1. BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, Bern
Quartals-Fortbildung, RIA, 6. November 2014
2. BIOLOGIKA
UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA
UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNG
BIOLOGIKA
KRANKE
LEBER UND
BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
3. BIOLOGIKA
UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA
UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNG
BIOLOGIKA
KRANKE
LEBER UND
BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
4. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Wirkung)
1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE
TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab
IL-6 Tocilizumab
IL-1 R Anakinra
2. HEMMER DER T-LYMPHOZYTEN CO-STIMULATION
CTLA4 Abatacept
3. HEMMUNG DER B-LYMPHOZYTEN
CD20 Rituximab
6. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA
BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN
Rheumatologische Krankheiten mit
Leberbeteiligung
Patienten mit
Lebererkrankungen:
Alkohol, Fettleber
Kombination mit
Anderen Medikamenten:
NSAR, MTX
Selmi, Arthritis Res and Ther, 2011
7. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA
ABBAU
Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert
werden (recombinante Proteine, Antikörper)
-Makrophagen
Die Funktion der Leber spielt im Metabolismus der Biologika eine unwesentliche
Rolle.
Die Immunfunktion ist jedoch in zirrhotischen Patienten vermindert so, dass die
immunmodulatorische Effekte von Biologika verstärkt sein können .
8. CHARAKTERISTIKEN DER BIOLOGIKA
HETEROGENE GRUPPE
WIRKUNGSMECHANISMEN
PATIENTEN/KRANKHEITEN
HOMOGENE ENDWIRKUNG
ENTZÜNDUNGSHEMMUNG
IMMUNOMODULATION
9. BIOLOGIKA
UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA
UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNG
BIOLOGIKA
KRANKE
LEBER UND
BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
10. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER
Biologika werden in der Leber minimal metabolisiert.
Mögliche indirekte Wirkung auf die Leber durch immunallergische Effekte.
Cave: Kombination mit Chemotherapie.
Rituximab Hepatitis Etanercept hepatitis
Cholestase; Eosinophile Lymphozyten-Infiltrate
Latus, PLOS One, 2013 / www.livertox.nih.gov
11. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER
TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG
Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, anti-SMA-Autoimmun-Hepatitis
(nach > 6 Monate), Lupus-like Syndrom, cholestatische Hepatitis (nach Tagen
bis Monaten)
Adalimumab ALT Erhöhung < 4%
Etanercept Cholestatische und autoimmune Hepatitis, jedoch seltener als Infliximab
Certolizumab Sehr selten Autoimmunhepatitis
Tocilizumab ALT Erhöhung häufig (10-40%), hemmt die Leberregeneration
Anakinra ALT Erhöhung < 1%, 1-6 Monate nach Anfang der Therapie, milde Cholestase
Abatacept Hepatotoxizität sehr selten
Rituximab ALT Erhöhung < 13%, seltene cholestatische Formen
www.livertox.nih.gov
12. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER
MANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE
Wie monitorisieren?
ALT/AP vor Therapie. Falls erhöht, dann hepatologische
Abklärung und Leberwerte während der Therapie
kontrollieren.
Wann reagieren?
Drug induced liver injury: ALT > 2 x ULN
Wie reagieren?
Wenn ALT > 2-3 ULN, Kontrolle innerhalb 1 Woche.
Medikation stoppen falls Tendenz steigend. Falls keine
Besserung, AIH suchen.
Dechallenge: ALT halbiert sich in 8 Tagen.
Navarro, NEJM, 2006
13. TAKE HOME MESSAGE 1
Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten.
Bei persistierender Hepatopathie an eine
Biologika-induzierte AIH denken.
Wenn Transaminasen >2-3 ULN engmaschig
kontrollieren.
14. BIOLOGIKA
UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA
UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNG
BIOLOGIKA
KRANKE
LEBER UND
BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
15. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
VIRUSHEPATITIDEN
VIRUS CHRONISCHE FORM WIRKUNG DER
IMMUNSUPPRESSION
Hepatitis A NEIN Keine
Hepatitis B JA Stark
Hepatitis C JA Keine (?)
Hepatitis D JA Unbekannt
Hepatitis E (JA) Erheblich
23. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
Präemptive Therapie
Tiefe Virämie (< 2000 IU/mL) Lamivudin (Zeffix) 100 mg/T po)
Kurze Behandlung
Hohe Virämie (> 2000 IU/mL)
Lange Behandlung
Tenofovir (Viread) 245 mg/T po
Entecavir (Baraclude) 0.5 mg/T po
Bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika
www.easl.eu/_clinical-practice-guideline 2012
24. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
HEPATITIS C
Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“
einer Hepatitis C berichtet.
Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
Die meisten Fälle einer HCV „Reaktivierung“ betreffen Lymphom Patienten, die
mit einer R-CHOP Therapie behandelt wurden.
Ennishi, Blood, 2010
Eine immunsuppressive Therapie beschleunigt die Evolution der chronischen
HCV Infektion zur Fibrose und Zirrhose.
Neumann, J Hepatol, 2004
25. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV
MTX
AZA
LEFLUNOMIDE
CYCLOSPORIN
SULFASALAZIN
ETANERCEPT
Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
26. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV)
Ennishi, Blood, 2010
HCV
POS
HCV
NEG
27. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER
HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV
Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001
29. TAKE HOME MESSAGE 2
HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie
mit Biologika.
Präemptive Therapie bis 12 Monate nach Ende
der Therapie mit Biologika.
Aktuell unklare Datenlage für HCV und HEV.
30. BIOLOGIKA
UND GESUNDE
LEBER
BIOLOGIKA
UND KRANKE
LEBER
EINFÜHRUNG
BIOLOGIKA
KRANKE
LEBER UND
BIOLOGIKA
INHALTSÜBERSICHT
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
32. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
ALKOHOL UND BIOLOGIKA
5 mg/Kg Tag 0 10 mg/Kg Tag 0-14-28
Spahr, J Hepatol, 2002 Naveau, Hepatology, 2004
33. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
ZIRRHOSE
HEPATISCH
Verminderte
immun-antwort
SYSTEMISCH
Dysfunction der RES
Verminderte
Proteinsynthese
Funktionsstörung der
zirkulierenden
Immunzellen
Funktionsstörung der
intestinalen
Immunzellen (GALT)
34. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA
Albillos, J Hepatol, 2014
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
35. TAKE HOME MESSAGE 3
Vorbestehende Hepatopathie/Zirrhose =
Erhöhte Infektionsgefahr
Metabolismus prinzipiell unverändert
Verabreichung in reduzierten Dosierung?