Pilzinfekte.Antimykotikatherapie.Pilzinfektionen allgemein.Pilzinfektionen auf Intensivstation.Pharmakokinetik von Antimykotika.Caspofungin.Voriconazol- Indikation. Wirkung verschiedener Antimykotika.
Pharmakokinetik von Antimykotika.Risikofaktoren für Pilzinfektionen
Caspofungin.Wirksamkeit von Caspufungin.Eirksamkeit verschiedener antimykotika.Stoffgruppen verschiedener Antimykotika:Polyenantibiotika,Azolantimykotika,Squalenperoxidasehemmer,Morpholin-Derivate.Polyenantimykotika und Amphotericin B. Cotrim und Azolantimantimykotica.
Ketokonazol.Fucoconazol und Konazole. Cotrim gehört dabei auch entfernt dazu.Squalenpräparate wie Nafifin.Weitere Präparate.Überblicktafel über systemische Antimykotika.Neuere Antimykotika (Reseveantemykotika).Wirksamkeit von Antimykotika in in vitro Kulturen. bei Eigenstoffwechselumsatz. Pilze sind Weltmeister im Eigenstoffwechsel und bei der Produktion von chem. Substanzen.Voriconazol und Caspofungin.Allgemeine Pilzinfekte.Pilzinfekte
19_13 Pneumonie v.s. Pneumonitis, Lungenerkrankungen. Pneumonien, Teil 3Wolfgang Geiler
Weitere ähnliche Inhalte
Ähnlich wie Pilzinfekte.Antimykotikatherapie.Pilzinfektionen allgemein.Pilzinfektionen auf Intensivstation.Pharmakokinetik von Antimykotika.Caspofungin.Voriconazol- Indikation. Wirkung verschiedener Antimykotika.
Kinderkrankungen und Standardimpfungen. Virale Infekte Teil 2. Impfungen als ...Wolfgang Geiler
Ähnlich wie Pilzinfekte.Antimykotikatherapie.Pilzinfektionen allgemein.Pilzinfektionen auf Intensivstation.Pharmakokinetik von Antimykotika.Caspofungin.Voriconazol- Indikation. Wirkung verschiedener Antimykotika. (20)
24 Pädiatrische Notfälle.Notfallschema und Kruppsyndrom
Pilzinfekte.Antimykotikatherapie.Pilzinfektionen allgemein.Pilzinfektionen auf Intensivstation.Pharmakokinetik von Antimykotika.Caspofungin.Voriconazol- Indikation. Wirkung verschiedener Antimykotika.
2. Pilzinfektionen - Allgemein
• lat. fungi, m pl
• Eukaryonten
• nicht obligat pathogen
(meist Haut und Schleimhautbefall)
• Hautmykosen gehören zu den weltweit
häufigsten Infektionen
• zunehmend systemische Mykosen
(lebensbedrohlich)
• überwiegend Candida und Aspergillus
6. Pilzinfektionen - Polyenantibiotika
Amphotericin B, Nystatin(L)
WM: Erhöhung der Membranfluidität und Porenbildung
(Bindung an Ergosterin und Cholesterin(NW))
praktisch keine Resistenzentwicklung
Ind.: systemische Mykosen aller Arten
Anw.: lichtempfindlich, streng nach Vorschrift, einschleichend,
i.d.R. 4-8 Wochen bei Organmykosen
NW: 50-80% entwickeln gravierende NW
Fieber bis Hyperthermie-Schock
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen
Kreislaufkollaps
Blutbildveränderungen
7. Pilzinfektionen - Azolantimykotika
Clotrimazol(L), Ketoconazol,
Itraconazol, Fluconazol
WM: Imidazol oder Triazol-Substituent hemmen die Cytochrom-
vermittelte Ergosterolsynthese (Komplexbildung mit Fe³ )
praktisch keine Resistenzentwicklung
Ind.: systemische Mykosen aller Arten, je nach Konfiguration
Anw.: oral, lokal oder intravenös
NW: relativ nebenwirkungsarm
gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
ZNS-Störungen: Kopfschmerzen, Benommenheit
allergische Reaktionen: Juckreiz, Hautausschlag
hohe Dosis: Hepatotoxizität undendokrine Störungen
(Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsbeschwerden)
+
8. Pilzinfektionen - Azolantimykotika
Ketoconazol-D
Ind: Oropharyngeale Candidamykose
PK: gute Resorption, wenig hydrophil
Elim.: hepatisch metabolisiert und
biliär ausgeschieden
Bes.: hat zugunsten der Triazole an
Bedeutung verloren
Itraconazol-T
Ind: oral: Vaginalmykosen
systemische Mykosen
PK: sehr lipophil
Elim.: fast vollständig metabolisiert
Clotrimazol-D
Ind: lokal: Hautmykosen als Creme oder
Spray, auch Vaginalcandidosen
Bes: erstes Azolantimykotikum
Fluconazol-T
Ind: oral/i.v. systemische Mykosen
Nachbehandlung der ZNS Mykose
PK: gut wasserlöslich, gute Liquor-
gängigkeit
Elim: hauptsächlich renal
9. Pilzinfektionen - Squalenepoxidasehemmer
WM: hemmen die Squalenperoxidase und damit die Ergosterolsynthese
Ind.: therapieresistente Tinea pedis, Onychomykosen
keine Behanldung von Candida möglich
Anw.: Naftifin nur lokal(first pass), Terbinafin oral
NW: Terbinafin: gastrointestinale Störungen: Übelkeit
ZNS-Reaktionen: Kopfschmerzen, Schwindel
Leberfunktionsstörungen bis zu Ikterus(selten)
Blutbildveränderungen
Geschmacksstörungen(selten)
Terbinafin, Naftifin(L)
10. Pilzinfektionen - Weitere
Amorolfin
(Morpholine)
WM: hemmen die Ergosterolsynthese
Ind.: breites Wirkspektrum
Anw.: nur lokal
NW: Juckreiz, Erythem
Ciclopirox
WM: nicht geklärt, wahrscheinlich
Störung der Pilzmembran
Ind.: breites Wirkspektrum
Anw.: lokal
penetriert gut in tiefe Hautschichten
NW: Juckreiz, Erythem
Flucytosin
WM: Umwandlung(Cytosindeaminase)
in Pilzzellen in das Cytostatikum
5-Fluoruracil
Ind.: Candida und Aspergillen
(Resistenzwentwicklung)
Anw.: Kombinationstherapie mit
Amphoteriicin B (super wirksam)
NW: gute Verträglichkeit
reversible gastroint. Störungen
Hepatotoxizität
hämatologische Störungen
Bes.: muss lichtgeschützt gelagert werden
zwischen 15 und 20 °C
12. Invasive Pilz-Infektionen
Erhebliche Zunahme weltweit
Gründe: steigende Zahl Organ- und KM-transplantierter Patienten
aggressive Chemotherapie bei Leukämie
Intensivmedizinische Maßnahmen
Abdominal-Chirurgie
AIDS
Candida-Infektionen am häufigsten
vierthäufigster Erreger im Blut (Edmond, CID 1999)
Mortalität ca. 40 % bei C. glabrata 49 % (Gumbo, Medicine 1999)
Aspergillus-Infektionen
Vor allem bei langdauernder Neutropenie, Umweltfaktoren wichtig !
Therapie-Versager: 57 % pulmonal 79 % disseminiert 85 % ZNS
19. •
•
•
•
•
•
•
•
•
Voriconazol
Orale Gabe
Pharmakokinetik
schnelle Resorption, Tmax < 2 Stunden
Bioverfügbarkeit > 96 %
Eiweißbindung ca. 58 %
Wasserlöslichkeit schlecht
Serumhalbwertzeit 6-12 Stunden
starke Metabolisierung
Clearance über Leber, < 5 % unverändert im Urin
Gute Gewebediffusiuon
Liquorgängigkeit 40 - 70 %
Applikation oral und i.v. 2x täglich
20. Interaktionen mit
Voriconazol
Medikament
Omeprazol
Rifabutin + Phenytoin
Tacrolimus
Cyclosporin
Warfarin
Vorgehen
halbe Dosierung
Erhöhung der Voriconazol-Dosis
5 mg / kg i.v., 400 mg oral / 2x täglich
1/3 der initialen Tacrolimus-Dosis
Bestimmung der Serumkonzentration
1/2 der initialen Cyclosporin-Dosis
Bestimmung der Serumkonzentration
PT-Kontrolle
21. Klinische Wirksamkeit
Voriconazol
Studie
HIV-pos. (n=12)
HIV-pos. (n=391)
Vori vs. Fluco
Immunsuppr.
Erwachs. (n=25)
Immunsuppr.
Kinder (n=61)
Indikation
Fluco-refraktärer
Mundsoor/Ösophagitis
Soor-Ösophagitis
chronische
Aspergillose
Invasive Mykosen
Asp. 78% Scedosp. 13%
Ansprechen
10 / 12
83 %
Vori 98.3%
Fluco 95.1%
9 / 13
69 %
24 / 61
40 %
Autor
Hegner et al., AIDS 1998
Ally., CID 2001
Dupont., ICAAC 1995
Walsh., ICAAC 2000
Vori vs. Lipo AB
(n=837)
Empirische Tx bei
neutropenischem Fieber
Vori 26% Walsh., NEJM 2002
AB 31%
Durchbruchmykose
Vori n=8 AB n=21
22. •
•
•
•
•
•
Invasive Aspergillose
Voriconazol
offene, nicht vergleichende Studie
116 immunsupprimierte Patienten Studie
41% gesicherter Effekt, 59 % mit Verdacht auf Infekt
Dosis:
Dauer:
i.v. 3mg/kg/ ag 2x (loading dose 6mg/kg/Tag 2x)
6-27 Tage oral 200mg/Tag 2x bis zu 24 Wochen
offene, nicht vergleichende Studie
Ergebnis:
Gesamtansprechrate
Primärzherapie
‘Salvage‘-Therapie
Pulmonal und Tracheobronch. (n=84)
Cerebral (n=19)
Disseminiert (n=6)
D. Denning, CID 2002
CR + PR
48 %
59 %
38 %
60 %
16 %
50 %
23. •
•
•
Voriconazole vs. Amphotericin B
Primary TX in invasive Aspergillosis
Randomized Ampho B 1-1.5 mg / kg day
study VRC 6 mg / kg (2 doses) 4 mg / kg q 12 h
followed by other licensed antifungal drugs
Underlying diseases
allo BMT:
auto BMT / hematological disease:
other:
26 % VRC , 23 % Ampho B
56 % VRC , 63 % Ampho B
18 % VRC , 14 % Ampho B
392 patients were enrolled over 3 years in 92 centers
in 19 countries
R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
24. Voriconazole vs. Amphotericin B
Primary TX in invasive Aspergillosis
Voriconazole
N = 144
Ampho B
N = 133
Pulmonary IA
Dissem. IA
CNS
85.4 %
2.8 %
3.5 %
88 %
0.8 %
3.8 %
Clinical outcome week 12
CR / PR
Survival
52.8 %
70.8 %
31.6 %
57.9 %
R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
27. Caspofungin
Wirkmechanismus
Inhibition der -(1,3)-D-Glucan-Synthese
Störung der Zellwandintegrität vieler Pilze
Kommt in menschlichen Zellen nicht vor
Candida spp.: -1,3- (~40-50%) & -1,6-Glucan
Aspergillus spp.: Hyphen überwiegend -1,3-Glucan
Wirksamkeit korreliert möglicherweise mit dem
Gehalt an -1,3-Glucan
29. Voriconazole Combined with Echinocandins
Checker-board technique. 10 A. fumigatus isolates
Drug Combination
MK + AMB
FK + AMB
VCZ + FK
VCZ + MK
VCZ + AMB
Interaction
Synergistic
Synergistic
Additive
Additive
Indifferent
Two drug combinations of an echinocandin with a polyene or an azole may be more
effective against A. fumigatus than using them individually.
Manavathu et al. (2001). IDSA, 39th, San Francisco
30. Caspofungin
Pharmakokinetik
Gut wasserlöslich, schlechte orale Resorption (<1%)
t1/2ca. 9-11 h, Einmal-Dosierung
Hepatischer Metabolismus
Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A
Geringe Interaktion mit Tacrolimus (Cmin 26 %)
Dosis-Erhöhung (auf 70 mg / d) bei Kombination mit: Efavirenz,
Nelfinavir, Dexamethason, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin
Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration
in ZNS und Urin
32. Caspofungin
Pharmakokinetik: klinische Daten
Dosierung:
Aufsättigungsdosis:
Erhaltungsdosis:
70 mg an Tag 1
50 mg täglich
(maximal tolerable Dosis noch nicht bekannt)
Talkonzentrationen dosisabhängig. Bei 70 mg/d:
Cmin (d 1):
Cmin (d14):
Cmin (d21):
1,34±0,4 µg/ml
2,43±0,6 µg/ml
2,64±0,7 µg/ml [Stone et al. ICAAC 1998]
Geringer Alterseinfluß (AUC 28% höher) [Stone et al. ICAAC 2000]
33. Caspofungin
Pharmakokinetik: klinische Daten
AUC-Anstieg bei Niereninsuffizienz
Creat.-Clear. 80-50 ml/min:
49-31 ml/min:
30- 5 ml/min:
HD/HF:
6% (⇑) (n=7)
12% (⇑) (n=8)
61% (⇑) (n=9)
47% (⇑) (n=9)
Effekt in Populations-Pharmakokinetik geringer
Dosisanpassung nicht empfohlen
AUC-Anstieg bei Leberinsuffizienz:
CHILD-Pugh5-6: 43% (⇑), CHILD-Pugh 7-9: 72% (⇑)
Bisher keine Gabe bei Bilirubinerhöhung
Dosisanpassung bei CHILD-Pugh 7-9: 70 mg d1 35 mg/d
Sable ICAAC 2000
34. Caspofungin
Pharmakokinetik: Zusammenfassung
Keine orale Resorption
Klinisch relevante Halbwertszeit: ca. 10h
Einmaldosierung
Hepatischer Metabolismus
(Cave: Leberinsuffizienz)
Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A
Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration
in ZNS und Urin
36. Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles: Definitions - 1
• Refractory: Progression of disease or failure to improve
despite therapy with at least 7 days of standard antifungal
therapy (AMB, L-AMB, any azole with activity against
Aspergillus)
• Intolerant: Doubling of creatinine or creatinine
mg/dl; other significant intolerance to AMB or L-AMB
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
37. Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles
Patients Enrolled
n = 81 enrolled, 56 evaluated by external expert panelTJ Walsh, DW
Denning, TF Patterson
Proven (39) or probable (17) IA
Pulmonary (40), disseminated (10) or single-organ (6) aspergillo
Refractory (46): 70% > 14 d, 50% > 21d prior therapy
Intolerant (10): 9/10 < 14 d prior therapy
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
38. 20%
Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles
Response (1)
Response (PR/CR):
overall
➜ Complete response
in pts. with >7 days caspofungin (45)
in pts. with AMB/azole refractory IA
in pts. intolerant to AMB/azole
in pts. with pulmonary aspergillosis
• with definite pulmonary aspergillosis (22)
41%
5.6%
49%
34%
70%
46%
40.9%
in pts. with disseminated aspergillosis
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
39. Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles
Response (2)
Response (PR/CR):
in neutropenic pts. (11)
in non-neutropenic pts.
in pts. with steroids < 20 mg/d (32)
in pts. with steroids 20 mg/d
after 4 weeks follow-up (54)
18.2%
46.5%
46.9%
31.8%
29.6%
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
40. Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles: Safety
Drug-related clinical AEs were uncommon (13.6%)
fever (3.4%)
phlebitis/thrombophlebitis (3.4%)
nausea/vomiting (3.4%)
Drug-related laboratory AEs also occurred uncommonly (15.6%)
increased eosinophils (3.4%)
47% treated for > 28 days (up to 162 days) without the develop-
ment of new drug-related AEs
17 pts have received concomitant caspofungin and tacrolimus
therapy without the development of drug-related increases in
hepatic transaminases
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
41. •
•
•
•
Invasive Candida-Infektion
Caspofungin
Klinisch und mikrobiologisch nachgewiesene Infektionen
Therapiedauer 14 Tage nach letzter pos. BK
Dosierung: Caspo
Ampho
70 / 50 mg/d
0.6 - 0.7 mg/kg/d nicht neutropenisch
0.7 - 1.0 mg/kg/d neutropenisch
Stratifizierung nach Schwere der Neutropenie, Apache II Score
J Mora-Duark, ECCM 2002
42. Invasive Candida-Infektion
Caspofungin versus Ampho B
Caspofungin
70 bzw. 50 mg
Ampho B
0.6 - 1.0 mg/kg
MITT
n = 224
Auswertbare Pat.
n = 185
80 / 109
73.4 %
71 / 88
80.7 %
71 / 115 *
61.7 %
63 / 97 **
64.9 %
* p = 0.086 ** p = 0.043 J Mora-Duark, ECCM 2002
44. •
•
•
•
•
•
Vor- und Nachteile neuer Antimykotika
Voriconazol
Vorteile
Breites Wirkungsspektrum, inklusive non-albicans, Aspergillus, Fusarium,
Scedosporium, Pseudallescheria
Oral und i.v.
Nachteile
Keine ausreichende Aktivität gegenüber Zygomyceten
i.v.-Gabe durch Cyclodextrin limitiertKrea > 2mg/dl bzw. Hämodialyse
Häufiges Auftreten von Sehstörungen bzw. Halluzinationen,
potentielle Lebertoxizität
Interaktionen mit anderen wichtigen Medikamenten
45. •
•
•
•
•
•
•
•
•
Vor- und Nachteile neuer Antimykotika
Caspofungin
Vorteile
Breites Wirkungsspektrum, inklusive Aspergillus und non-albicans-Arten
Vergleichsweisee geringe Interaktion mit anderen Medikamenten
Bislang gute Verträglichkeit in Studien
1x tägliche Dosierung
Nachteile
Keine ausreichende Aktivität gegenüber vielen Zygomyceten-Arten
ungenügende Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus
Nur i.v.-Applikation
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz
Kaum ZNS-Penetration