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BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN 
Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, Bern 
Quartals-Fortbildung, RIA, 6. November 2014
BIOLOGIKA 
UND GESUNDE 
LEBER 
BIOLOGIKA 
UND KRANKE 
LEBER 
EINFÜHRUNG 
BIOLOGIKA 
KRANKE 
LEBER UND 
BIOLOGIKA 
INHALTSÜBERSICHT 
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
BIOLOGIKA 
UND GESUNDE 
LEBER 
BIOLOGIKA 
UND KRANKE 
LEBER 
EINFÜHRUNG 
BIOLOGIKA 
KRANKE 
LEBER UND 
BIOLOGIKA 
INHALTSÜBERSICHT 
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Wirkung) 
1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE 
TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab 
IL-6 Tocilizumab 
IL-1 R Anakinra 
2. HEMMER DER T-LYMPHOZYTEN CO-STIMULATION 
CTLA4 Abatacept 
3. HEMMUNG DER B-LYMPHOZYTEN 
CD20 Rituximab
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Struktur) 
MONOKLONALE AK, FUSIONSPROTEINE, REK. PROTEINE 
...XIMAB 
Chimärisierte mAK 
Infliximab 
...ZUMAB 
Humanisierte mAK 
Tocilizumab 
...MUMAB 
Voll humane mAK 
Adalimumab 
...CEPT 
Fusionsprotein 
Etanercept 
Rekombinantes Protein Anakinra 
modif. nach Van Vollenhoven, Nat Rev Rheurmatology, 2011
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA 
BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN 
Rheumatologische Krankheiten mit 
Leberbeteiligung 
Patienten mit 
Lebererkrankungen: 
Alkohol, Fettleber 
Kombination mit 
Anderen Medikamenten: 
NSAR, MTX 
Selmi, Arthritis Res and Ther, 2011
EINFÜHRUNG BIOLOGIKA 
ABBAU 
Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert 
werden (recombinante Proteine, Antikörper) 
-Makrophagen 
Die Funktion der Leber spielt im Metabolismus der Biologika eine unwesentliche 
Rolle. 
Die Immunfunktion ist jedoch in zirrhotischen Patienten vermindert so, dass die 
immunmodulatorische Effekte von Biologika verstärkt sein können .
CHARAKTERISTIKEN DER BIOLOGIKA 
HETEROGENE GRUPPE 
WIRKUNGSMECHANISMEN 
PATIENTEN/KRANKHEITEN 
HOMOGENE ENDWIRKUNG 
ENTZÜNDUNGSHEMMUNG 
IMMUNOMODULATION
BIOLOGIKA 
UND GESUNDE 
LEBER 
BIOLOGIKA 
UND KRANKE 
LEBER 
EINFÜHRUNG 
BIOLOGIKA 
KRANKE 
LEBER UND 
BIOLOGIKA 
INHALTSÜBERSICHT 
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER 
Biologika werden in der Leber minimal metabolisiert. 
Mögliche indirekte Wirkung auf die Leber durch immunallergische Effekte. 
Cave: Kombination mit Chemotherapie. 
Rituximab Hepatitis Etanercept hepatitis 
Cholestase; Eosinophile Lymphozyten-Infiltrate 
Latus, PLOS One, 2013 / www.livertox.nih.gov
BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER 
TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG 
Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, anti-SMA-Autoimmun-Hepatitis 
(nach > 6 Monate), Lupus-like Syndrom, cholestatische Hepatitis (nach Tagen 
bis Monaten) 
Adalimumab ALT Erhöhung < 4% 
Etanercept Cholestatische und autoimmune Hepatitis, jedoch seltener als Infliximab 
Certolizumab Sehr selten Autoimmunhepatitis 
Tocilizumab ALT Erhöhung häufig (10-40%), hemmt die Leberregeneration 
Anakinra ALT Erhöhung < 1%, 1-6 Monate nach Anfang der Therapie, milde Cholestase 
Abatacept Hepatotoxizität sehr selten 
Rituximab ALT Erhöhung < 13%, seltene cholestatische Formen 
www.livertox.nih.gov
BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER 
MANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE 
Wie monitorisieren? 
ALT/AP vor Therapie. Falls erhöht, dann hepatologische 
Abklärung und Leberwerte während der Therapie 
kontrollieren. 
Wann reagieren? 
Drug induced liver injury: ALT > 2 x ULN 
Wie reagieren? 
Wenn ALT > 2-3 ULN, Kontrolle innerhalb 1 Woche. 
Medikation stoppen falls Tendenz steigend. Falls keine 
Besserung, AIH suchen. 
Dechallenge: ALT halbiert sich in 8 Tagen. 
Navarro, NEJM, 2006
TAKE HOME MESSAGE 1 
Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten. 
Bei persistierender Hepatopathie an eine 
Biologika-induzierte AIH denken. 
Wenn Transaminasen >2-3 ULN engmaschig 
kontrollieren.
BIOLOGIKA 
UND GESUNDE 
LEBER 
BIOLOGIKA 
UND KRANKE 
LEBER 
EINFÜHRUNG 
BIOLOGIKA 
KRANKE 
LEBER UND 
BIOLOGIKA 
INHALTSÜBERSICHT 
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
VIRUSHEPATITIDEN 
VIRUS CHRONISCHE FORM WIRKUNG DER 
IMMUNSUPPRESSION 
Hepatitis A NEIN Keine 
Hepatitis B JA Stark 
Hepatitis C JA Keine (?) 
Hepatitis D JA Unbekannt 
Hepatitis E (JA) Erheblich
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
HEPATITIS B 
HBs-Antigen anti-HBc-IgM anti-HBc-IgG anti-HBs HBV-DNA 
Akute 
Infektion 
POS POS NEG NEG POS 
Chronische POS NEG POS NEG POS 
Reaktivierte POS POS POS NEG POS 
Durch-gemachte 
NEG NEG POS POS NEG 
Anti-HBc 
alleine 
NEG NEG POS NEG NEG
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
HEPATITIS B 
HBe-Ag positive HBe-Ag negative 
elevated 
transaminases 
normal 
transaminases 
Acute 
HBV 
infection 
Chronic 
HBV 
infection 
(wild 
type) 
Chronic HBV 
infection 
(mutant) 
Immuno-tolerance 
Inactive 
carrier 
Anti-HBs 
positive 
„healing“ 
Anti-HBc 
alone
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
HEPATITIS B 
MÖGLICHE 
HBV-REAKTIVATION 
STEROIDE 
METHOTREXAT 
AZATHIOPRIN 
CYCLOPHOSPHAMID 
RITUXIMAB 
ANTI-TNFα 
ABATACEPT 
ANDERE
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
REAKTIVIERUNG DER HEPATITIS B 
HBs-Ag pos 
Anti-HBc pos 
HBV-DNA pos 
HBs-Ag pos 
Anti-HBc pos 
HBV-DNA neg 
HBs-Ag neg 
Anti-HBc pos 
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Anstieg der HBV-DNA > 2 log 
Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL 
Anstieg HBV-DNA 
> 100 IU/mL 
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HBs-Ag pos 
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BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
VERLAUF DER REAKTIVIERUNG 
Virale Replikation Leberschädigung Erholung 
HBV-DNA ALT/AST 
Keine Symptome 
Müdigkeit 
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BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
VERLAUF DER REAKTIVIERUNG 
Torres, Nat Rev Clin Oncol, 2012
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
WER SOLL BEHANDELT WERDEN? 
Rituximab 
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HBs-Ag POS 
Anti-HBc POS 
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HBV-DNA POS 
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HBV-DNA alle 1-3 Monate 
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EASL Practice Guidelines, J Hepatol, 2012
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
Präemptive Therapie 
Tiefe Virämie (< 2000 IU/mL) Lamivudin (Zeffix) 100 mg/T po) 
Kurze Behandlung 
Hohe Virämie (> 2000 IU/mL) 
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Tenofovir (Viread) 245 mg/T po 
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BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
HEPATITIS C 
Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“ 
einer Hepatitis C berichtet. 
Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013 
Die meisten Fälle einer HCV „Reaktivierung“ betreffen Lymphom Patienten, die 
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Ennishi, Blood, 2010 
Eine immunsuppressive Therapie beschleunigt die Evolution der chronischen 
HCV Infektion zur Fibrose und Zirrhose. 
Neumann, J Hepatol, 2004
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV 
MTX 
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ETANERCEPT 
Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV) 
Ennishi, Blood, 2010 
HCV 
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BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV 
Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001
BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER 
HEPATITIS E 
Kamar, NEJM, 2009 
Dalton, NEJM, 2009
TAKE HOME MESSAGE 2 
HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie 
mit Biologika. 
Präemptive Therapie bis 12 Monate nach Ende 
der Therapie mit Biologika. 
Aktuell unklare Datenlage für HCV und HEV.
BIOLOGIKA 
UND GESUNDE 
LEBER 
BIOLOGIKA 
UND KRANKE 
LEBER 
EINFÜHRUNG 
BIOLOGIKA 
KRANKE 
LEBER UND 
BIOLOGIKA 
INHALTSÜBERSICHT 
BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
Haber, J Gastroenterol Hepatol, 2003
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
ALKOHOL UND BIOLOGIKA 
5 mg/Kg Tag 0 10 mg/Kg Tag 0-14-28 
Spahr, J Hepatol, 2002 Naveau, Hepatology, 2004
KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA 
ZIRRHOSE 
HEPATISCH 
Verminderte 
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SYSTEMISCH 
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Verminderte 
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Funktionsstörung der 
intestinalen 
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KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA 
Albillos, J Hepatol, 2014 
ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
TAKE HOME MESSAGE 3 
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Biologika und Lebererkrankungen

  • 1. BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN Andrea De Gottardi, Hepatologie, Inselspital, Bern Quartals-Fortbildung, RIA, 6. November 2014
  • 2. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  • 3. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  • 4. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Wirkung) 1. PROTEINE GEGEN (pro-inflammatorische) ZYTOKINE TNF Infliximab Adalimumab Etanercept Certolizumab Golimumab IL-6 Tocilizumab IL-1 R Anakinra 2. HEMMER DER T-LYMPHOZYTEN CO-STIMULATION CTLA4 Abatacept 3. HEMMUNG DER B-LYMPHOZYTEN CD20 Rituximab
  • 5. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA (Struktur) MONOKLONALE AK, FUSIONSPROTEINE, REK. PROTEINE ...XIMAB Chimärisierte mAK Infliximab ...ZUMAB Humanisierte mAK Tocilizumab ...MUMAB Voll humane mAK Adalimumab ...CEPT Fusionsprotein Etanercept Rekombinantes Protein Anakinra modif. nach Van Vollenhoven, Nat Rev Rheurmatology, 2011
  • 6. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA BEZIEHUNG ZU LEBERERKRANKUNGEN Rheumatologische Krankheiten mit Leberbeteiligung Patienten mit Lebererkrankungen: Alkohol, Fettleber Kombination mit Anderen Medikamenten: NSAR, MTX Selmi, Arthritis Res and Ther, 2011
  • 7. EINFÜHRUNG BIOLOGIKA ABBAU Biologika sind Medikamente, welche hauptsächlich in der Peripherie metabolisiert werden (recombinante Proteine, Antikörper) -Makrophagen Die Funktion der Leber spielt im Metabolismus der Biologika eine unwesentliche Rolle. Die Immunfunktion ist jedoch in zirrhotischen Patienten vermindert so, dass die immunmodulatorische Effekte von Biologika verstärkt sein können .
  • 8. CHARAKTERISTIKEN DER BIOLOGIKA HETEROGENE GRUPPE WIRKUNGSMECHANISMEN PATIENTEN/KRANKHEITEN HOMOGENE ENDWIRKUNG ENTZÜNDUNGSHEMMUNG IMMUNOMODULATION
  • 9. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  • 10. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER Biologika werden in der Leber minimal metabolisiert. Mögliche indirekte Wirkung auf die Leber durch immunallergische Effekte. Cave: Kombination mit Chemotherapie. Rituximab Hepatitis Etanercept hepatitis Cholestase; Eosinophile Lymphozyten-Infiltrate Latus, PLOS One, 2013 / www.livertox.nih.gov
  • 11. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER TOXISCH-MEDIKAMENTÖSE LEBERSCHADIGUNG Infliximab ALT Erhöhung (nach 2-5 Infusionen), ANA-, anti-SMA-Autoimmun-Hepatitis (nach > 6 Monate), Lupus-like Syndrom, cholestatische Hepatitis (nach Tagen bis Monaten) Adalimumab ALT Erhöhung < 4% Etanercept Cholestatische und autoimmune Hepatitis, jedoch seltener als Infliximab Certolizumab Sehr selten Autoimmunhepatitis Tocilizumab ALT Erhöhung häufig (10-40%), hemmt die Leberregeneration Anakinra ALT Erhöhung < 1%, 1-6 Monate nach Anfang der Therapie, milde Cholestase Abatacept Hepatotoxizität sehr selten Rituximab ALT Erhöhung < 13%, seltene cholestatische Formen www.livertox.nih.gov
  • 12. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER MANAGEMENT EINER BIOLOGIKA-INDUZIERTEN HEPATOPATHIE Wie monitorisieren? ALT/AP vor Therapie. Falls erhöht, dann hepatologische Abklärung und Leberwerte während der Therapie kontrollieren. Wann reagieren? Drug induced liver injury: ALT > 2 x ULN Wie reagieren? Wenn ALT > 2-3 ULN, Kontrolle innerhalb 1 Woche. Medikation stoppen falls Tendenz steigend. Falls keine Besserung, AIH suchen. Dechallenge: ALT halbiert sich in 8 Tagen. Navarro, NEJM, 2006
  • 13. TAKE HOME MESSAGE 1 Die Hepatotoxizität der Biologika ist selten. Bei persistierender Hepatopathie an eine Biologika-induzierte AIH denken. Wenn Transaminasen >2-3 ULN engmaschig kontrollieren.
  • 14. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  • 15. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER VIRUSHEPATITIDEN VIRUS CHRONISCHE FORM WIRKUNG DER IMMUNSUPPRESSION Hepatitis A NEIN Keine Hepatitis B JA Stark Hepatitis C JA Keine (?) Hepatitis D JA Unbekannt Hepatitis E (JA) Erheblich
  • 16. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS B HBs-Antigen anti-HBc-IgM anti-HBc-IgG anti-HBs HBV-DNA Akute Infektion POS POS NEG NEG POS Chronische POS NEG POS NEG POS Reaktivierte POS POS POS NEG POS Durch-gemachte NEG NEG POS POS NEG Anti-HBc alleine NEG NEG POS NEG NEG
  • 17. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS B HBe-Ag positive HBe-Ag negative elevated transaminases normal transaminases Acute HBV infection Chronic HBV infection (wild type) Chronic HBV infection (mutant) Immuno-tolerance Inactive carrier Anti-HBs positive „healing“ Anti-HBc alone
  • 18. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS B MÖGLICHE HBV-REAKTIVATION STEROIDE METHOTREXAT AZATHIOPRIN CYCLOPHOSPHAMID RITUXIMAB ANTI-TNFα ABATACEPT ANDERE
  • 19. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER REAKTIVIERUNG DER HEPATITIS B HBs-Ag pos Anti-HBc pos HBV-DNA pos HBs-Ag pos Anti-HBc pos HBV-DNA neg HBs-Ag neg Anti-HBc pos HBV-DNA neg Anstieg der HBV-DNA > 2 log Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL Anstieg HBV-DNA > 100 IU/mL Reverse Konversion HBs-Ag pos HBV-STATUS IMMUNMODULIERENDE THERAPIE REAKTIVIERUNG
  • 20. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER VERLAUF DER REAKTIVIERUNG Virale Replikation Leberschädigung Erholung HBV-DNA ALT/AST Keine Symptome Müdigkeit Ikterus Leberversagen
  • 21. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER VERLAUF DER REAKTIVIERUNG Torres, Nat Rev Clin Oncol, 2012
  • 22. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER WER SOLL BEHANDELT WERDEN? Rituximab Abatacept Anti-TNFα Tocilizumab Steroide Azathioprin MTX Cyclophosphamid 6-Mercaptopurin Steroide kurzfristig HBs-Ag POS Anti-HBc POS Anti-HBs NEG HBV-DNA POS HBs-Ag NEG Anti-HBc POS Anti-HBs NEG HBV-DNA POS HBs-Ag NEG Anti-HBc POS Anti-HBs POS HBs-Ag NEG Anti-HBc NEG Anti-HBs NEG HBs-Ag NEG Anti-HBc POS Anti-HBs NEG HBV-DNA NEG Antivirale Therapie Antivirale Therapie Überwachung HBV-DNA alle 1-3 Monate Überwachung HBV-DNA alle 1-3 Monate Impfung EASL Practice Guidelines, J Hepatol, 2012
  • 23. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER Präemptive Therapie Tiefe Virämie (< 2000 IU/mL) Lamivudin (Zeffix) 100 mg/T po) Kurze Behandlung Hohe Virämie (> 2000 IU/mL) Lange Behandlung Tenofovir (Viread) 245 mg/T po Entecavir (Baraclude) 0.5 mg/T po Bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika www.easl.eu/_clinical-practice-guideline 2012
  • 24. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS C Nur in einem Case Report wird über eine Rituximab-assoziierte „Reaktivierung“ einer Hepatitis C berichtet. Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013 Die meisten Fälle einer HCV „Reaktivierung“ betreffen Lymphom Patienten, die mit einer R-CHOP Therapie behandelt wurden. Ennishi, Blood, 2010 Eine immunsuppressive Therapie beschleunigt die Evolution der chronischen HCV Infektion zur Fibrose und Zirrhose. Neumann, J Hepatol, 2004
  • 25. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER RITUXIMAB FÜR RA IN EINEM PATIENTEN MIT HCV MTX AZA LEFLUNOMIDE CYCLOSPORIN SULFASALAZIN ETANERCEPT Lin, J Microbiol Immunol Infection, 2013
  • 26. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER RITUXIMAB + CHEMOTHERAPIE FÜR LYMPHOM (+ HCV) Ennishi, Blood, 2010 HCV POS HCV NEG
  • 27. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HCV UND IMMUNSUPPRESSION oder HIV Neumann, J Hepatol, 2004 Dimartino, Hepatology, 2001
  • 28. BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER HEPATITIS E Kamar, NEJM, 2009 Dalton, NEJM, 2009
  • 29. TAKE HOME MESSAGE 2 HBV-Screening bei allen Patienten vor Therapie mit Biologika. Präemptive Therapie bis 12 Monate nach Ende der Therapie mit Biologika. Aktuell unklare Datenlage für HCV und HEV.
  • 30. BIOLOGIKA UND GESUNDE LEBER BIOLOGIKA UND KRANKE LEBER EINFÜHRUNG BIOLOGIKA KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA INHALTSÜBERSICHT BIOLOGIKA UND LEBERERKRANKUNGEN
  • 31. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA Haber, J Gastroenterol Hepatol, 2003
  • 32. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA ALKOHOL UND BIOLOGIKA 5 mg/Kg Tag 0 10 mg/Kg Tag 0-14-28 Spahr, J Hepatol, 2002 Naveau, Hepatology, 2004
  • 33. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA ZIRRHOSE HEPATISCH Verminderte immun-antwort SYSTEMISCH Dysfunction der RES Verminderte Proteinsynthese Funktionsstörung der zirkulierenden Immunzellen Funktionsstörung der intestinalen Immunzellen (GALT)
  • 34. KRANKE LEBER UND BIOLOGIKA Albillos, J Hepatol, 2014 ZIRRHOSE UND BIOLOGIKA
  • 35. TAKE HOME MESSAGE 3 Vorbestehende Hepatopathie/Zirrhose = Erhöhte Infektionsgefahr Metabolismus prinzipiell unverändert Verabreichung in reduzierten Dosierung?