29 02 virale infekte & hiv.Virale Infekte und HIV.Herpesviren,EBV-Viren,Besondere Viren.Opportunistische Lungenentzündungen bei HIV.Bakterielle Begleitpneumonien bei Grippe.Häufigkeit von Grippepneumonien bei Grippe.Therapie bei HIV.

KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I
Virusinfektionen
B. Salzberger

UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I
Themen
•
•
•
•
•
•
•
•
HIV-Infektion, AIDS
Herpesvirusinfektionen
(Hantavirusinfektionen)*
Influenza
(Andere respiratorische Virusinfektionen)*
Enterale Virusinfektionen
Andere Virusinfektionen (FSME)
(Seltene Virusinfektionen (Dengue,
Chikungunya, Tollwut))*
*im Handout, nicht im Vortrag

MEDIZIN I UNIVERSITÄT REGENSBURG
Allgemeines zur Prävention
• (fast) alle Desinfektionsmittel wirken auch gegen die
wichtigsten Viren
• Respiratorische Übertragung (Respiratorische Viren,
Varizellen, Pocken)
– bei Tröpfcheninfektionen Händehygiene, ggfs. chir. Maske
– bei Aerosol (z.B. Varizellenpneumonie) Kontaktisolierung
• Übertragung durch Blut- und -bestandteile (HIV,
Hepatitis A,B,C, EBV,CMV, Dengue)
– bei Kontakt mit infektiösem Material Handschuhe benutzen
– ggfs. Postexpositionsprophylaxe (HIV, Hepatitis B)
– bei Übertragung im Krankenhaus an BG-Verfahren denken!

Neue Viren
• Mimi Virus – das größte bisher bekannte Virus
–
–
–
–
1.2Mb Genom (Poxviridae ca. 400kb)
911 Proteine (Poxviridae ca. 300)
Infiziert Amoeben
Und hat den ersten Virophagen:
Sputnik (Modell)
– Infektionen beim Menschen?
BS 4
Sun, J Virol 2009

Neue Viren 2
•
•
•
•
Ca. 2 pro Jahr
PARV4
HBoV2 (Humanes Bocavirus 2)
Neue Polyomaviren (MU, KI, Merkelzell-
Carcinom)
• Emerging
– Enterovirus 71
– Adenovirus 14
– Coxsackie B1
BS 5

HIV-Infektion und AIDS

Fragen an den neuen Oberarzt (1)
• Anruf aus der Notaufnahme
• 25j. Mann, Fieber, Lymphknotenschwellung
cervical, Schluckschmerzen
• Lymphozytose mit Reizformen (70% atypische
Lymphozyten im Diff-BB), GOT 120, GPT 140
U/l, LDH 350 U/l

Was ist das?
•
•
•
•
Streptokokkenpharyngitis
Mononukleose?
Toxoplasmose?
Syphilis?

Zusätzliche Informationen
• Der Patient heisst Roger Federer -hat der nicht
schon letztes Jahr eine Mononukleose gehabt?
• „Ich habe hier einen jungen Patienten mit einem
mononukleose-ähnlichen Krankheitsbild – aber
vermutlich ist es etwas anderes
– woran soll ich bei der Differentialdiagnose denken
– das kann doch auch eine akute HIV-Infektion sein
was mache ich an Diagnostik?
muss man das antiretroviral behandeln?
was muss man mit eventuellen Partnern unternehmen?

• „Ich habe hier einem sexuell sehr aktiven jungen
Patienten mit einem mononukleose-ähnlichen
Krankheitsbild“

HIV-Infektion und AIDS
• 1981 erste Fallberichte aus Los Angeles und
New York
• 1983 Entdeckung des Virus
• 1987 erste antiretrovirale Substanz (Zidovudin,
Nukleosidanalogon) eingeführt
• 1996 Einführung der Proteaseinhibitoren, Beginn
der modernen antiretroviralen
Kombinationstherapie

HIV- Infektion und AIDS
Übertragung
• Sexuelle Kontakte
• "Needle sharing" bei intravenös
Drogenabhängigen (IVDA)
• Vertikale Übertragung (Mutter -> Kind)
• Transfusion von Blut und Blutprodukten

Risiko der HIV- Übertragung

Diagnostik der HIV-Infektion
• Antigen/Antikörpernachweis
– Suchtest ELISA (HIV1/2 Antikörper, p24 Antigen)
– Bestätigungstest Western-Blot, Immunfluoreszenztest
• Nachweis von HIV-RNA/DNA
– quantitativer Nachweis von HIV-RNA im Plasma
Therapiekontrolle, erster Infektionsmarker (4-7 Tage vor
Antigennachweis im ELISA)
– Nachweis von proviraler HIV-DNA aus peripherem
Blutzellen (noch sensitiver, selten sinnvoll)

Labormarker in der HIV-Infektion
• akute Infektion
– Lymphozytose, GOT, GPT, LDH erhöht
• chronische Infektion
–
–
–
–
weitestgehend normales Routinelabor
spät: Lymphopenie
polyklonale Gammaglobulinvermehrung
spezifisch Verminderung der CD4+-Lymphozyten
(Analyse per FACS)

1.6 Mio
1.3 Mio
250. 000
230.000
380.000 7.8 Mio.
Latein Amerika
4.0AustralienMio
1.7 Mio.
1.6 Mio
Menschen mit HIV/AIDS 2007
Ost Europa &
Zentral Asien
West Europa 1.7 Mio.
Nord Amerika 740 000
1.4Mio 760.000 East Asia & Pacific
Nord Afrika 750 000
Karibik & Mitllerer 900.000
Osten Süd
460 000 & Süd-Ost Asien
sub-Sahara
Afrika
24.7 Mio. & Neuseeland
22.5 Mio 81 000
75.000
Summe: 33.2 (39.5) Millionen

HIV/AIDS in Deutschland
• Bis Mitte 2007
67.219 HIV-Infektionen
25.000 AIDS-Erkrankungen, >13.000 AIDS-Tote
• Pro Jahr ca. 4300 neue positive Tests, ca. 530 AIDS-Fälle
• Anstieg der Erstdiagnosen von 2001 bis 2006 um 80%, ca. 50%
davon frühere Diagnose
• Trend für 2007 insgesamt noch nicht klar erkennbar - Anstieg bei
MSM erneut um 5%, Abfall bei Frauen, Abfall bei Migranten
RKI, Epid. Bull. 5. Oktober 2007

Natürlicher Verlauf und Stadien

MEDIZIN I
Verlauf der HIV- Infektion
HIV-RNA
Akute HIV- Asymptoma- AIDSZeit
UNIVERSITÄT REGENSBURG
CD4-Zellen
+
Infektion tische Phase
Infektion -AIDS median 11,5 Jahre, AIDS - Tod median 18 Monate

Klinik
Immunstatus
asymptomatisch
(A)
klin.
Manifestationen,
kein AIDS (B)
AIDS def.
Erkrankungen
(C)
CD 4
>500/mcl
A1 B1 C1
CD4
200-500mcl
A2 B2 C2
CD4
<200/mcl
A3 B3 C3
HIV-Infektion: Stadieneinteilung
nach CDC

Therapie der HIV-Infektion

Integrase
Inhibitoren Protease
Inhibitoren
MEDIZIN I
Angriffspunkte der Therapie
-alt und neu -
Entry/Fusions
Inhibitoren
RT
Inhibitoren
Ribavirin
z.B.Lamivudin,Efavirenza
NW.verschiedene
Raltegravir
Ritonavir,NW,verschiedene
Maravoric
Verhindert
Andocken an
Makrophagen
Reverse Trans-
kriptase Inhibitor

HIV-Protease
Es handelt sich um ein Enzym, das in der viralen RNA codiert ist. Bei der Bildung neuer Viren spielt es eine entscheidende Rolle, da es das
Zerschneiden von sogenannten Vorläuferproteinen katalysiert. Das HI-Virus benötigt für seine Ausbreitung eine Reihe von Proteinen, die bei
der Vermehrung zunächst in Form dieser Vorläufer-Proteine synthetisiert werden. Erst aus den Bruchstücken dieses großen Proteins werden
anschließend neue Viruspartikel zusammengesetzt. Wird die Funktion der HIV-Protease von Inhibitoren unterdrückt, so kann das
Vorläuferprotein nicht oder nur an den falschen Stellen zertrennt werden, und zur erfolgreichen Virusreproduktion fehlen die nötigen
funktionellen Bausteine.
Das Enzym spaltet die funktionsuntüchtigen Polyproteine besonders bei hydrophoben und aromatischen Aminosäuren sowie Prolin, in der
P2-Region vor allem Asparagin, in der P1-Region Tyrosin und Phenylalanin und in der P1'-Region Prolin.
Ergänzende Wirkung von Proteinaseinhibitoren, allerdings auch mit gewissen Nebenwirkungen

Antiretrovirale Therapie
• Fünf Klassen antiretroviraler Medikamente
–
–
–
–
–
Nukleosidale Reverse Transkriptase Inhibitoren (NRTI)
Nicht- nukleosidale Reverse Transkriptase Inhibitoern (NNRTI)
Protease Inhibitoren (PI)
Entry/ Fusionsinhibitoren (FI)
Integrasseinhibitoren
•
•
23 Medikamente zugelassen (2007),4 bisherige
Kombinationspräparate
Mehrere neue Medikamente in Entwicklung
–
–
Korezeptorinhibition (Zulassung 2007)
Integraseinhibition (Zulassng 2007/8)
• Neues Kombinationspräparat aus 2 Nukleosidanaloga + 1 NNRTI
2007: 1xtäglich eine Kapsel - Atripla

NRTI, NNRTI 2009
Abacavir
Didanosin
ABC
DDI
Ziagen , Kivexa
Videx
NRTI
NRIT
Emtricitabin FTC Emtriva /Truvada, Atripla NRTI
Lamivudin
Stavudine
Tenofovir
Zidovudin
Efavirenz
Nevirapin
Etravirine
3TC
d4T
TDF
AZT
EFV
NVP
ETV
Epivir, Combivir, Kivexa,
Zeffix
Zerit
Viread, Truvada, Atripla
Retrovir, Combivir
Sustiva
Viramune
Intelence
NRTI
NRTI
NRTI
NRTI
NNRTI
NNRTI
NNRTI

PI, FI und andere 2009
Atazanavir
Darunavir
fos-/Amprenavir
Indinavir
Lopinavir/r
Nelfinavir
Ritonavir
Saquinavir
Tipranavir
Enfuvirtide
Maraviroc
Raltegravir
ATV
DRV
(f-)APV
IDV
LPV/r
NFV
RIT
SQV
TPV
ENF
MRV
RTG
Reyataz
Prezista
Agenerase, Telzir
Crixivan
Kaletra
Viracept
Norvir
Invirase, Fortovase
Fuzeon
Celsentri
Insentress
PI
PI
PI
PI
PI
PI
PI
PI
PI
Fusionsin
h.
CCr5-
Blocker
Integrase
-inh.

Vor Therapie der HIV-Infektion
• klinische Stadieneinteilung
• CD4-Lymphozyten, HIV-RNA im Plasma
(Kontrolle 1 Monat nach Therapie, danach alle 3
Monate)
• Resistenztest HIV (ca. 8-10% Primärresistenzen
heute)
• Koinfektionen (HBV, HCV)
• Pharmakogenetik (z.B. HLA-B5701 als Marker für
Hypersensitivität Abacavir)

Therapie der HIV Infektion
• immer Kombinationstherapie
• Ziele der antiretroviralen Therapie (ART)
–
–
–
–
Viruslast- Reduktion unter die Nachweisgrenze
CD4- Zell- Anstieg
Klinische Verbesserung
Überlebensverlängerung
• Indikationen
– alle symptomatischen Patienten
– asymptomatische Patienten mit Progressionsrisiko
spätestens Behandlungsbeginn < 200CD4/mcl (Evidenz AI)
besser Behandlungsbeginn < 350 CD4/mcl (Evidenz AII)
Kontroverse ob früherer Behandlungsbeginn vorteilhaft
akute HIV-Infektion keine Indikation

Aktuelle Kombinationen
• 2 Nukleosidanaloga
– Tenofovir + Emtricitabine (z.B. Truvada)
– Zidovudin + Lamivudin (z.B. Combivir)
– Abacavir + Lamivudin (z.B. Kivexa)
• 1 NNRTI oder 1 PI
– Efavirenz (Sustiva 1x600mg/d)
– Nevirapin (Viramune 2x200mg/d)
oder
Lopinavir/Ritonavir (Kaletra)
Fosamprenavir/Ritonavir o.a.

Postexpositionsprophylaxe HIV
• Postexpositionsprophylaxe bei
– parenteraler und Schleimhautexposition mit HIV-
haltigem Material (z.B. Nadelstichverletzung, aber
auch sexueller Kontakt mit HIV-positivem Patient)
nicht empfohlen bei unbekanntem Serostatus des
Indexpatienten
– Einleitung innerhalb 24h, spätestens 72h
– Kombinationstherapie über 4 Wochen mit
Standardkombination

Therapieprobleme
• Sehr hohe Compliance notwendig - sonst rasche
Resistenzentwicklung und Wirkungsverlust
– bei Versagen der Therapie genaue Analyse
– neue Therapie planen nach Resistenztest
• Später Therapiebeginn
– rasche Immunrekonstitution kann zur Aktivierung von latenten
Infektionen führen, z.B. Zoster, Tbc und ander
• Nebenwirkungen, u.a. Erhöhung des kardiovaskulären
Risikos, relatives Risiko etwa 2 nach 8 Jahren Therapie

Frühdiagnose HIV-Infektion
• Diagnose weltweit (!) häufig spät:
– 30% aller Patienten in USA und Europa erst im Stadium AIDS
oder mit weniger als 200 CD4/mcl diagnostiziert
• Achtgeben und HIV-Test diskutieren bei
–
–
–
–
–
rez. Zoster
orale Candidose
rez. bakterieller Pneumonie
sexuell übertragenen Erkrankungen
nach Fernreisen mit sexuellen Kontakten z.B. in Kenia, Thailand

• Freitagabend Anruf aus der Notaufnahme:
„Ich habe hier einem sexuell sehr aktiven jungen
Patienten mit einem mononukleose-ähnlichen
Krankheitsbild“

Klinik

Symptome des Stadiums CDC B
("AIDS- related comkplex")
• Kutane/mukokutane Infektionen
–
–
–
–
oraler Soor (ohne Ösophagitis)
orale Haarzellleukoplakie
seborrhoisches Ekzem
rezidivierender Herpes zoster
• HIV-assoz. Thrombopenie

Seborrhoisches Ekzem
009.002

MEDIZIN I
Oral hairy leukoplacia
CD4
>350
<200
P:
D:
Rx:
001.018
Median = 170
EBV infection
clinical, biopsy
HAART

Fall 1
• 28j Frau, Sportlehrerin, langjährig Studium durch
Unterricht in Ferienclubs finanziert
• seit 3 Monaten rez. Fieber, Appetitlosigkeit,
Gewichtsabnahme 6 kg
• in den letzten 3 Wochen Husten und Belastungs-
dyspnoe
• durch Hausarzt empirische Therapie einer CAP mit
Moxifloxacin 400mg/d
• Verschlechterung und stat. Aufnahme nach 5 Tagen

Pneumocystosis jiroveckii
Pneumonie

Pneumocystis jirovecii Pneumonie
• Klinik
– trockener Husten, Fieber, Belastungsdyspnoe, progrediente
Gewichtsabnahme (protrahierte Verläufe nicht selten)
• Diagnostik: Bronchoskopie mit spezieller Anforderung:
– Zytologie mit Immunzytologie, ggfs. PCR
• Therapie
– hochdosiert Cotrimoxazol (3x5 Ampullen bzw. 3x3 Tabl. forte/d),
bei schwerem Verlauf Corticosteroide adjuvant
• Risiken
– HIV
– hochdosierte Steroidtherapie
– TNF-alpha-Inhibitoren, komb. immunsuppressive Therapie, anti-
CD20-Ak

Fall 2
•
•
•
•
37j. Mann, HIV-Infektion ED 9/2007
keine opportunistischen Erkrankungen, asymptomatisch
CD4 110/mcl, HIV-RNA 130.000/ml
10/2007 Beginn Kombinationstherapie und Cotrimoxazol-
Prophylaxe
– rascher Abfall der HIV-RNA, Anstieg CD4 auf 270/mcl 12/2007,
Stop Cotrim
– 12/2007 zuerst Diarrhoe-Episode (Norovirus?), 27.12.
Gefühlstörung linker Arm, innerhalb 2 Tagen Entwicklung einer
schlaffen Parese linker Arm

Cerebrale Toxoplasmose

Viren Bakterien Pilze Protozoen
HSV (diss.
mukokutan)
Pneumokokken Pneumocystis
jirovecii
Toxoplasma
gondii
VZV (mehr als
ein Segment)
M.tuberculosis Candida spp. Cryptosporidien
CMV (Retinitis,
Gastroenteritis,
ZNS)
atyp.
Mykobakterien
Cryptococcus
spp.
Microsporidien
JC-Virus Salmonellen
(Sepsis
Hstoplasma
Coccidiomykose
Aspergillus
Penicillium
marneffei
Opportunistische Infektionen

Cerebrale Toxoplasmose
• Klinik
– akutes fokales neurologisches Defizit
• Diagnostik
– CT (DDD) - hohe Dosis Kontrastmittel, Spätaufnahme
typischerweise ringförmiges KM-Enhancement mit perifokalem Ödem
(DD Hirnabszess, Lymphom)
keine spezifische Labordiagnostik
bei Nichtansprechen auf Therapie stereotaktische Biopsie
• Therapie
– Pyrimethamin 100-150mg/d + 4x2g Sulfadiazin oder 4x600mg
Clindamycin

Tumoren bei HIV-Infektion
• AIDS-definierend
– Kaposi-Sarkom
– Invasives Zervixcarcinom
• nicht AIDS definierend -Inzidenz erhöht
– Analkarzinom
– M. Hodgkin
– Leberkarzinom (?)
• nicht AIDS definierend - Inzidenz gleich
– Lungen-Ca

OIs und antiretrovirale Therapie
• Lange kontrovers, ob gleichzeitiger
Therapiebeginn ART und OI-Therapie möglich
• in randomisierter Studie gezeigt:
– weniger Komplikationen bei möglichst früher ART (im
Schnitt nach 10 Tagen)
• Ausnahme Tbc
– hier erhöhte Rate an paradoxer Reaktion - klinische
Verschlechterung unter Therapie
– hier besser 2 Monate Tbc behandeln, dann ART
beginnen

Wann sollte ich an HIV denken?
• Rez. Herpesvirusinfektionen (kutan, mukosal,
Zoster!)
• Bei HCV-Infektion, Tbc, Non-Hodgkin-Lymphom
• Rez. Bakterielle Pneumonien
• Atypische Pneumonie!!
• Labor: Abklärung Thrombopenie, Lymphopenie,
polyklonale Gammopathie

Fragen an den neuen OA (2)
• Sonntag abend aus der Notaufnahme
– ich habe hier einen Patienten mit einer lange bekannten HIV-
Infektion, der hat sich bisher trotz schlechtem Immunstatus
(zuletzt 110 CD4/mcl) nicht behandeln lassen. Jetzt kommt er
mit Dyspnoe, Husten und Fieber und hat eine schwere
beidseitige Pneumonie
– Ich denke es ist eine PcP. Kann ich mit Cotrim anfangen bevor
wir eine Bronchoskopie haben?
– soll ich gleichzeitig eine antiretrovirale Therapie beginnen?
– der Freund ist dabei, er ist auch HIV-positiv. Ihm geht es gut
und er hat mir sein Labor gezeigt. Vor einer Woche hatte er
noch 800 CD4/mcl. Er fragt mich, ob bei ihm auch eine baldige
Behandlung notwendig ist

Zoster
009.002

Infektionen mit Herpesviren

Familie Herpesviridae
• Zugehörigkeit beruht auf der Architektur
– lineare doppelsträngige DNA
– Icosadeltahedrales Capsid aus 162 Capsomeren
– Loch in der langen Achse
• Ca. 130 Herpesviren bekannt (2001), 9 menschliche
Vertreter
• Gemeinsamkeiten
– hohe Anzahl von Enzymen mit Aktivität im Metabolismus von
Nukleosiden und DNA-Synthese
– DNA-und Capsid-Synthese im Nukleus
– Produktion von Viren ist zytolytisch
– Latente Form als zirkuläre DNA bei allen bekannten Vertretern

Humanpathogene Herpesviren
Virus
HHV-1
HHV-2
HHV-3
HHV-4
HHV-5
HHV-6a
HHV-6b
HHV-7
HHV-8
CeHV-1
andere Bezeichnung
HSV- 1
HSV- 2
VZV
EBV
CMV
KSAV
B-Virus
Subfamilie











HSV-1, -2
• Übertragung per direktem Kontakt
• Latenz in peripheren sensorischen Nerven
• Klinik
– neonatal
– immunkompetent:
kutan (peroral, genital) - gruppierte Bläschen auf gerötetem Grund
selten Herpes-Enzephalitis
– zellulärer Immundefekt
schwere Verlaufsformen (nekrotisierend) mukokutan
Pneumonie
Enzephalitis

Manifestationen von HSV

Herpes-Enzephalitis
•
•
•
•
•
•
häufigste virale Enzephalitis (10-20%), nicht saisonal
Klinik: Fieber, Bewusstsseinstörung bis Koma, fokale neurologische
Zeichen, fokale oder gen. Anfälle (ca. 2/3)
Hohe Mortalität (unbehandelt >50%), hohe Rate von Folgeschäden (>80%)
Diagnostik:
– Liquor: meist nur geringe lymphozytäre Pleozytose, mäßig erhöhtes Eiweiss,
Erythrozyten (5-10% mit normalem Liquor!)
– PCR -Nachweis ca. 90-95% sensitiv und spezifisch
Therapie: Acyclovir i.v. 3x10mg/kg/d
– Reduktion der Mortalität von 55% auf 20%, Reduktion der Rate von
neurologischen Folgeschäden von 85-80% auf<60%
Herpes- oder Varizellen Meninigitis: lymphozytäres Liquorbild, keine
Bewusstseinsstörung, Folgeschäden und Komplikationen sehr selten!

Axial Fluid-Attenuated Inversion Recovery MRI Scan at the Level of the Middle Cranial Fossa
Crumpacker, C. S. et al. N Engl J Med 2003;349:789-796

HSV bei Immundefekt
• T-zellulärer Defekt prädisponierend
• Organ-, KM-Tx und HIV-Infektion
• mukokutane Disseminierung mit
– nekrotisierenden oralen und perioralen Läsionen
– Ösophagitis
– Pneumonie

HSV-Diagnostik
• Kultur ca. 24-48h, keine Routinemethode
• Serologie nicht hilfreich bei therapeutischen
Entscheidungen!
• Tzanck-Test
– bei neonatalem Herpes 60-70% Sensitivität, bei
Erwachsenen etwas mehr
• PCR
– sensitiver bei kutanen Läsionen
– sensitivste Methode- bei Enzephalitis Methode der
Wahl

Tzanck- Test

Therapie bei HSV/VZV-Infektionen
•
•
•
•
•
•
•
Standard : Acyclovir - wird durch virale Thymidinkinase phosphoryliert
(danach durch zelluläre Kinasen) und bricht DNA-Synthese ab
MIC90 (g/ml): 0,02-0,9 HSV-1, 0,3-2 HSV-2, 0,8- 4 VZV, 2-57 CMV, 1,6
EBV
Bioverfügbarkeit 15-20%, bei Immundefekt niedriger, Valacylovir 54%
Spitzenplasmaspiegel 1,6 g/ml bei 800mg ACV, 5 g/ml bei 1000mg V-
ACV, t1/2 2-3h, aber intrazelluläre Akkumulation, andere intrazelluläre HWZ
multiple Regimes je nach Komplikation
bei Acyclovir-Resistenz: Foscarnet, Cidofovir
Brivudin: keine Aktivität gegen HSV-2, kein Einsatz bei Immunsuppression!

Manifestation Dosis Dauer
mukokutan oder
genital 1. Episode
ACV 200mg 5x/d
VACV 500mg 2x/d
10-14 Tage, ggfs.
7 Tage länger
rekurr. gen. HSV ACV 400mg 5x/d 5 Tage
Prophylaxe ACV 400mg 2x/d 1 Jahr (?)
Herpes-Enzephalitis ACV 30mg/kg/d 10-14 Tage
neonataler Herpes ACV 60mg/kg/d 21 Tage
Ösophagitis,
Pneumonie, diss.
Inf.
ACV 15-30mg/d 10-14 Tage
Therapie HSV-Infektionen

Reaktivierung und Rekurrenz HSV
• beste Daten zu Reaktivierung bei genitalem Herpes
– Shedding von infektiösem Virus an ca. 30% aller Tage
– Shedding zu ca. 75% nach 1 Tag beendet
– chronische Suppressionstherapie senkt Rate der Shedding-Tagevon
30% auf 5%
• Rekurrenz (klinisch apparent)
– durchschnittlich initial 5x/Jahr
– in der Regel über Jahre abnehmend auf ca. 2x /Jahr
– bei geringer Rate von Patienten Zunahme - Kandidaten für
Suppressionstherapie
– rasche Therapie (höhere Dosis als bei HSV-1, z.B. 5x800mg Acyclovir,
3x500mg Valacyclovir) reduziert Akut- und chronische Symptome

HHV-3 , VZV
• Primärinfektion
–
–
–
–
Varizellen (Windpocken)
hoch kontagiöse, disseminierte Infektion mit VZV
Infektion über Lungenepithel
Latenz in sensiblen Ganglien
• Sekundärmanifestation
– langsame Abnahme der spezifischen Immunität, ggfs. auch situativer
Immundefekt (Streß, Sonne etc.)
Herpes zoster - Bläschen in meist einem Segment
Sonderformen: Ramsay-Hunt, okulärer Zoster
Komplikationen bei Immundefekt: Hepatitis
– Boosterung der spezifischen Immunität, meist keine weiteren
Manifestationen

VZV bei Erwachsenen
• Erstinfektion bei Erwachsenen häufig schwer
und kompliziert
– ca 50% mit interstitieller Pneumonie
• Erstinfektion in Schwangerschaft mit Risiko
Embryopathie
• Konsequenz bei Beschäftigung im
Gesundheitswesen
– Anamnese und ggfs. Serologie prüfen
– Falls keine Immunität VZV-Impfung

Herpes zoster bei Erwachsenen
• Häufig, mit Alter und Immunsuppression zunehmend
(vermutlich nachlassende zelluläre „Immunsurveillance“)
• Komplikation: postherpetische Neuropathie
• rasche Diagnose: klinisch!!!
• rasche Therapie:
– Aciclovir oral 5x800mg - schlechte Resorption, hohe
Tablettenzahl
– Valaciclovir 3x1000mg - Exposition mit Aciclovir fast wie i.v.
– Famciclovir 3x 500mg
beide etwa gleich gut, in klinischen Studien etwas schnellere Heilung
als Acyclovir
– ggfs. stationäre Therapie mit supportiver Therapie
Schmerztherapie
Carbamazepin u.a.

Zoster-Impfung bei Erwachsenen
• Zoster und Komplikationen nehmen mit Alter zu
• postherpetische Neuropathie schwer zu verhindern,
langfristige Komplikationen
• nachlassende Immunität gegen VZV im Alter
demonstriert
• Pilotstudien mit VZV-Vakzine (höhere Dosierung) von
1995-2003 zeigten gute Immunogenität und Schutz vor
H.zoster
• Grosse multizentrische Studie initiiert, shingles
prevention study
Oxman et al. JID 2008

Shingles-Prevention Study
• Inzidenz von H. zoster nach Altersgruppen:
Oxman et al. NEJM 2005

Shingles-Prevention Study
• Inzidenz von Neuropathie nach Altersgruppen:
Oxman et al. NEJM 2005

Update Zostavax
• Vakzine mittlerweile zugelassen
• Nachanalysen der Originalstudie
– Vakzine zeigt noch klinische Wirksamkeit nach 7 Jahren
– detaillierte Sicherheitsanalyse: SAEs insgesamt und nach Organsystem
gleich häufig zwischen Vakzine und Plazebo
• gleichzeitige Impfung mit Pneumovax ist möglich, Ansprechraten
sind schlechter für Zostavax, aber nicht für Pneumovax
• Vakzine ist auch sicher bei Patienten mit früherem Zoster
Schmader et al. G-408, Simberkopf et al, G-406
Manintyre et al. G-399d, Mills al. G-407, ICAAC 2008

Wohl doch EBV.

EBV
• Ebstein-Barr Virus
• Aquisition durch Schleimhautkontakt (z.B. in Asien meist
früher Erwerb durch intensiveren Kontakt, in westlicher
Welt „kissing disease“
• Klinik: vor Pubertät meist ohne Klinik, später infektiöse
Mononukleose:
– Fieber, Lymphknoten- und Milzvergrößerung (häufig schwere
Tonsillitis
– Lymphozytose mit Reizformen, Begleithepatitis
• lebenslange Latenz, Reaktivierung häufig (shedding über
Mundschleimhaut)

Diagnostik EBV-Infektion
• Nachweis akute EBV-Infektion
– Nachweis von IgM-Antikörpern, IgG-Ak negativ
– bei positivem IgG Nachweis von IgM-Antikörpern
nicht beweisend - Reaktivierung mit Anstieg von IgM
kommt vor
– Differenzierung durch Nachweis spezifischer IgG-
Antikörper
IgG- EBNA 1 - positiv - ältere Infektion
IgG-EBNA 1 - negativ - frische Infektion

Chronische EBV-Infektion?
• per definitionem ist jede EBV-Infektion chronisch
– Akutinfektion gefolgt von lebenslanger Latenz
– klinisch Reaktivierungen inapparent
– nach Akutinfektion häufiger postinfektiöses Syndrom
mit starker Abgeschlagenheit
– häufige Überweisungsdiagnose zum Infektiologen
– keine Diagnostik, keine Therapie sinnvoll
• gibt es chronisch aktive EBV-Infektionen?

Chronisch aktive EBV-Infektion
• vor allem in Japan bei kleinen Kollektiven ansonsten
immunkompetenter Patienten beschrieben
• charakterisiert durch wiederholte mononukleose-ähnliche Symptome
und rezidivierend hohe Viruslast im peripheren Blut
• hohe Komplikationsrate, hohe Mortalität
– Hämophagocytose, interstit. Pneumonie, Lymphomentwicklung
• klonale Expansion von EBV-infizierten T-Lymphozyten und NK-Zellen
spielen eine Rolle in der Pathogenese
• Einzelfälle auch in Europa beschrieben

Chron. akt. EBV-Infektion - Diagnostik,
Therapie und Prognose
• persistierende EBV-Krankheit > 6 Monate mit Fieber, extensiven LK-
Schwellungen, Hepatitis, Panzytopenie oder interstit. Pneumonie,
Uveitis
• Nachweis von EBV-DNA im Gewebe oder DNA-PCR im peripheren
Blut > 102.5 Kp/ g DNA
• keine andere immunologische Auffälligkeit oder andere Infektion
• Therapeutische Option: allogene SZ-transplantation
– Bericht über Kohorte von 15 Patienten mit SZ-Transplantation
– 8 Patienten mit Langzeitüberleben (>18 Monate)
– Anstieg von EBV-DNA prognostisch ungünstig
Gotoh et al. JID 2008

Mononukleose DD
• Mononukleose-ähnliche Erkrankungen (Fieber,
Lymphadenopathie, mässig erhöhte Transaminasen,
Lymphozytose mit Reizformen nach Reisen sind nicht selten
• In einer Kohorte des Antwerpener Tropeninstituts fanden sich
innerhalb von 12 Monaten 72 Patienten(4% der Patienten mit
Fieber nach Tropenaufenthalt)
• die Diagnosen waren 36 CMV-Infektionen, 15 EBV, 16
Toxoplasmosen und 5 akute HIV-Infektionen
• die vier Diagnosen waren klinisch nicht voneinander zu
trennen, nahezu alle Patienten hatten vorher Ärzte konsultiert
ohne eine Diagnose zu erhalten
Bottieau et al. J Travel Med 2006

Chronisches Erschöpfungssyndrom
nach EBV-Infektion
• lange Rekonvaleszenzen nach später EBV-
Infektion sind selten, kommen aber vor
• langsamer Rückgang der Beschwerden über
viele Monate bis ca. 2 Jahre
• keine Interventionsmöglichkeit
• serologische Kontrollen sinnlos, keine
therapeutische Intervention bekannt
• Immer Ausschluss psychiatrischer Komorbidität!

CMV
• Cytomegalievirus
• Aquisition durch Kontakt mit Urin oder engen Schleimhautkontakt
oder Blut
• frühe Aquisition meist asymptomatisch, später Mononukleose-
ähnliches Bild bei Erstinfektion oder Reinfektion mit anderem Stamm
(häufiger im höheren Alter)
• Diagnostik: chronische Infektion Antikörper, akute Infektion (nur
Immunkompromittierte Patienten)pp65-Antigen oder DNA-PCR
• Probleme
– intrauterine/peripartale Infektion
– Infektion/Reaktivierung bei schwerem Immundefekt
Organmanifestation mit schweren Komplikationen
Retinitis, Ösophagitis, Colitis, Pneumonie, Enzephalomyelitis
Therapie nur bei Probleminfektionen, nicht bei Immunkompetenten
Substanzen: Ganciclovir, Cidofovir, Foscarnet

HHV-6a, -6b
• hohe Seroprävalenz (>90%) bei meist früher
Infektion
• Reaktivierungen klinisch nicht bedeutsam
• Probleminfektionen
– Enzephalitis nach Knochenmarktransplantation
– Therapie: keine sicheren Daten, in-vitro Wirksamkeit
von Foscarnet, GCV, Cidofovir

• Aus der Notaufnahme:
„Ich habe hier eine 75j. Dame mit kleinen
gruppierten Bläschen, dermatomförmig Th9
links, die jucken und brennen. Ich glaube, das
ist ein Zoster.
– Was soll ich an Diagnostik machen?
– Muss ich die stationär aufnehmen?
– Wie soll ich die behandeln und warte ich auf die
Diagnostik?

Hantavirusinfektionen

Hantaviren
• Hantaviren sind RNA-Viren aus der Gruppe der
Bunyaviren
• püri,ärer Wirte sind Nager (speziesepezifch)
• Ausscheidung über Urin, Infektion durch Kontakt
mit Urin, Exkrementen
• Syndrome
– hämorrhagisches Fieber
– Nephritis
– pulmonales Hantaviren-Syndrom (Nord-, Mittel-, und
Südamerika)

Virus Wirt Vorkommen Erkrankung
Hantan A. agrarius China,
Russland,Korea
koreanisches
hämorrhag. Fieber
Seoul R.norvegicus weltweit „, milder
Dobrava-Belgrad A.flavicollis Balkan
Puumala C.glaredus Nordeuropa,
Russland
Nephritis
epidemica
sin nombre P. maniculatus Four corners HPS
New York P.leucopus USA, Ostküste „
Black Creek Canal S.hsipidus USA, Südosten „
Hantaviren

Hantaviren
• im Frühsommer bzw. Sommer auftretende
Nephritis mit raschem Nierenversagen
– DD Leptospirose
– Diagnostik: Nachweis von Antikörpern
– keine spezifische Therapie

Influenza

• RKI gibt Warnung heraus, Influenzawelle breitet sich rasch nach
Süden aus... Freitagabend Anruf aus der Notaufnahme:
– ich habe hier noch 20 Impfdosen -jetzt kriegen die Kollegen aus der
Notaufnahme Angst und fragen nach der Impfung
- soll und darf ich jemand impfen?
- Ist Schwangerschaft eine Kontraindikation?
- vorhin kam ein COPD-Patient mit Fieber, Kopfschmerz und Husten, das
ganze geht seit 72h. Soll man den noch behandeln oder soll ich die
Diagnostik (welche) abwarten?

Influenza-Virus A, B und C
• Hämagglutinin:
H1-H14
• Neuraminidase
N1-N9
• Nomenklatur:
Typ/(Wirt)/Ort/Stamm/Jahr(HxNx)
A/Moscow/10/99 (H1N1)
A/Swine/Iowa/15/30 (H1N1)

Influenza A-Wirte
Zentral:
Wasservögel
(apathogen)
pathogen für
Robben
Zuchtvögel
Schweine
Menschen
....

Influenza A - Genetik
Infektion einer Zelle mit
zwei Viren:
Austausch von Gen-
segmenten
Neue Tochterviren
Aber funktionelle Genvarianz, auch
viel höher als bei Influenza B mit
Frage nach Wirksamkeit.

Influenza Übertragung
• Übertragung von Mensch zu Mensch sehr effektiv (Übertragung im
Tröpfchen(fast unvermeidbar),über Hände vor allem, seltener Aerosol
(außer künstlich aerosolisiert)

Influenza -Klinik und Folgen
Hohe Raten an
- Erkrankung
- Arbeitsunfähigkeit
- Hospitalisierung
Kosten 1996
5 Milliarden DM

Influenza Komplikationen
• Pneumonie
– Insgesamt ca. 2%
– nach allogener KMT >50%!
• Sehr selten
– Myokarditis
– Enzephalitis

MEDIZIN I
BS 97
Smith, Nature 2009

nH1N1 initial in Mexiko: Mortalität
hoch bei jungen Patienten
(bei offener Datenerhebungssicherheit)
Secretaria de Salud, Mexico, 7.5.2009

nH1N1 in Australien – Ausbruch in
der Wintersaison
• nH1N1 in Wintersaison 2009 (Juni-September)
• 14.9.2009 Meldung von 35.000 Fällen, 4649 stationäre
Aufnahmen, 169 Todesfälle (0.4% der bestätigten Fälle,
4% der stationären Aufnahmen)
– Medianes Alter der Fälle 21J, der stationären Aufnahmen 31J,
der ICU-Fälle 43J
– unter den stat. Aufnahmen 4% schwangere Frauen, bei ICU-
Fällen 13%
• Parallel zu saisonalem Ausbruch mit H3N2 (initial 44%,
dann Abfall auf 25%), Anstieg von nH1N1 von initial
15% auf 75%
• Keine Virusevolution nachweisbar
Dwyer, ICAAC 2009 V-1269a

Intensivtherapie: Ressourcen
• In Australien/Neuseeland Surveillance bei
Intensivaufnahme durch nH1N1
– 28 Intensivaufnahmen pro 1 Mio Einwohner,
Spitzenbelegung waren 7,4 belegte Betten auf 1 Mio
Einwohner
– 93% jünger als 60 Jahre, 10% Schwangere,29% BMI
> 35
– Mediane ICU-Zeit 7 Tage, 65% beatmet
– >14% Mortalität
BS 100
ANZIC, NEJM 2009

Intensivtherapie nH1N1
• Australien/NZ: 722 Patienten, 93% unter 65
Jahren, 61% beatmet, 14% Mortalität
– 68 Patienten mit ECMO behandelt, medianes Alter 34
Jahre, Mortalität 21%+
• Kanada: 215 Patienten, mittleres Alter 32J., alle
Patienten schwer hypoxämisch, 81% beatment
(NO-Therapie 14%, ECMO 4%), mittlerer Sofa-
Score 6.8. 90d Mortalität 17%
BS 101
Kumar, JAMA 2009, ANZIC NEJM 2009, ANZECMO, JAMA 2009

Bakterielle Pneumonie als
Todesursache bei nH1N1
• Histologische, immunhistologische und PCR
Untersuchung bei Lungenbiopsien von 77
Patienten die in den USA an H1N1-Infektion
verstorben sind
– Bakterielle Koinfektionen bei 22/77 (10 S.
pneumoniae, 6 S.pyogenes, 7 S.aurues, 2 S.mitis, 1
H. influenzae – 4 davon mit multiplen Pathogenen)
– Klinische Informationen nur für 21 Patienten
vorhanden , 16/21 schwere Komorbiditäten
BS 102
MMWR, JAMA 2009

Wenn Ärzte Medien aufklären...
• „Bundesweite Impfaktion floppt“
• „Nur wenige Ärzte lassen sich gegen die
Schweinegrippe impfen“
• „Ärzte wegen Impfaktion unsicher“
• „Vorsitzender der Ärzteschaft empfiehlt
seinen Patienten keine Schweinegrippe-
Impfung“
• Schweinegrippe-Impfstoff: Nebenwirkungen
für´s Volk (sicher berechtigter Einwand, da
für Tiere kosten und wirkeffektiv entwickelt
und human meist weniger, bis nicht übertragbar)

Warnung vor Impf-“Hysterie“
• "Die Gesundheitsbehörden sind auf eine
Kampagne der Pharmakonzerne hereingefallen,
die mit einer vermeintlichen Bedrohung
schlichtweg Geld verdienen wollten. Aktiv
empfehlen kann ich ihnen den Impfstoff aber
derzeit nicht.“
• Wolf-Dieter Ludwig, Vorsitzender der
Arzneimittelkommission der Deutschen
Ärzteschaft

Wirksamkeit Impfstoffe
• Seroprotektionsrate (Titer 1:40 im
Hämagglutinin-Inhibitions-Test), Surrogatmarker
– US-nichtadjuvantierte Subunit-Vakzine (15mcg HA)
91% bei Erwachsenen nach 1 Dosis
– EU adjuvantierte Subunit Vakzine (3.75mcg HA) 97%
bei Erwachsenen nach 1 Dosis
– EU- nichtadjuvantierter inaktivierter Ganzvirus-
Impfstoff („Regierungsqualität“,
„Bundeswehrimpfstoff“): 70% nach 2 Dosen ? –
bisher keine Daten für nH1N1
BS 105

Sicherheit der Impfstoffe
• Adjuvantien
– MF59 (Focetria, Squalen-basiert) bisher 40 Mio Dosen
verimpft
– AS03 (Pandemrix, Squalen basiert) vor Einführung ca.
40.000 Dosen in Studien verimpft
• Problem Guillain-Barre-Syndrom
– Vermutlich (aber nicht sicher) assoziiert mit Virus,
nicht anderer Bestandteil der Impfung
• Sicherheit im Zusammenhang: Schweregrad =
Häufigkeit x klinischer Schweregrad
BS 106

N95/FFP3-Masken bei
respiratorischen Infektionen
• N95/FFP3 Masken sind zur Prävention von Influenza und
anderen resp. Infektionen bisher nicht untersucht
– Zwei grosse randomisierte Studie (chirurg. Masken vs. N95-
Masken vs. N95-Masken mit Anpassung vs. Standard of Care)
1. in 24 chinesischen Krankenhäusern (Randomisierung nach
Krankenhaus)Ärzte/Pflegepersonal in Notaufnahme und
Risikostationen (n=1936)
2. In 8 kanadischen Krankenhäusern bei 446 Pflegepersonen/Ärzten
in China Masken wirksam, in Kanada nicht
(Compliance)
Loeb JA;MA 2009, Macintyre , ICAAC 2009, K1918b

Was ist sonst noch präventiv? –
Training natürlich
• Tierversuch mit balb/c Mäusen
– Drei Gruppen: keine Aktivität, 1 x akute Aktivität kurz
vor Infekton, chronische Aktivität über 3.5 Monate
– Experimentelle Infektion mit Influenza bei allen drei
Gruppen
– Klinischer Schweregrad (Gewichtsverlust) signifikant
niedriger bei trainierten Mäusen, ebenso Virustiter
und Ausschüttung von proinflammatorischen
Zytokinen in der Lunge
BS 108
Kohut , JID 2009

Impfung 2009/10
• Impfempfehlung WHO (2/2009) für nördliche
Hemispähre: Vakzine mit drei Virustypen
–
–
–
–
A/ Brisbane/59/2007(H1N1)-like virus･
A/ Brisbane 10/2007/(H3N2)-like virus*
B /Brisbane/60/2008-like virus**
„ da diese Viren schon einige Jahre zirkulieren, ist
Immunität verbreitet, deshalb reicht eine Dosis,
ausser für Kleinkinder“
WER 2009, Februar 2009

Impfindikationen
• Alle mit erhöhtem Komplikationsrisiko....
> 50 Jahre
chronische Lungen- oder Herzerkrankung (jedes Alter)
chronische metabolische Erkrankung (jedes Alter)
Kinder mit ASS-Therapie
Schwangere, deren zweites oder drittes Schwanger
schaftsdrittel in der Influenza Saison liegt
• Alle mit erhöhtem Risiko der Übertragung..
Personal im Gesundheitswesen
Personen, die beruflich oder privat ständigen Kontakt zu
Hochrisikopatienten haben

Wirksamkeit Influenzaimpfung
• gesunde jüngere Erwachsene (< 65J)
– Wirksamkeit 75-80% (Verhütung von Infektion)
– Reduktion von Krankheitstagen
– geringe Reduktion von klinischer Influenza (15% und 25%)
• Kinder 1-15 Jahre
– Wirksamkeit 77-80% (Verhütung von Infektionen)
– Reduktion von klinischer Influenza 50-75%
• Ältere Erwachsene (>65J.)
– Wirksamkeit 49-70% (Verhütung von Infektion
– Reduktion von klinischer Influenza 60-70%
– Reduktion von Hospitalisierung und Pneumonie 30-70%
• Influenza Impfung bis auf gesunde Erwachsene 18-64J in allen
Kollektiven kostensparend (direkte Kosten)

Effekte Impfung med. Personal
• Effekt Personal: randomisierter Vergleich bei 180 vs. 180 Personen
über 3 Winter
– 13% vs. 1,7% Influenza-Infektion
– 40,6 Tage pro 100 Personen Krankheitstage vs. 28,7 Tage
• Effekt Patienten: zwei prospektive randomisierte Studien
– Impfung angeboten bei med. Personal (61% von 1078) vs. keine
Impfung in 12 geriatrischen Abteilungen
kein Einfluss auf Outcome durch Impfung der Patienten
57% Reduktion von Influenza-like Illness durch Impfung des Personals
Reduktion der Gesamtmortalität von 17% auf 10%
– Impfung angeboten bei Personal(51% angenommen) vs. nicht (5%
geimpft)
kein Unterschied der Infektionsrate (5,4 vs. 6%)
Reduktion der Gesamtmortalität von 22% auf 14%
Wilde, JAMA 1999, Potter JID 1997 Carman Lancet 2000

Impfung Personal Deutschland
• Impfangebot in deutschen Kliniken
– 1997 ca 50%, bis 2001 >90% aller Kliniken Impfung
aktiv angeboten
• Impfraten med. Personal
1997 ca 3,8%, bis 2001 8,4% med. Personal geimpft
Hallauer, Soz.Präventivmed. 2005

Ältere Patienten mit Influenza -
spezielle Probleme
• Komplikationen bei Influenza bei älteren Patienten
häufiger, Komorbiditäten ebenfalls häufiger
• Diagnostische Probleme:
– Virusausscheidung bei Influenza stark altersabhängig:
– hohe Virustiter im Respirationstrakt bei Kindern, mit
zunehmendem Alter abfallend
– Klassische Tests (Antigennachweis mit fluoreszierenden
Antikörpern, Antigenschnelltests) sind vor allem bei Kindern und
Jugendlichen evaluiert
• Impfschutz schlechter als bei jüngeren Patienten
– welche Impfstrategien sind sinnvoll?

Medikamente gegen Influenza
• In den 60er Jahren eingeführt:
– Amantadin und Rimantadin
– Inhibition Ionenkanal des M-Proteins
– rasche Resistenzentwicklung (wenn es jeder bekommt wie vor 50 J)
• Ab Mitte der 90er Jahre entwickelt:
–
–
–
–
spezifischere Inhibitoren der Neuraminidase
Zanamivir (nasal) und Oseltamivir (oral)
gute Wirksamkeit
wenig Resistenzentwicklung -klinisch vermutlich irrelevant

Neuraminidase-Inhibitoren
• Zulassung:
Oseltamivir (Tamiflu)
Therapie ab 1 J. (2x75mg/d), Prophylaxe ab 13J (1x75mg/d)
Zanamivir (Relenza) : Therapie ab 12J. (inhalativ)
• Wirksamkeit
Angewandt bei Erkrankten: Reduktion von Krankheitsdauer u.
Schwere
Angewandt als Prophylaxe /PEP: Reduktion von Erkrankung ca.
90%, Reduktion von Virusnachweis ca. 80%

Wirksamkeit NA-Inhibitoren
• Symptome der Influenza:
– Reduktion von Krankheitsdauer (um 1.3 Tage)
– Erleichterung von Symptomen
• Häufigkeit von Komplikationen:
–
–
–
–
Otitis media (bei Kindern Reduktion von 21 auf 12%)
Einsatz von Antibiotika reduziert von 3.4 auf 0.4%
Reduktion stationäre Behandlung von 1.7 auf 0.7%
erniedrigte Rate an tiefen Atemwegsinfektionen
Kaiser L et al. , Arch Int Med 2003

Gesamt Risikopatienten
Komplikation Plazebo
n=1063
Oseltamivir
n=1350
Plazebo
n=495
Oseltamivir
n=368
Bronchitis 87(8%) 53 (4%) 62 (16%) 38 (10%)
Pneumonie 19 (2%) 9 (1%) 10 (3%) 7 (2%)
NA -Therapie und Komplikationen II
Kaiser L et al. , Arch Int Med 2003

Klinische Wirksamkeit von
Oseltamivir
• In Ontario 2005-2008 698 stationär aufgenommene
Patienten mit nachgewiesener Influenzainfektion
untersucht
• Medianes Alter 76J., 65% geimpft, 18%
Pflegeheimbewohner, 6% bakterielle Koinfektionen
• 86% erhielten Antibiotika, 33% antivirale Therapie, davon
77% 48h nach Aufnahme
• 18% ICU-Aufenthalt, Mortalität 8%
• in multivariater Analyse Intensivaufenthalt (RR 10,4)
Pflegeheim (RR 4,5) und keine Therapie mit Oseltamivir
(RR 3,4) signifikant für Mortalität
Plevneshi et al. L-680, ICAAC 2008

Oseltamivir Resistenz seit 2007
• 2007/08 sind weltweit H1N1-Influenzastämme mit Mutation H274Y
aufgetreten - Resistenz gegen Oseltamivir, Empfindlichkeit gegen
Zanamivir erhalten
• jn Norwegen 2007/8 hohe Raten von Resistenzen (ca. 67%), Belgien
(53%) und Frankreich (47%)
• In Europa insgesamt 704/2898 Stämmen resistent (ca. 25%)
• Alle H1N1-Stämme aus US WHO- kooperierenden Labors von CDC
untersucht
– 142/1124 Stämme (12,6%) Oseltamivir resistent (global ca. 16%)
• Südlliche Hemisphäre 2008:
– 106/107 Stämmen aus Südafrika mit Resistenz
– 9/136 Stämmen aus dem restlichen Afrika

Replikationsfähigkeit von NI-
resistenten H1N1-Stämmen
• Untersuchung der heute zirkulierenden res. Stämme:
– äquivalente bis bessere Replikation der resistenten Stämme
in vitro, ähnliche Pathogenität in vivo wie Wildtyp-Stämme
– Sequenzierung zeigte 9 assoziierte Mutationen der
Neuraminidase in resistenten Viren
– Evolution der assoziierten Mutationen vor Resistenzmutation
- H275Y zeigt bessere viral fitness auf neuem genetischen
Hintergrund
Kommentar
Der genetische Hintergrund von H1N1-Viren hat sich vor einigen Jahren so
verändert, dass eine Punktmutation mit Resistenz gegen Oseltamivir keinen
Nachteil in der Replikationsfähigkeit mehr bietet
Falls ein Antigendrift aufgrund Immunselektion die Grundlage ist, besteht
eine hohe Wahrscheinlichkeit dafür, dass der neue resistente Stamm wieder
„verschwindet“

Peramivir – aktueller Stand
• Hintergrund: Bei schwerer Influenzainfektionen ist
eine intravenöse Therapie mit sicherer Pharmakologie
sinnvoll.
Prüfung der in vivo Wirksamkeit bei Einmaldosis vs. 5
Tage Standardtherapie
• Methoden
– Randomisierte Studie: Einmaldosierung bei unkomplizierter
Influenza mit Peramivir 300mg und 600mg vs. Oseltamivir
• Ergebnisse:
– beide Peramivir Dosierungen klinisch nicht inferior zu
Oseltamivir bzgl. Zeit bis zur Symptombesserung
–
Kobayashi, ICAAC 2009 V-1064

• RKI gibt Warnung heraus, Influenzawelle breitet sich
rasch nach Süden aus... Freitagabend Anruf aus der
Notaufnahme:
– ich habe hier noch 20 Impfdosen -jetzt kriegen die Kollegen aus
der Notaufnahme Angst und fragen nach der Impfung
- soll und darf ich jemand impfen?
- Ist Schwangerschaft eine Kontraindikation?
- vorhin kam ein COPD-Patient mit Fieber, Kopfschmerz und
Husten, das ganze geht seit 72h. Soll man den noch behandeln
oder soll ich die Diagnostik (welche) abwarten?

Andere respiratorische
Virusinfektionen

Andere respiratorische Viren
• Erreger der normalen Erkältungskrankheiten
(PICORNA-Viren)
• RSV
• Parainfluenza
• Metapneumovirus
• Coxsackieviren
• Coronaviren (u.a. SARS)

GI-Virusinfektionen

• Anruf von der Intensivstation:
„Wir haben hier drei Patienten mit Fieber,
Erbrechen und Diarrhoe. Jetzt ist auch noch die
stellvertretende Stationsleitung miterkrankt.
– Was sollen wir an Diagnostik machen?
– Sollen wir jemand isolieren?
– Wann darf jemand vom Personal wieder arbeiten?

Erreger
•
•
•
•
•
Rotaviren
Noroviren
Astroviren
enterische Adenoviren
Andere
– Coronaviren
– Picobirna-Viren
– ....andere wirken oft anders als man denkt, wie
Pico“birna“
• bei Immundefekten: HSV, CMV und andere

Akute Diarrhoe bei Kindern
• Weltweit
– 1, 5 Milliarden Episoden jährlich
– 1,5-2,5 Millionen Kinder (< 5J.) sterben jährlich an
akuten Diarrhoeepisoden, ca. 500.000 an
Rotavirusinfektionen
• USA
– 1, 5 Mio Arztbesuche
– 200.000 stat. Aufnahmen
– 300 Todesfälle
WHO 2003, CDC 2004, MMWR 52,RR16

Diarrhoe Deutschland 2007
• Bakterielle Erkrankunge
–
–
–
–
Campylobacter
Salmonellen
E. coli/EHEC/HUS
Shigellen
66.107
55.400
6.431/839/44
867
• Viren
– Rotaviren
– Noroviren
59.460
201.133
RKI 2007

Diarrhoe - offene Fragen..
• keine guten epidemiologischen Daten für
Deutschland (Falldefinition)
– welcher Erreger verursacht:
Ausbrüche von Diarrhoe
sporadische Fälle von Diarrhoe
• Unterschiede bei Erwachsenen und Kindern?

Rotaviren
• doppelsträngige RNA-Viren, Familie Reoviridae
• 1973 entdeckt
• Serogruppen A - G (A,B,C humanpathogen, A wichtigstes Virus bei
Kindern), Serogruppe A weiter eingeteilt nach Serotypen nach G und
P-Antigen - bisher 13 G-Serotypen und 13 P-Typen, teilweise noch
weiter unterteilt bekannt)
• Limitierte Anzahl von Serotypen verantwortlich für schwere
Infektionen bei Kindern
• Fäkal-oral übertragen, durch normale Behandlung von Trinkwasser
nicht inaktiviert

Rotavirus - Pathogenese
•
•
•
•
•
•
•
Abspaltung VP4 durch Trypsin
Bindung mit Fragmenten von VP4,
Aufnahme in Zelle
Replikation als „Container“ intrazellulär
(double-layered subviral particle)
Symptomatik nach 2-6 Tagen nach
Infektion
Replikation in villösem Epithel des
Dünndarms
NSP4 vermutlich an Pathogenität beteiligt
- verursacht allein Diarrhoe
Korrelation von Klinik mit Mucosaschaden

Rotavirus - Klinik
• Kinder
– 2-6 Tage nach Ingestion Fieber und Erbrechen für 2 Tage
– dann Diarrhoe, wässrig, bis 20 Stühle pro Tag
– je jünger, desto schwerer der Verlauf
• Erwachsene (Freiwilligenversuche)
– Infektion ca. 65%, Shedding 50%, Symptome 40%
– 10% Erbrechen, 30% Diarrhoe, Kopfschmerzen, Fieber, Anorexie ca.
15%
• bei Immunsuppression verlängerte Ausscheidung und
Disseminierung beobachtet
Anderson et al., Lancet Inf Dis 2004

Rotavirus - Pathologie
http://www.brown.edu/Courses/Bio_160/Projects2004/rotavirus/Images/infected.jpg&imgr
efurl=http://www.brown.edu/Courses/Bio_160/Projects2004/rotavirus/Pathology.htm

Rotavirus Immunität und Vakzine
• Immunologisch
– Spezifische Immunität durch Antigenpräsentation in Peyer´schen
Plaques
– Nachweis von spezifischen T-Zell-Antworten, IgG und IgA
• Klinisch:
– Kinder sind nach subklinischer Exposition mit Rotaviren gegen
schwere Erkrankung geschützt, auch mit heterologen Viren
– rasche Abnahme der schweren Infektionen ab dem 3.Lebensjahr
(Seroprävalenz 96%)
– Erwachsene sind bei Re-Exposition gegen gleiche Stämme
geschützt
• Vakzineentwicklung in den 80er und 90er Jahren

Rotavirus - Wirkung und Probleme
Vakzine
• Tetravalente Rhesus-Humane-Reassortierte
Vakzine mit 50% Schutz vor Infektion, >75%
Schutz vor schwerer Erkrankung
• Nach Einführung Episoden mit
Dünndarminvagination klar mit Vakzine
assoziiert
• Hohe Shedding-Raten des Vakzinevirus -
potentielle Gefährdung von
immunkompromittierten Kontakten

Rotavirus - aktuelle Vakzinen
• Rotateq -pentavalente Vakzine (MSD/Sanofi-Pasteur)
– getestet bei 70.000 Kindern weltweit, randomisiert 1:1, 2 Dosen oral 1
und 3, bzw. 2 und 4 Monate
– gute Wirksamkeit (>95% Effektivität) gegen Erkrankung und
Hospitalisierung
• Attenuierte monovalente Rotavirusvakzine mit G1P(8) Stamm (GSK)
– zwei orale Applikationen im Abstand von 1 oder 2 Monaten
– hohe Immunogenität (97% IgA in Vakzine, 1.7% in Kontrollgruppe)
– Subgruppe in Mexiko (5500 Kinder): Wirksamkeit 72,6%, Wirksamkeit
gegen schwere Infektionen 100%
– heterotope Protektion auch gegen andere Virustypen: Infektionen mit
Serotyp G2P(4) traten in einer Metaanalyse der Kinder aus
Lateinamerika und Europa bei 5 vakzinierten Kindern vs. 13 nicht
geimpften Kindern auf

Norovirusinfektionen

Noroviren
• einzelsträngige (+) RNA,, bisher nicht kultivierbar
• Familie Caliciviridae, 5 Genogruppen I-V
– I, II und IV humanpathogen
– II wichtigste Genogruppe mit bisher 19 Genotypen
• Übertragung fäkal-oral und durch Aerosol
• extrem infektiös (Infektion durch 1 Partikel mit 50%
Wahrscheinlichkeit)
• Bindung an ABO-Blutgruppenoligosaccharid notwendig - ca. 30%
sind wegen Fehlen des entsprechenden Gens geschützt
(typspezifisch?)
• Antigendrift und Rekombination als wichtige Immun-Escape-
Mechanismen

Norovirus - Klinik
•
•
•
•
Inkubationszeit 12-36h
initial Fieber und Erbrechen
Diarrhoe
bei Immunkompromittierten Patienten
verlängerte Ausscheidung und Disseminierung

Norovirus - Epidemien mit
Genotyp II.4
Lopman et al., PLoS Med 2008

Noroviren - zunehmende Bedeutung?
•
•
•
90% aller nicht-bakteriell-bedingten Ausbrüche durch Noroviren verursacht,
in England und Wales davon ca. 80% health-care-assoziiert
die jährliche Fallzahl wird in den USA auf ca. 23.000.000 geschätzt. Davon
50.000 mit Krankenhausaufenthalt und 310 Todesfälle (bakterielle Diarrhoe:
5 Mio Episoden, ca. 1500 Todesfälle pro Jahr)
Sporadische Episoden sind häufig und nehmen vermutlich noch zu
– sowohl in entwickelten als auch in weniger entwickelten Ländern sind 12% aller
Diarrhoeepisoden bei Kindern durch Noroviren verursacht
– die Einführung der Rotavirus-Vakzine wird den Anteil der durch Noroviren
verursachten Diarhoen vermutlich noch weiter erhöhem

Noroviren - Therapie, Prävention
und Prophylaxe
• Antivirale Substanzen bisher nicht vorhanden
• Impfung bisher nicht entwickelt
• Reservoir unbekannt - Wasser-assoziiert?
• Kontrolle von Ausbrüchen durch strikte Hygieneregeln
– Isolierung
– Händedesinfektion (Virugard o.ae. - Wirksamkeit von Standard-
alkoholischen Lösungen nicht gut evaluiert - mangelnde
Wirksamkeit bei einigen Caliciviridae, aber wirksam bei tierischen
Caliciviridae mit ähnlichem Aufbau)
– Personal mit Erkrankung bis zwei Tage nach Ende der Diarrhoe
nicht arbeitsfähig
Roman et al., J Med Micro 2003

Andere Viren, die
Gastroenteritiden verursachen
• Astroviren (bei Kindern bis zu
• Enterische Adenoviren (Serotypen 40/41, seltener andere)
– beide mit ähnlichen Symptomen und Schweregrad wie
– Inzidenz ca. 90% niedriger
• Coronaviren (SARS-CoV ca. 40% mit Diarrhoe, selten andere
beschrieben)
• Picobirnaviren, Parechoviren, Bocaviren,
• Mischinfektionen kommen vor (ca. 10%), auch mit Viren und
Bakterien
Roman et al., J Med Micro 2003

Andere Virusinfektionen

FSME
• Virus aus der Familie der Flaviviren
• RNA-Virus, 80 nm Ø
Virus in den Speicheldrüsen
der Zecken

FSME
in Europa

FSME in Süddeutschland
RKI, 2004

FSME: klinisches Bild
• Inkubationszeit 7-14 d
• häufig inapparente oder unspezifische Erkrankung
• selten Meningoencephalitis,
– typischer biphasicher Verlauf
– Diagnostik: Serologie oder Liquor-PCR
• Kinder erkranken praktisch nie schwer
ca. 1 % der
Zecken
infiziert
25 %
Infektion
übertragen
30 %
klinische
Symptome
10 %
Encephalitis
< 20 %
bleibende
Schäden,
1 – 2 % Tod
Zeckenstich

FSME-Prophylaxe
• Zeckengebiete meiden
• Repellentien
• postexpositionelle Immunglobulingabe
– nicht mehr empfohlen (Schutzrate ca. 60 %)
• aktive Impfung
– Personen, die sich häufig im Wald aufhalten
– Erwachsene impfen!
– Impfstoff seit Frühjahr 2002 auch für Kinder wieder zugelassen:
EncepurR(im Winter impfen!)
RKI, Epid Bull, 2001

Andere Virusinfektionen
• häufig
– diverse virale Diarrhoeerreger
• selten (Reiserückkehrer)
– Denguevirus, Chikungunyavirus, Japanische Enzephaliis
• extrem selten
–
–
–
–
Rabies (Tollwut)
Lassa-Fieber
Gelbfieber
Marburg- und Ebolafieber (bisher keine importierten Fälle)

Antwort 1
• alle Herpes-Viren (z.B. EBV, CMV),
Toxoplasmose, Lues, HIV und andere exanthem.
Virusinfektionen
• ELISA-Suchtest, falls Verdacht besteht HIV-RNA
– Elisa oft schon positiv, HIV-RNA immer bei symptom.
Akutinfektion (ca. 1/3 aller Neuinfektionen sind
symptomatisch)
– Patienten beraten, nicht behandeln
– Falls Patient positiv, Sexualpartner in den letzten 72h
mit Postexpositionsprophylaxe behandeln

Antwort 2
• PcP ist die wichtigste DD, Therapie sollte
begonnen werden
– Diagnostik durch Zytologie, Biopsie bzw. PCR - auch
noch 2 Tage nach Therapiebeginn positiv
• Antivirale Therapie sollte bald begonnen werden
(innerhalb der nächssten Woche)
• der asymptomatische Partner mit gutem
Immunstatus hat derzeit keine
Therapieindikation

Antwort 3
• Die Diagnose kann klinisch gestellt werden -
eine Erregerdiagnostik ist nicht notwendig
– am sensitivsten ist ein Nachweis von VZV-DNA mittels
PCR aus Bläschen
• Stationäre Aufnahme abhängig vom klinischen
Zustand und Begleiterkrankungen
– Famciclovir, Valaciclovir p.o., alternativ 5x800mg ACV
oder iv. Acyclovir

Antwort 4
• Sie dürfen impfen - leider lassen sich im
Gesundheitssystem sehr wenige Beschäftigte impfen
• Schwangerschaft ist keine Kontraindikation, in den USA
ist eine Schwangerschaft, deren 2 oder 3. Trimenon in
die Influenzasaison reicht, eine Indikation
• klinische Diagnose einer Influenza ist klar, außerdem ist
dies ein Risikopatient (etwas abhängig natürlich vom
GOLD
– Behandeln, Diagnostik mittels Rachenabstrich oder
Rachenspülwasser mit PCR

Antwort 5
• Nachweis von Norovirus per PCR/Elisa aus Stuhl
• Isolierung ja, kann als Kohortenisolierung
durchgeführt werden
• Personal 2 Tage nach sistieren der Diarrhoe
wieder arbeitsfähig
Weitergabeskript
ergänzend (grau)
W.Geiler Internist

29 02 virale infekte & hiv.Virale Infekte und HIV.Herpesviren,EBV-Viren,Besondere Viren.Opportunistische Lungenentzündungen bei HIV.Bakterielle Begleitpneumonien bei Grippe.Häufigkeit von Grippepneumonien bei Grippe.Therapie bei HIV.

Empfohlen

Empfohlen

Weitere ähnliche Inhalte

Ähnlich wie 29 02 virale infekte & hiv.Virale Infekte und HIV.Herpesviren,EBV-Viren,Besondere Viren.Opportunistische Lungenentzündungen bei HIV.Bakterielle Begleitpneumonien bei Grippe.Häufigkeit von Grippepneumonien bei Grippe.Therapie bei HIV.

Ähnlich wie 29 02 virale infekte & hiv.Virale Infekte und HIV.Herpesviren,EBV-Viren,Besondere Viren.Opportunistische Lungenentzündungen bei HIV.Bakterielle Begleitpneumonien bei Grippe.Häufigkeit von Grippepneumonien bei Grippe.Therapie bei HIV. (20)

Mehr von Wolfgang Geiler

Mehr von Wolfgang Geiler (20)