiv innerhalb von 3 Monaten nach der Beendigung der Steroidmedikation
OP?
Azathioprin/6-MP
OP?
Postoperative
Remission
Wirksamkeit
AZA 2-2,5 mg/kg/d
6-MP 1-1,5 mg/kg/d
4-5 Jahre
5-ASA 3-4 g/d 4 Jahre
Metronidazol 3 Monate
Infliximab 5-10
mg/kg/Wo alle 8 Wochen
30 - 54 Wochen
Adalimumab 40mg s.c.
alle 8 Wochen
56 Wochen
Medikamentös
induzierte Remission
Wirksamkeit
AZA 2-2,5 mg/kg/d
6-MP 1-1,5 mg/kg/d
4-5 Jahre
Methotrexat
15mg/Woche i.m. od.
s.c.
40 Wochen
Infliximab 5-10
mg/kg/Wo alle 8 Wochen
30 - 54 Woche
Adalimumab 40mg s.c.
alle 8 Wochen
56 Wochen
Prednisolon 5-10 mg/d Remissionsdauer ja
Rezidivhäufigkeit nein
Budenosid 6mg/d p.o. Remissionsdauer ja
Rezidivhäufigkeit nein
LOREM IPSUM
CED Remissionserhaltung
Morbus Crohn
Remissionserhalt bei M. Crohn
LOREM IPSUM
Einfluss von Rauchen auf
IPSUM
LOREMTherapie von Crohn-Fisteln



Antibiotika: Ciprofloxacin, Metronidazol
Initialtherapie: Ansprechen ca. 50%
Immunsuppressiva
Azathioprin (Ansprechen ca. 50 %)
Methotrexat (Ansprechen ca. 50 %)
Infliximab (Ansprechen ca. 70 %)
Operation
Fisteltyp OP-Indikation
Enterokutan Relativ (abhängig von
Symptomatik)
Interenterisch Falls funktionell relevant
(Kurzdarmsyndrom)
Blind endend
retroperitoneal
Absolut (Infektionsherd)
Enterovesical Absolut (Harnwegsinfekte)
Enterovaginal Relativ (abhängig von
Symptomatik)
Perianal Relativ. Immer Drainage bei
Verhalt und Abszess
LOREM IPSUM
Crohn-Fisteln
Op-Indikationen
Immer interdisziplinäre Beurteilung durch Gastroenterologen und Chirurgen
IPSUM
Therapie bei
LOREM distaler Colitis ulcerosa
Geringe bis mittlere
Aktivität
Topisch 5-ASA 1 g/d
(Supp./Klysma)
Hohe
Aktivität
Topisch 5-ASA 1 g/d
(Supp./Klysma)
+
Orale Steroide
(40-60 mg Decortin H)
Kein Ansprechen
ggf. in Kombinatino mit
5-ASA oral (bis 4,5 g/d)
Kein Ansprechen
Zusätzlich topisch
Steroide (z.B.
Kein Ansprechen
Steroide oral
Remission Steroide i.v.
Kein Ansprechen:
ggf. Therapieversuch
mit Nahrungskarenz u.
Antibiose
ggf. Beginn Immun-
Suppression;
Budsonid 2 mg/d)
Remissionserhaltung:
(ggf. Reduktion systemischer Steroide über
2-3 Monate)
Topisch
5-ASASupp./Klysmen
1g/d oder 4 g jeden 3. Tag oder
Oral
5-ASA 1,5 g/d über mind. 2 Jahre
Therapie bei ausgedehnter Kolitis/
LOREM IPSUMPankolitis ulcerosa
Mittlere klinische Aktivität
(Stuhlfrequenz 4- 6/d
wenig Blut)
5-ASA:
4 x 1 g/d p.o.
Lokale Therapie
und/oder
40-60 mg Prednisolon p.o.
Geringe klinische Aktivität
(Stuhlfrequenz <4/d
kaum Blut)
5-ASA:
3-4 x 1 g/d p.o.
+
Lokale Therapie
Hohe klinische Aktivität
(Stuhlfrequenz >6/d
deutlich Blut)
Stationäre Aufnahme
5-ASA:
4 x 1 g/d p.o.
und
60 mg Prednisolon i.v.
Besserung Keine Besserung
Therapie des schweren Schub
LOREM IPSUMeiner Kolitis ulcerosa
Schwerer Schub mit systemischer Beteiligung (Fieber, CRP, Anämie)
Stuhlfrequenz > 10x/d, massiv Blut
Flüssigkeits-/Elektrolytsubstitution
Parenterale (Zusatz)-Ernährung
Regelmäßig klinische Untersuchung
Regelmäßig Rö-Abdomen, Sono (tox.
Megakolon max Durchmesser 5,5 cm des
Colon transversum)
Rektosigmoidoskopie mit CMV-Biopsie,
Stuhlkulturen incl. C. diff-Toxin
Chirurgisches Konsil
Medikamentöse Therapie (siehe rechts, bei
toxischem Megakolon ggf. keine Steroide)
Medikamentöse Therapie
Systemische Steroide i.v.
Ggf.Cyclosporin A 2-4 mg/Kg KG i.v.
(Spiegelbestimmung nach 3 Tagen)
Alternativ: Infliximab 5 mg/kg KG i.v.
Ggf. Antibiose( Ciprofloxacin 2x 250 mg/d
+ Metronidazol 2 x 400 mg/d)
Analgesie
OP
Kolektomie, Rektumstumpf und Ileostoma
(Pouchanlage später möglich)
Keine Besserung
Nach 3-7 Tagen
oder
Verschlechterung
Besserung durch
konservative
Therapie
Risikofaktoren Relatives Risiko
Colitis ulcerosa
Befallsmuster
Proktitis 1,7
Linksseitige Colitis 2,8
Pankolitis 14,8
Erkankungsdauer
10 Jahre 2,1
20 Jahre 8,5
30 Jahre 17,8
PSC 9-10
Pos. Familienanamnese 2,3
M. Crohn
Crohn-Colitis 1 -5,6
IPSUM
LOREM Karzinomvorsorge bei CED
IPSUM
LOREMKarzinomvorsorge bei CED
Subtotale oder totale Kolitis > 8 Jahren
Linksseitenkolitis > 15 Jahren
CED + PSC ab Diagnose
Screeningkoloskopie
4 Quadrantenbiopsien alle 10 cm (40-50 Biopsien)
Sensitivität. 33 Biopsien 90%; 56 Biopsien 95%
Fragliche
IEN
Kontrolle in
3-6 Monaten
Keine
IEN
Kontrolle
in 1 Jahr
High-grade
IEN
OP
Low-grade
IEN
Individuelle
Kontrolle oder OP
LOREM IPSUMCED - Guidelines
S3 Leitlinien der DGVS aktualisiert 2008 für Morbus Crohn
(http://www.dgvs.de/media/DGVS2008_LL_Morbus_Crohn.pdf) und 2004
für Colitis ulcerosa (http://www.dgvs.de/1112.php)
S3 Leitlinien der europäischen M. Crohn und Colitis Organisation (ECCO)
zur colitis ulcerosa von 2007: http://www.ecco-
ibd.org/publications/guidelines.php?navId=30



Top-down versus step-up Therapie
Mucosal Healing
Werden zu wenig Immunsuppressiva
eingesetzt
LOREMDiskussion bei CED
In IPSUM
LOREM IPSUM
Ernährungstherapie bei CED

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09a Hämosiderose der Lunge. Hämosiderose
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09 Ursachen der einfachen Hämosiderose.
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Einführung in die Astronomie und Astrophysik , Teil 2, Elektromagnetische Str...
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15.114 Entzündliche Darmerkrankungen allgemein.Chronisch entzündliche Darm- erkrankungen. CED

  • 1. PD Dr. S. Rothenfusser Medizinische Klinik, Campus Innenstadt Klinikum der Universität München Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Intensivkurs Innere Medizin 2010
  • 2. IPSUM       Inzidenz: ca. 5/100.000/Jahr Zunahme der Inzidenz Regionale Unterschiede (Japan 0,2/100.000) Prävalenz: 120-200/100.000 Alter bei Erstdiagnose: Gipfel 15.-35. LJ (60.-70. LJ) Familiäre Häufung: Kinder und Geschwister (ca. 10 %) Kinder, falls beide Eltern erkrankt (ca. 30%) Monozygote Zwillinge (ca.40%) Konkordantes Befallsmuster Erhöhtes Risiko für Raucher Stillen, Sozioökonomischer Status, Stadt > Land LOREMEpidemiologie Morbus Crohn
  • 3.      Erhöhte Sterblichkeit Standardized mortality ratio 1,5 Nach dem ersten Schub sind 22% für 5 Jahre in Remission 4% entwickeln chronisch aktive Erkrankung Im Durchschnitt sind 55% in Remission 15% haben leichte Symptome 30% mittelschwere bis schwere Symptome Chirurgische Eingriffe Ca. 35-61 % im ersten Jahr 10 Jahresrate 61-81% Bleibende Behinderungen und Einschränkungen 80 % der Patienten sind voll arbeitsfähig 25-35 % fehlen mehr als 1 Monat pro Jahr 15% sind nach 15 Jahren frühverrentet Verlauf und Prognose LOREM IPSUM Morbus Crohn
  • 4. LOREM IPSUM       Inzidenz: ca. 5-9/100.000/Jahr Regionale Unterschiede Prävalenz: 50-200/100.000 Alter bei Erstdiagnose: Gipfel 15.-40. LJ - 2. Gipfel (60.-70. LJ) Familiäre Häufung (geringer als bei M. Crohn): Monozygote Zwillinge (ca.12%) Erhöhtes Risiko für MC bei Verwandten von CU Patienten und vice versa Geringeres Risiko für Raucher Geringeres Risiko nach Appendektomie Epidemiologie Colitis ulcerosa
  • 5.      Lebenserwartung nicht reduziert Nach dem ersten Schub sind 18 % für 5 Jahre in Remission 1-2 % entwickeln chronisch aktive Erkrankung Im Durchschnitt sind 50 % in Remission 30 % haben leichte Symptome 20 % mittelschwere bis schwere Symptome Chirurgische Eingriffe Kolektomierate sehr unter unterschiedlich 10 % (Kopenhagen), 3% EC-IBD im ersten Jahr 31 % (Kopenhagen); 45 % (Olmsted County) nach 18 Jahren Bleibende Behinderungen und Einschränkungen 14 % mit teilweiser Einschränkung der Erwerbsfähigkeit nach 15 Jahren Verlauf und Prognose LOREM IPSUMColitis ulcerosa
  • 6. IPSUM Fehlregulierung LOREM CED: Pathophysiologie Genetische Prädisposition Intestinale Flora Gestörte Barrierefunktion der gastrointestinalen Schleimhaut des gastrointestinalen Immunsystems Auslösende Umweltfaktoren
  • 7. IPSUM Spezifisch für Morbus Crohn: NOD2/Card 15, ATG16L IRGM TNFSF15 (Gene zur Abwehr intrazellulärer Erreger) Gemeinsam: IL23R Stat3 IL12B HLA, MST1 NKX2-3 LOREM CED: Pathophysiologie Vigal et al. 2007; Abraham 2009 Spezifisch für Colitis ulcerosa: ECM1 (extracellular matrix protein 1) Fischer et al. Nat Genet 2008
  • 8. IL23R Arg381Gln Kontrollen Morbus Crohn Colitis ulcerosa Odds ratio Morbus Crohn Odds ratio C. ulcerosa Odds ratio CED USA 7% 1,9% 0,26 GB 6,2 2,5 4,6% 0,38 0,73 0,4 CARD15 (3 Mutanten) Relatives Risiko Wildtyp 1 Einfach Heterozygot (15-20%) 3 Gemischt Heterozygot 44 Homozygot (1007insC) ca. 7% 38 ATG16L1 (T300A) Relatives Risiko M. Crohn 1,65 Ileum-Crohn 2,2 LOREM IPSUM Genetisches Risiko für M. Crohn
  • 9. LOREM IPSUM Befallsmuster bei M.Crohn und Colitis ulcerosa (Sub)totale Kolitis 15-20 % Proktosigmoiditis 50-60 % Colitis 20-30 % nur Dickdarm 20 - 25% nur Dünndarm 20 - 30 % Dünndarm Ösophagus Magen Duodenum 3-5% Linksseitige und Dickdarm 40 -55 % Rectum 11 - 26 % backwash Ilitis - 10% Anorectaler Befall Analfisteln, Analfissuren Periproktitische Abszesse 24 - 40 %
  • 10. Symptom Morbus Crohn Colitis ulcerosa Bauchschmerzen 70 - 80 % 70 - 80 % Durchfall 70 - 90 % 80 - 90 % Gewichtsverlust 50 -60 % 20 - 40 % Fieber 25 - 40 % 10 -20 % Anämie 25 - 85 % 20 - 50 Blutungen 20 -25 % 90 -100 % Analfisteln 10 - 40 % 0-5% LOREM IPSUM Klinische Symptome bei CED
  • 11. Differentialdiagnose LOREM IPSUM Morbus Crohn Colitis Ulcerosa Klinik Rektale Blutung Stenosen,Fistelbildung, Abszesse Koloskopie Rektum betroffen Empfindlichkeit der Mukosa Bildgebung (Sono, MRT, CT) Art des Befalls Rechtes Kolon befallen Terminales Ileum Dünndarm Pathologie Tiefe des Befalls Granulome Immunserologie pANCA/ASCA selten häufig - 20 % selten diskontinuierlich häufig eng, steif oft befallen alle Darmschichten häufig pAnca-/ASCA + häufig selten 95 % häufig kontinuierlich von distal gelgentlich weit normal Mukosa , Submukosa selten pAnca+/ASCA -
  • 12. Gelenke (ca 30%) Arthralgien Arthritiden/Synovialitiden (Typ I/Typ II) Spondylarthropathien Haut (2 -15 %) Erythema nodosum Pyoderma gangraenosum Augen (1,5 -13 %) Konjunktivitis Episkleritis Iritis/Iridozyklitis Leber/Galle (1-4 %) PSC (primär sklerosierende Cholangitis) LOREM IPSUM Extraintestinale Manifestationen bei CED
  • 13.     Bestätigung/Stellung der Diagnose Bestimmung des Befallsmuster Bestimmung der Schwere eines Schubs Frühe Erkennung/Voraussage von Komplikationen ZieleIPSUM Diagnostik bei CED LOREM der
  • 14.       Anamnese/Klinische Untersuchung Labor: Blutbild, CRP, ggf. Leberwerte (PSC), bei Iliumbefall Vit. B12 ; weitere Werte nach Klinik; Calprotectin im Stuhl? Mikrobiologie: Enteropathogene Keime, Clostridium difficile mit Toxin A, Amöben, CMV: pp64, PCR Abdominelle Sonographie Endoskopie: Koloskopie, ÖGD mit Biopsien; in Spezialfällen Kapselendoskopie/Enteroskopie Radiologie: bevorzugt MRT, bei v.a. Komplikationen ggf. CT oder konventionelle Abdomenaufnahme LOREM IPSUMCED - Diagnostik
  • 15. Geringe Aktivität Mittlere Aktivität Hohe Aktivität Blutige Stühle <4 ≥ 4 wenn > 6 und Pulse < 90 bpm < 90 ppm > 90 bpm oder Temperatur < 37,5 °C < 37,5 °C < 37,5 °C oder Haemoglobin > 11,5 > 10,5 g/dl < 10,5 g/dl oder CRP normal ≤ 3 mg/dl > 3 mg/dl Aktivitätseinteilung nach Truelove und Witts: Klinische Aktivität LOREM IPSUM Colitis ulcerosa bei Stuhlprotokoll führen lassen; stationäre Aufnahme bei hoher Aktivität
  • 17.     Nachweis verdickter Darmwände/Kokarden >3-4 mm mit Hyperperfusion als Zeichen der Entzündung; Befallsmuster aber unspezifisch Nachweis von Komplikationen (Abszess, Stenose, Ileus, (Fistel), tox. Megakolon, Harnstau) Ggf. Nachweis anderer Erkrankungen (Adnexitis, Appendizitis ect.) Nachweis von Folgeerkrankungen (z.b. Cholelithiasis, Nephrolitiasis) ZieleIPSUM Sonographie bei CED LOREM der
  • 20. LOREM IPSUM     Koloskopie bei Erstdiagnose mit Entnahme von Stufenbiopsien bis ins terminale Ileum Bei akutem schweren Kolitisschub evtl. nur Rektosigmoidoskopie; In diesem Fall Kontrollkoloskopie - im Intervall Im Verlauf der Erkrankung individuelle Indikation: zur Rezidivabklärung, bei Stenoseverdacht, vor elektiver OP, als Karzinomprophylaxe ÖGD immer bei Erstdiagnose eines Morbus Crohn, sonst nach klin. Symptomatik Indikationen für die Endoskopie bei CED
  • 21. Colitis ulcerosa Morbus Crohn Rektumbefall +++ + kontinuierlich +++ + symmetrisch +++ + Verletzlichkeit +++ + Granularität +++ + Pseudopolypen +++ ++ Ileumbefall 0 ++++ Aphtöse Ulzera + ++++ Einzelne Ulzera + +++ Ulkus < 1 cm + +++ Lineare Ulzera + +++ Tiefe Ulzera + ++ LOREM IPSUM Endoskopische Befunde bei CED
  • 24.    Stufenbiopsien aus makroskopisch befallenen und unauffälligen Arealen (Sensitivität und Spezifität ca. 80%) Epitheloidzellige Granulome (30% bei Biopsien; 66% bei OP- Präperaten (M. Crohn) Krytenabszesse (C. ulcerosa) LOREM IPSUMHistologie bei CED
  • 26. IPSUM     Medikamentöse Therapie Ernährungstherapie Chirurgische bzw. endoskopisch interventionelle Therapie Psychotherapie LOREMTherapiestrategien bei CED
  • 27.       5-ASA, Sulfasalazin Mesalazin, Olsalazin (keine Unterschiede in der Wirksamkeit) Sulfasalazin bei Crohn-Colitis wirksamer als 5-ASA Applikation: oral oder topisch als Suppositorium, Klysma, Schaum/Einlauf Glukokortikoide Prednisolon, Budenosid (first pass Effekt) Topisch: Budenosid und Hydrokortison als Schäume/Einläufe Immunsuppressiva Azathioprin, 6-Mercaptopurin, Methotrexat, Cyclosporin Biologika Infliximab (Remicade) i.v., Adalimumab (Humira) s.c. Antibiotika: Metronidazol; Ciprofloxacin Probiotika E. Coli Nissle LOREM IPSUMMedikamentöse Therapie CED -
  • 28. Morbus Crohn: Akuter Schub LOREM IPSUM Leichter Schub Keine Therapie? (Mesalazin 3-4,5 g/d) und/oder bei distalem Befall topische Therapie (5-ASA Supp, Klysmen; Steroid-Schaum, Klysmen) Schwerer Schub Steroide per os (60 mg Prednisolon) ggf. Corticosteroide i.v. ggf. zusätzlich Antibiose 2x/d 400 mg Metronidazol + 2x/d 250 mg Ciprofloxacin Mittelschwerer Schub Budesonid (9 mg/d) bei Ileo- coecaler Loklisation oder Steroide p.o. 60 mg (Prednisolon) bei Ansprechen Dosis- reduktion über 2- 3 Monate Keine Besserung (1 Woche) Keine Besserung (1 Woche) Remission Keine weitere Therapie Remission Keine Besserung (1 Woche) Erneute Diagnostik: Ausschluss bakterielle u. CMV-Infektion Bei geplanter Infliximab-/Adalimumab-Gabe TBC-Ausschluss (Hauttest, Rö-Thorax) Infliximab 5 mg/Kg KG (Woche 0,2,6 ggf.) oder Adalimumab und/oder Azathioprin/Methotrexat
  • 29. Woche Prednisolonäquivalent 1 60 mg 2 50 mg 3 40 mg 4 30 mg 5 25 mg 6 20 mg 7 15 mg 8 - ca. 12 10 mg IPSUM LOREMSteroidstoßtherapie bei CED Budenosid 9 mg/die als fixe Dosis; Therapiedauer ca. 8 Wochen
  • 30. LOREM IPSUM MTX Infliximab Adalimumab OP? OP? Versagen/ Unverträglichkeit M. Crohn: chronisch aktiv steroidabhängig, steroidrefraktär Steroidrefraktär: aktive Erkrankung trotz systemischer Steroidtherapie über mindestens 4 Wochen. Steroidabhängig: Steroiddosis innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der Steroidtherapie nicht ausschleichbar ohne Rezidiv oder Rezidiv innerhalb von 3 Monaten nach der Beendigung der Steroidmedikation OP? Azathioprin/6-MP OP?
  • 31. Postoperative Remission Wirksamkeit AZA 2-2,5 mg/kg/d 6-MP 1-1,5 mg/kg/d 4-5 Jahre 5-ASA 3-4 g/d 4 Jahre Metronidazol 3 Monate Infliximab 5-10 mg/kg/Wo alle 8 Wochen 30 - 54 Wochen Adalimumab 40mg s.c. alle 8 Wochen 56 Wochen Medikamentös induzierte Remission Wirksamkeit AZA 2-2,5 mg/kg/d 6-MP 1-1,5 mg/kg/d 4-5 Jahre Methotrexat 15mg/Woche i.m. od. s.c. 40 Wochen Infliximab 5-10 mg/kg/Wo alle 8 Wochen 30 - 54 Woche Adalimumab 40mg s.c. alle 8 Wochen 56 Wochen Prednisolon 5-10 mg/d Remissionsdauer ja Rezidivhäufigkeit nein Budenosid 6mg/d p.o. Remissionsdauer ja Rezidivhäufigkeit nein LOREM IPSUM CED Remissionserhaltung Morbus Crohn
  • 32. Remissionserhalt bei M. Crohn LOREM IPSUM Einfluss von Rauchen auf
  • 33. IPSUM LOREMTherapie von Crohn-Fisteln    Antibiotika: Ciprofloxacin, Metronidazol Initialtherapie: Ansprechen ca. 50% Immunsuppressiva Azathioprin (Ansprechen ca. 50 %) Methotrexat (Ansprechen ca. 50 %) Infliximab (Ansprechen ca. 70 %) Operation
  • 34. Fisteltyp OP-Indikation Enterokutan Relativ (abhängig von Symptomatik) Interenterisch Falls funktionell relevant (Kurzdarmsyndrom) Blind endend retroperitoneal Absolut (Infektionsherd) Enterovesical Absolut (Harnwegsinfekte) Enterovaginal Relativ (abhängig von Symptomatik) Perianal Relativ. Immer Drainage bei Verhalt und Abszess LOREM IPSUM Crohn-Fisteln Op-Indikationen Immer interdisziplinäre Beurteilung durch Gastroenterologen und Chirurgen
  • 35. IPSUM Therapie bei LOREM distaler Colitis ulcerosa Geringe bis mittlere Aktivität Topisch 5-ASA 1 g/d (Supp./Klysma) Hohe Aktivität Topisch 5-ASA 1 g/d (Supp./Klysma) + Orale Steroide (40-60 mg Decortin H) Kein Ansprechen ggf. in Kombinatino mit 5-ASA oral (bis 4,5 g/d) Kein Ansprechen Zusätzlich topisch Steroide (z.B. Kein Ansprechen Steroide oral Remission Steroide i.v. Kein Ansprechen: ggf. Therapieversuch mit Nahrungskarenz u. Antibiose ggf. Beginn Immun- Suppression; Budsonid 2 mg/d) Remissionserhaltung: (ggf. Reduktion systemischer Steroide über 2-3 Monate) Topisch 5-ASASupp./Klysmen 1g/d oder 4 g jeden 3. Tag oder Oral 5-ASA 1,5 g/d über mind. 2 Jahre
  • 36. Therapie bei ausgedehnter Kolitis/ LOREM IPSUMPankolitis ulcerosa Mittlere klinische Aktivität (Stuhlfrequenz 4- 6/d wenig Blut) 5-ASA: 4 x 1 g/d p.o. Lokale Therapie und/oder 40-60 mg Prednisolon p.o. Geringe klinische Aktivität (Stuhlfrequenz <4/d kaum Blut) 5-ASA: 3-4 x 1 g/d p.o. + Lokale Therapie Hohe klinische Aktivität (Stuhlfrequenz >6/d deutlich Blut) Stationäre Aufnahme 5-ASA: 4 x 1 g/d p.o. und 60 mg Prednisolon i.v. Besserung Keine Besserung
  • 37. Therapie des schweren Schub LOREM IPSUMeiner Kolitis ulcerosa Schwerer Schub mit systemischer Beteiligung (Fieber, CRP, Anämie) Stuhlfrequenz > 10x/d, massiv Blut Flüssigkeits-/Elektrolytsubstitution Parenterale (Zusatz)-Ernährung Regelmäßig klinische Untersuchung Regelmäßig Rö-Abdomen, Sono (tox. Megakolon max Durchmesser 5,5 cm des Colon transversum) Rektosigmoidoskopie mit CMV-Biopsie, Stuhlkulturen incl. C. diff-Toxin Chirurgisches Konsil Medikamentöse Therapie (siehe rechts, bei toxischem Megakolon ggf. keine Steroide) Medikamentöse Therapie Systemische Steroide i.v. Ggf.Cyclosporin A 2-4 mg/Kg KG i.v. (Spiegelbestimmung nach 3 Tagen) Alternativ: Infliximab 5 mg/kg KG i.v. Ggf. Antibiose( Ciprofloxacin 2x 250 mg/d + Metronidazol 2 x 400 mg/d) Analgesie OP Kolektomie, Rektumstumpf und Ileostoma (Pouchanlage später möglich) Keine Besserung Nach 3-7 Tagen oder Verschlechterung Besserung durch konservative Therapie
  • 38. Risikofaktoren Relatives Risiko Colitis ulcerosa Befallsmuster Proktitis 1,7 Linksseitige Colitis 2,8 Pankolitis 14,8 Erkankungsdauer 10 Jahre 2,1 20 Jahre 8,5 30 Jahre 17,8 PSC 9-10 Pos. Familienanamnese 2,3 M. Crohn Crohn-Colitis 1 -5,6 IPSUM LOREM Karzinomvorsorge bei CED
  • 39. IPSUM LOREMKarzinomvorsorge bei CED Subtotale oder totale Kolitis > 8 Jahren Linksseitenkolitis > 15 Jahren CED + PSC ab Diagnose Screeningkoloskopie 4 Quadrantenbiopsien alle 10 cm (40-50 Biopsien) Sensitivität. 33 Biopsien 90%; 56 Biopsien 95% Fragliche IEN Kontrolle in 3-6 Monaten Keine IEN Kontrolle in 1 Jahr High-grade IEN OP Low-grade IEN Individuelle Kontrolle oder OP
  • 40. LOREM IPSUMCED - Guidelines S3 Leitlinien der DGVS aktualisiert 2008 für Morbus Crohn (http://www.dgvs.de/media/DGVS2008_LL_Morbus_Crohn.pdf) und 2004 für Colitis ulcerosa (http://www.dgvs.de/1112.php) S3 Leitlinien der europäischen M. Crohn und Colitis Organisation (ECCO) zur colitis ulcerosa von 2007: http://www.ecco- ibd.org/publications/guidelines.php?navId=30
  • 41.    Top-down versus step-up Therapie Mucosal Healing Werden zu wenig Immunsuppressiva eingesetzt LOREMDiskussion bei CED In IPSUM