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Deutsches Ärzteblatt⏐
⏐Jg. 106⏐
⏐Heft 30⏐
⏐24. Juli 2009 499
MEDIZIN
EisenüberladungkannzubedrohlichenOrganschäden
führen. Patienten mit homozygoter Mittelmeeran-
ämie (Thalassaemia major), die keine intensive Eisenchela-
tion betreiben, versterben im dritten Lebensjahrzehnt an
Herzinsuffizienz, verursacht durch Eisenablagerungen im
Myokard. Im September 2006 wurde in Europa der orale
Eisenchelator Deferasirox zugelassen. Für Patienten, die
seit Jahren oder Jahrzehnten mit der unbequemen parente-
ralen Deferoxamin-Behandlung zurechtkommen mussten,
bedeutet das neue Medikament einen großen Therapiefort-
schritt. Da Thalassämien in Deutschland selten sind, be-
trifft das Problem der sekundären Hämochromatose hier
vor allem ältere Patienten mit myelodysplastischen Syn-
dromen (MDS). Diese Erkrankungen haben eine Inzidenz
von circa 4 : 100 000 pro Jahr. Die Indikation zur Eisen-
chelation ist bei MDS differenziert zu stellen. Die vorlie-
gendeArbeit beschreibt auf der Grundlage einer selektiven
Literaturaufarbeitung (PubMed sowie Abstracts der Jah-
reskongresse der American Society of Hematology) die
Entstehung der sekundären Hämochromatose und die
Möglichkeit der Behandlung mit Chelatbildnern.
Sowohl bei den Thalassämien als auch bei MDS beruht
die sekundäre Hämochromatose nicht allein auf einer
Transfusionsbehandlung. Durch gesteigerte intestinale Ei-
senresorption akkumuliert Eisen schon bevor die Patienten
die erste Erythrozytenkonserve erhalten (zur Pathophysio-
logie siehe online-Supplement einschließlich eGrafik).
Der Begriff der sekundären Hämochromatose ist des-
halb weiter zu fassen und auf jene Fälle von Eisenüberla-
dung zu beziehen, die nicht durch eine primäre hereditäre
Störung des Eisenstoffwechsels verursacht werden (Kas-
ten 1). Stattdessen liegt meistens eine vererbte oder er-
worbene „iron loading anemia“ zugrunde. Im deutschen
Schrifttum gibt es hierfür keinen äquivalenten Begriff. In
Anlehnung an die englischsprachige Bezeichnung könnte
man von „Anämie mit resorptiver Eisenüberladung“ spre-
chen.
Transfusionsbedingte Eisenüberladung
Die wichtigste Ursache der sekundären Hämochromatose
ist die chronische Transfusionsbehandlung. Jede Erythro-
zytenkonserve enthält etwa 200 bis 250 mg Eisen als Be-
standteil des roten Blutfarbstoffs (Kasten 2). BeimAbbau
der Erythrozyten im Makrophagensystem wird Eisen aus
dem Häm herausgelöst und gespeichert. Da der normale
tägliche Eisenverlust über Schweiß und abgeschilferte
Haut- und Schleimhautzellen nur circa 1 mg beträgt, ent-
spricht eine Blutkonserve etwa 200 Tagesrationen Eisen.
Weil überflüssiges Eisen nicht ausgeschieden werden
kann, gerät die Eisenbilanz bei chronischer Transfusi-
onstherapie zwangsläufig aus dem Gleichgewicht.
ÜBERSICHTSARBEIT
Therapie der sekundären Hämochromatose
Norbert Gattermann
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: Sekundäre Hämochromatosen beruhen auf
einer angeborenen oder erworbenen Anämie, sodass Ader-
lässe zur Behandlung der Eisenüberladung nicht geeignet
sind. Stattdessen steht die gezielte Ausscheidung durch
Eisenchelatoren im Vordergrund.
Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven
Literaturaufarbeitung.
Ergebnisse: Bei sekundärer Hämochromatose ist die zu-
grundeliegende Erkrankung (zum Beispiel Thalassämie)
durch ineffektive Erythropoese gekennzeichnet. Diese
führt zu gesteigerter Eisenresorption im Duodenum. Außer-
dem sind die Patienten meist chronisch transfusionsbe-
dürftig und erhalten mit jeder Blutkonserve 200 bis 250 mg
Eisen, das der Körper nicht aktiv ausscheiden kann. Die
entstehende Eisenüberladung kann zu Organschäden
führen. In Deutschland sind vor allem ältere Patienten mit
myelodysplastischen Syndromen (MDS) betroffen. Die bis-
herige parenterale Standardtherapie mit Deferoxamin ist
mit erheblichen Compliance-Problemen belastet. Im Sep-
tember 2006 ist Deferasirox als oraler Eisenchelator zuge-
lassen worden. Soweit bis jetzt bekannt, ist das Medika-
ment bis auf ein seltenes Nieren- oder Leberversagen si-
cher.
Schlussfolgerungen: Eine Eisenchelation kommt nicht nur
für Thalassämie-Patienten, sondern auch für Patienten mit
Niedrigrisiko-MDS, bei denen eine mehrjährige Transfusi-
onsbedürftigkeit zu erwarten ist, infrage.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(30): 499–504
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0499
Schlüsselwörter: Hämochromatose, Anämie, Chelatbildner,
Therapiekonzept, myelodysplastisches Syndrom
Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Heinrich-Heine-
Universität Düsseldorf: Prof. Dr. med. Gattermann
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⏐24. Juli 2009
MEDIZIN
Klinische Folgen
Die klinischen und pathologischen Befunde der Eisen-
überladung sind bei sekundärer Hämochromatose ähn-
lich wie bei hereditärer Hämochromatose. Es können
eine Hepatomegalie und – durch verstärkte Sequestrati-
on von Erythrozyten – auch eine Splenomegalie vorlie-
gen. Die Leberfunktion ist bei Diagnosestellung meis-
tens noch normal oder nur gering beeinträchtigt. Bei
Thalassämie-Patienten liegt nach einem Krankheitsver-
lauf von drei oder vier Jahrzehnten häufig eine feinkno-
tige Leberzirrhose vor. Weitere Folgen der Eisenüberla-
dung sind eine verminderte Glucosetoleranz oder ein
manifester Diabetes mellitus. Außerdem können Herz-
rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz auftreten (1).
Bei MDS-Patienten muss man berücksichtigen, dass die
Lebenserwartung aufgrund der Knochenmarkserkran-
kung so kurz sein kann, dass sich bestimmte Folgen der
Eisenüberladung, wie zum Beispiel eine Leberzirrhose,
während dieser Zeit nicht ausprägen.
Pathophysiologie der Eisentoxizität
Die Erkenntnis „nur die Dosis macht, dass ein Ding
kein Gift ist“ (Paracelsus) gilt auch für Eisen. Dessen
Toxizität beruht darauf, dass es mit molekularem
Sauerstoff reagiert und durch Übertragung einzelner
Elektronen intermediäre Sauerstoffspezies erzeugt,
die in Gegenwart von Eisen wiederum hochreaktive
Radikale entstehen lassen. Deren Angriff auf Lipide,
Proteine und DNA verursacht zelluläre Schäden, die
sich schließlich als Funktionsstörung von Organen kli-
nisch bemerkbar machen.
Wenn Eisen im Speichermolekül Ferritin abgelagert
oder an das Transportprotein Transferrin gebunden ist,
geht von ihm keine Gefahr aus. Wenn jedoch die Spei-
cher- und Transportkapazität überschritten wird, ent-
steht im Plasma NTBI („non-transferrin-bound iron“).
Der redox-reaktive Anteil des NTBI wird als labiles
Plasmaeisen („labile plasma iron“, LPI) bezeichnet,
das durch Endozytose rasch in die Zellen aufgenom-
men wird. Wenn dort der Pool an LPI zu groß wird,
überfordert er die antioxidativen Mechanismen der
Zelle und führt zur Radikalbildung.
Erkrankungen mit sekundärer
Hämochromatose
Das Spektrum der „iron loading anemias“ umfasst
hereditäre und erworbene Störungen der Erythropoese.
Bei den angeborenen Erkrankungen sind neben den
Thalassämien die Sichelzellenanämie, der Pyruvat-
kinasemangel, verschiedene Formen der kongenitalen
dyserythropoietischen Anämie (CDA), die Kugel-
zellenanämie (hereditäre Sphärozytose) sowie die
X-chromosomal vererbte sideroblastische Anämie
(XLSA) zu nennen (Kasten 3). Besonders gravierend
ist die Eisenüberladung bei homozygoter β-Thalass-
ämie.
Zu den erworbenen Ursachen gehört die idiopathi-
sche sideroblastische Anämie, die gemäß WHO-Klas-
sifikation unter der Bezeichnung RARS (refraktäre
Anämie mit Ringsideroblasten) zu den myelodysplas-
tischen Syndromen gezählt wird. Auch die idiopathi-
sche Myelofibrose (Osteomyelofibrose) ist eine mög-
liche Ursache der sekundären Hämochromatose. Eine
therapierefraktäre aplastische Anämie kann ebenfalls
zu sekundärer Hämochromatose führen. Hier liegt je-
doch keine sekundäre Steigerung der intestinalen
Eisenaufnahme vor, sondern Ursache ist allein die
chronische Transfusionsbehandlung.
Myelodysplastische Syndrome (MDS)
Bei MDS muss man die Indikation für eine Eisenche-
lation differenziert stellen (2). Patienten mit „fortge-
schrittenem MDS“, das heißt mit erhöhtem Blastenan-
teil im Knochenmark oder Blut überleben im Allge-
meinen nicht lange genug, um die Komplikationen ei-
ner Eisenüberladung auszuprägen. Deshalb sollte die
Indikation für Chelatbildner hier sehr zurückhaltend
gestellt werden.
Anders ist die Situation bei Niedrigrisiko-MDS. Hier
steht die Ineffektivität der Erythropoese im Vorder-
grund. Patienten mit refraktärer Anämie (RA), refraktä-
rer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) oder 5q-
Syndrom werden oft jahrelang mit Erythrozytenkonzen-
traten versorgt. Nach Schafer et al. (3) können sich Glu-
coseintoleranz, fokale portale Leberfibrose und kardiale
Schäden bei erwachsenen Patienten unter regelmäßiger
Transfusionstherapie schon in weniger als vier Jahren
entwickeln. Eine Eisenchelation sollte begonnen wer-
den, wenn das Ferritin auf > 1 000 ng/mL ansteigt (2).
Interessanterweise kann sich durch erfolgreiche Eisen-
entleerung auch die Knochenmarksfunktion bessern,
sowohl bei MDS als auch bei Myelofibrose (4, 5).
Der Nutzen einer Eisenchelation bei MDS wurde
bislang weitgehend im Analogieschluss aus dem gesi-
cherten Nutzen bei Thalassaemia major abgeleitet. In-
zwischen gibt es jedoch Studienergebnisse, die auch
KASTEN 2
Beispielrechnung für die Eisenbilanz bei
Transfusionstherapie
 Spenderblut enthält circa 0,5 mg Eisen pro mL Erythrozytenkonzentrat.
 Eine Erythrozytenspende von 400 mL enthält circa 200 mg Eisen.
 Mit der Transfusion von 100 EK werden etwa 20 g Eisen zugeführt.
 Das Gesamtkörpereisen beträgt normalerweise 3 bis 4 g.
KASTEN 1
 Die primäre (hereditäre) Hämochromatose beruht auf einem vererbten Defekt
des Eisenstoffwechsels.
 Die sekundäre Hämochromatose beruht fast immer auf einer Erythropoese-
Störung (hereditär oder erworben) und/oder deren Behandlung mit Bluttrans-
fusionen.
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MEDIZIN
bei MDS-Patienten beeinträchtigte Überlebenschan-
cen durch Eisenüberladung (6) und einen Überlebens-
vorteil durch Chelationsbehandlung anzeigen, haupt-
sächlich bei Niedrigrisiko-MDS ([7] und Rose C et al.:
Positive impact of iron chelation therapy on survival in
regularly transfused MDS patients. A prospective ana-
lysis by the GFM. Blood 2007; 110[11]: 80a.)
Diagnostik der Eisenüberladung
Der Parameter mit dem günstigsten Kosten-Nutzen-
Verhältnis ist das Serum-Ferritin, das aber nicht nur bei
Eisenüberladung, sondern auch durch Entzündungen
erhöht sein kann. Daher ist es nützlich, die Verdachts-
diagnose einer sekundären Hämochromatose durch
bildgebende Verfahren zu untermauern, auch im Hin-
blick darauf, dass sogar die Leberbiopsie nur einen
fraglichen Goldstandard darstellt, bedingt durch er-
hebliche Inhomogenität der hepatischen Eisenakku-
mulation. Außerdem birgt die Biopsie die Gefahr von
Blutungskomplikationen. Nach intensiver Entwick-
lungsarbeit ist die Magnetresonanztomografie (MRT),
speziell mit der sogenannten T2*-Gewichtung, zu-
verlässig in der Lage, Eisen in Leber und Herz nicht
invasiv zu quantifizieren. Zwischen hepatischer und
kardialer Eisenüberladung besteht keine lineare Kor-
relation. Eine gravierende Eisenüberladung des Herz-
muskels entwickelt sich erst dann, wenn die Eisen-
speicherkapazität der Leber überschritten ist (8, 9). Die
MRT-Diagnostik der Eisenüberladung, die besondere
Erfahrung erfordert, ist in Deutschland leider bisher
nicht abrechenbar.
Therapie mit Chelatbildnern
Die effektivste Methode, Eisen aus dem Körper zu ent-
fernen, ist der Aderlass. Da Patienten mit sekundärer
Hämochromatose unter einer vererbten oder erworbe-
nen Anämie leiden, ist diese Behandlung im Allgemei-
nen nicht durchführbar. Chelatbildner können eben-
falls eine negative Eisenbilanz und tolerable Eisenkon-
zentrationen im Gewebe erzielen. Außerdem können
sie das schädliche NTBI („non-transferrin-bound
iron“) neutralisieren. Zu beachten ist, dass stets nur ein
kleiner Teil des Eisens für Chelatormoleküle zugäng-
lich ist. Deshalb muss der Chelator möglichst kontinu-
ierlich anwesend sein. Die intermittierende Verabrei-
chung hoher Dosen ist ineffizient.
Für den klinischen Einsatz stehen drei Eisenchela-
toren zur Verfügung: Deferoxamin, Deferipron und De-
ferasirox. Die Charakteristika und Nebenwirkungen
dieser Substanzen sind in der Tabelle zusammengefasst.
Deferoxamin (Desferrioxamin, DFO)
Seit etwa drei Jahrzehnten ist Deferoxamin die Stan-
dardtherapie. Das Medikament muss parenteral verab-
reicht werden und hat eine sehr kurze Plasma-Halb-
wertszeit (20 Minuten). Im Allgemeinen erfolgt die
Applikation subkutan. Mit einer Dosierung von 40 mg
pro kg Körpergewicht (30 bis 50 mg/kg) als Infusion
über 8 bis 10 Stunden an fünf Nächten pro Woche kann
bei Thalassämie und wahrscheinlich auch bei anderen
„iron loading anemias“ trotz anhaltender Transfusi-
onsbehandlung eine ausgeglichene Eisenbilanz er-
reicht werden. Mehrere Autoren konnten nachweisen,
dass auch eine zweimal tägliche subkutane Bolus-
Injektion (möglichst langsam, über mehrere Minuten)
eine ähnliche Eisenausscheidung im Urin erreicht wie
eine 10-stündige Infusion (10, 11). Bei extremer
Eisenüberladung kann Deferoxamin auch in höherer
Dosierung von 50 bis 60 mg/kg/24 h kontinuierlich i.v.
über ein Port-System appliziert werden.
Bei den meisten Patienten kommt es an der Infusi-
ons- oder Injektionsstelle zu lokalen Irritationen mit
Erythem, Induration und leichten Schmerzen. Weitere
Nebenwirkungen sind in der Tabelle genannt. Die un-
erwünschten Effekte sind im allgemeinen reversibel,
wenn sie frühzeitig diagnostiziert werden. Allergische
Reaktionen auf Deferoxamin sind, unabhängig von der
Dosis, sehr selten, können aber bis zur anaphylakti-
schen Reaktion reichen (12).
Vor allem wegen der unbequemen parenteralen
Dauerinfusionen und der lokalen Nebenwirkungen ist
die Compliance ein Hauptproblem der Behandlung mit
DFO. Dies kann ungünstige Auswirkungen auf die Pro-
gnose der Patienten haben. Brittenham et al. (13) wiesen
nach, dass Thalassämie-Patienten, die nicht mindestens
250-mal pro Jahr eine 12-stündige Desferal-Infusion
durchführten, ein wesentlich kürzeres Überleben hatten
(nur 12 Prozent wurden 30 Jahre alt) als Patienten, die
eine Eisenchelation konsequent durchhielten (95 Pro-
zent erlebten das Alter von 30 Jahren).
KASTEN 3
Häufigste Ursachen einer
sekundären Hämochromatose
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 Thalassämien
 Sichelzellenanämie
 Pyruvatkinasemangel
 kongenitale dyserythropoetische Anämien (CDA)
 Diamond-Blackfan-Anämie
 hereditäre Sphärozytose
 X-chromosomal vererbte sideroblastische Anämie
(ALAS2-Mangel)
B
B.
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 erworbene idiopathische sideroblastische Anämie
(AISA)
 andere myelodysplastische Syndrome (MDS)
 Myelofibrose
 therapierefraktäre aplastische Anämie
C
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502 Deutsches Ärzteblatt⏐
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⏐24. Juli 2009
MEDIZIN
Deferipron (DFP,L1)
Deferipron wird gastrointestinal resorbiert. Um eine ne-
gative Eisenbilanz zu erzielen, ist eine Dosierung von
75 mg/kg/d erforderlich, die wegen kurzer Halbwertszeit
(circa 1,5 Stunden) täglich auf drei Applikationen aufge-
teilt werden muss. Im randomisierten Vergleich zwischen
DFP und DFO zeigte sich bei 144 Patienten mit Thalass-
aemia major und einem Ferritin zwischen 1 500 und
3 000 ng/mL nach einjähriger Behandlung kein signifi-
kanter Unterschied in der Abnahme des Ferritins, im bi-
optisch ermittelten Lebereisengehalt und in der kernspin-
tomografisch beurteilten Eisenbelastung von Herz und
Leber (14). Inzwischen deuten mehrere Studien darauf
hin, dass Deferipron besser als Deferoxamin in der Lage
ist, eine kardiale Eisenüberladung zu verhindern oder zu
reduzieren (15–17).
Die wichtigste Nebenwirkung ist eine Agranulozytose
mit Granulozytenzahlen  500/μL, die allerdings selten
vorkommt (0,5 Prozent beziehungsweise 0,2 Fälle pro 100
Therapiejahre). Milde Neutropenien sind häufiger (8,5
Prozent beziehungsweise 2,8 Fälle pro 100 Therapiejahre)
(16). Engmaschige (wöchentliche) Blutbild-Kontrollen
sind erforderlich, um bei einem Rückgang der Granulo-
zytendieTherapierechtzeitigunterbrechenzukönnen.De-
feripron ist in Europa, nicht aber in den USAzugelassen.
Kombination von Deferoxamin (DFO) und Deferipron (DFP)
Seit einigen Jahren wird untersucht, ob die Kombination
von DFO und DFP günstige Effekte hat (18). Dies ist of-
fenbar der Fall. Vor allem bei unzureichender kardialer Ei-
senentleerung unter alleiniger DFO-Behandlung können
Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren (19).
Deferasirox (DFX, ICL670)
Deferasirox ist ein oral verabreichbarer Eisenchelator,
der Ende des Jahres 2004 in den USA und im Jahre 2006
in Europa zugelassen wurde. Die Zulassung bezieht sich
neben derThalassämie auch auf chronische, transfusions-
bedingte Eisenüberladungen bei Patienten mit anderen
Anämien, wenn eine Deferoxamin-Therapie kontraindi-
ziert oder unangemessen ist (20). DFX braucht nur ein-
mal proTag als Getränk eingenommen zu werden; dieTa-
bletten werden dazu in Wasser oder Saft aufgelöst.
In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 591 Tha-
lassämie-Patienten, die ein Jahr lang mit DFO oder DFX
behandelt wurden, konnte mit DFX-Dosierungen von 20
oder 30 mg/kg/d eine dem DFO äquivalente Verminde-
rung des Lebereisens und der Ferritinwerte erzielt werden
(21). Bei 184 Patienten mit sekundärer Hämochroma-
tose aufgrund verschiedener Anämien, das heißt MDS
(n = 47), Diamond-Blackfan-Anämie (n = 30) und ande-
renAnämien (n = 22) konnte ganz ähnlich wie bei β-Tha-
lassämie (n = 85) in dosisabhängiger Weise durch Defer-
asirox eine erhöhte Eisenausscheidung erreicht werden
(22). Eine weitere Studie in den USAzeigte, dass sich bei
MDS-Patienten im Laufe eines Jahres unter Eisenchelati-
on mit Deferasirox das Serumferritin um etwa 800 μg/L
verminderte. Außerdem normalisierte sich bei allen Pati-
enten das labile Plasmaeisen (LPI) (List A et al.: ICL670
[Exjade®] reduces serum ferritin [SF] and labile plasma
iron [LPI] in patients with myelodysplastic syndromes.
Blood 2007; 110[11]: 440a) (Grafik).
Als häufigste Nebenwirkung von DFX treten abdomi-
nelle Beschwerden (vor allem Diarrhöen), Hautausschlä-
ge und Ansteigen des Kreatinins auf. Diarrhöen lassen
SZA, Sichelzellenanämie; DBA, Diamond-Blackfan-Anämie; PK, Pyruvatkinase; MDS, myelodysplastisches Syndrom
TABELLE
Eigenschaften zugelassener Eisenchelatoren (25)
Deferoxamin (DFO) Deferipron (DFP) Deferasirox (DFX)
Chelator- 1 : 1 3 : 1 2 : 1
moleküle : Eisenatom
übliche Dosierung 25–40(–50) mg/kg 75–90 mg/kg (10–)20–30 mg/kg
Verabreichung subkutan, intravenös oral, 2–3 × täglich oral, 1 × täglich
(8–12 h), 5 Tage in der Woche
Plasmahalbwertszeit 20–30 Min. 3–4 h 12–16 h
Ausscheidung renal und biliär renal (biliär) biliäre Exkretion
Nebenwirkungen lokale Entzündungsreaktionen, gastrointestinale Symptome, gastrointestinale Symptome,
Seh- und Hörstörungen, Agranulozytose/Neutropenie, Hautausschlag, Kreatininanstieg,
Knochenwachstumsstörungen, Arthralgie, erhöhte Leberenzyme Seh- und Hörstörungen (selten)
allergische Reaktionen, pulmo-
nale, renale und neurologische
Symptome (selten, hauptsäch-
lich bei hoher Dosierung)
Zulassung zugelassen bei Thalassämien zugelassen bei Thalassaemia
und anderen Anämien mit major, falls der Einsatz von DFO
Transfusionsbedürftigkeit (SZA, kontraindiziert oder unange-
DBA, PK-Mangel, MDS etc.) messen ist
zugelassen für alle Thalassämia-
major-Patienten älter als 6 J.;
außerdem für jüngere Thalassämia-
major-Patienten sowie Patienten mit
anderen Anämien, wenn eine De-
feroxamintherapie kontraindiziert
oder unangemessen ist
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⏐24. Juli 2009 503
MEDIZIN
sich meistens durch Dosisreduzierung von DFX und eine
geeignete symptomatische Behandlung beherrschen. Bei
Hautausschlägen kann nach vorübergehender Therapie-
unterbrechung die Behandlung mit DFX in einschlei-
chender Dosierung wieder aufgenommen werden, even-
tuell mit kurzfristigem Schutz durch Kortikosteroide. Ein
Anstieg des Kreatinins zeigte sich in klinischen Studien
bei 36 % der Patienten, bei 33 % überschritt es bei zwei
aufeinanderfolgenden Terminen die obere Normgrenze
(23). Die Kreatininerhöhungen waren jedoch auch bei
Nachbeobachtung über 2,5 Jahre nicht progredient. Die
amerikanische MDS-Studie zeigte in 25 % der Fälle mit
normalem Ausgangswert einen Anstieg des Kreatinins
(auf maximal 2,2 mg/dL). Wenn der Ausgangswert be-
reits erhöht war, entwickelte sich in 8 % der Fälle einAn-
stieg um mehr als ein Drittel (List et al., 2007). Nach der
Zulassung von Deferasirox ist bei einzelnen Patienten ein
akutes Nierenversagen (definiert als Kreatininanstieg auf
über 3 mg/dL) beobachtet worden. Es gab Fälle mit tödli-
chem Ausgang, wobei die Todesursachen multifaktoriell
waren und gemäß Bewertung des Herstellers in erster Li-
nie im Zusammenhang mit Komplikationen der Grunder-
krankung standen (Novartis Safety Database, 2007). In
einigen Fällen von reversiblem Nierenversagen konnte
DFX als Mitverursacher nicht ausgeschlossen werden.
Bei Patienten mit renalen Risikofaktoren wird deshalb
empfohlen, im ersten Behandlungsmonat das Kreatinin
wöchentlich und später monatlich zu kontrollieren. Ein
Kreatininanstieg um mehr als ein Drittel sollte eine Do-
sisreduktion um zunächst 10 mg/kg/d nach sich ziehen.
Panzytopenien wurden ebenfalls beobachtet, jedoch
nur bei Patienten, deren Knochenmarkserkrankung eine
mögliche Erklärung dafür bot. Agranulozytosen werden
durch DFX anscheinend nicht ausgelöst.
Wie bei jedem neuen Medikament werden den Ärzten
manchmal erst nach jahre- oder jahrzehntelanger Be-
handlung seltene, schwere Nebenwirkungen bewusst.
Nachdem bis Oktober 2007 weltweit etwa 37 000 Patien-
ten mit Deferasirox behandelt worden waren, erfolgte im
Juli 2008 eine Ergänzung der Fachinformation, in der zu-
sätzlich seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen/
Leberversagen, manchmal mit tödlichemAusgang, selte-
ne Fälle von renaler Tubulopathie und seltene Fälle von
Ösophagitis, Ulzerationen und Blutungen im oberen Gas-
trointestinaltrakt erwähnt werden. Die meisten Berichte
von Leberversagen betrafen Patienten mit schweren Er-
krankungen, einschließlich vorbestehender Leberzirrho-
se und Multiorganversagen. Wenn die Ausgangs-Leber-
funktionswerte normal waren und keine zusätzlichen le-
bensbedrohlichen Komplikationen der Grunderkrankung
vorlagen, trat niemals ein Leberversagen auf. In die Fach-
information wurden Empfehlungen zur Überwachung
der Transaminasen, des Bilirubins und der alkalischen
Phosphatase aufgenommen.
Bisher kann Deferasirox als gut verträglich gelten. Die
initiale Dosierung sollte sich nach dem Behandlungsziel
im Sinne einer ausgeglichenen oder negativen Eisenbi-
lanz richten. Bei regelmäßig transfundierten Patienten
kann mit einer Dosierung von 20 mg/kg/d meistens eine
Eisenüberladung verhindert werden, während die Rück-
bildung einer bereits vorhandenen Eisenüberladung
30 mg/kg/d erfordert.
Der Autor empfindet Deferasirox als Durchbruch in
der Behandlung der sekundären Hämochromatose, ähn-
lich wie David Nathan (Harvard Medical School), ein
Nestor auf dem Gebiet der Thalassämien und der Eisen-
überladung, der die Situation Anfang 2008 folgender-
maßen zusammenfasste (24): „Although the old rules
have not changed, the advent of an oral chelator has made
a huge difference for patients who require chronic trans-
fusions. This is surely a boon for patients and for physi-
cians, nurses, and parents who have struggled to achieve
compliance with an unpleasant subcutaneous treatment
regimen“ (boon: Segen, Wohltat).
GRAFIK
Eisenausscheidung
in Abhängigkeit von
Erkrankungsgruppe
und Dosierung des
Eisenchelators
Deferasirox; es liegt
eine klare Dosis-
Wirkungs-Bezie-
hung vor; zwischen
den verschiedenen
Erkrankungen
mit chronischer
Transfusionsbedürf-
tigkeit besteht
kein signifikanter
Unterschied in der
Wirksamkeit von
Deferasirox (22)
Klinische Kernaussagen
 Die sekundären Hämochromatosen beruhen zum Teil darauf, dass ineffektive
Erythropoese zu gesteigerter Eisenresorption im Dünndarm führt.
 Hauptursache der sekundären Hämochromatose ist die transfusionsbedingte
Eisenüberladung. Mit jedem Erythrozytenkonzentrat werden 200 bis 250 mg
Eisen transfundiert, was der normalen intestinalen Eisenaufnahme in circa
6 Monaten entspricht.
 Eisenüberladung kann zu Organschäden führen; betroffen sind vor allem
Pankreas (Diabetes mellitus), Leber (Zirrhose) und Herz (Insuffizienz durch
Kardiomyopathie).
 Häufigste Primärerkrankungen sind die Thalassämien (im Mittelmeerraum) und
die myelodysplastischen Syndrome (MDS). Bei Patienten mit MDS ist neben
dem Ausmaß der Eisenüberladung die Prognose der Knochenmarkserkran-
kung entscheidend für die Indikation zur Eisenchelation.
 Für die Eisendepletion stehen drei Eisenchelatoren zur Verfügung, die unter-
schiedliche Stärken und Schwächen aufweisen.
504 Deutsches Ärzteblatt⏐
⏐Jg. 106⏐
⏐Heft 30⏐
⏐24. Juli 2009
MEDIZIN
Interessenkonflikt
Prof. Gattermann hat von Novartis Pharma GmbH Honorare für Vorträge, Reise-
kostenübernahmen und Studienunterstützungen erhalten.
Manuskriptdaten
eingereicht: 17. 9. 2007, revidierte Fassung angenommen: 2. 12. 2008
LITERATUR
1. Buja LM, Roberts WC: Iron in the heart. Etiology and clinical signifi-
cance.Am J Med 1971; 51: 209–21.
2. Gattermann N, Porter JB, Lopes LF, Seymour J: Consensus state-
ment on iron overload in myelodysplastic syndromes.
Hematology/Oncology Clinics of North America 2005; 19 (Suppl 1):
18–25.
3. Schafer AI, Cheron RG, Dluhy R, Cooper B, Gleason RE, Soeldner JS
et al.: Clinical consequences of acquired transfusional iron overload
in adults. N Engl J Med 1981; 304: 319–24.
4. Jensen PD, Heickendorff L, Pedersen B, Bendix-Hansen K, Jensen
FT, Christensen T et al.:The effect of iron chelation on haemopoiesis
in MDS patients with transfusional iron overload. Br J Haematol
1996; 94: 288–99.
5. di Tucci AA, Murru R,Alberti D, Rabault B, Deplano S,Angelucci E:
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Anschrift des Verfassers
Prof. Dr. med. Norbert Gattermann
Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie
Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf
Moorenstraße 5
40225 Düsseldorf
E-Mail: Gattermann@med.uni-duesseldorf.de
SUMMARY
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Background: Because secondary hemochromatosis is due to hereditary
or acquired anemia, phlebotomy is not a suitable means of removing ex-
cess iron in this situation. Rather, the treatment is based on the targeted
elimination of iron by means of iron chelators.
Methods: Selective review of the literature.
Results: Disorders causing secondary hemochromatosis (e.g., thalasse-
mia) are characterized by ineffective erythropoiesis leading to increased
duodenal uptake of iron. Most patients are also chronically transfusion-
dependent and receive 200–250 mg of iron with each transfused unit of
packed red blood cells.As the excess iron cannot be actively excreted,
iron overload ensues, which can cause organ damage. Most patients
with this condition in Germany are elderly persons with myelodysplastic
syndromes (MDS).The standard treatment to date, parenterally ad-
ministered deferoxamine, is often hampered by poor compliance. In
September 2006, a new oral iron chelator, deferasirox, was approved for
use in Germany. According to current findings, this medication is safe,
except for a low risk of renal or hepatic failure.
Conclusions: Iron chelation is a treatment option not only for thalasse-
mia patients, but also for those with lower-risk MDS who can be expec-
ted to need several years of transfusion therapy.
Dtsch Arztebl Int 2009; 106(30): 499–504
DOI: 10.3238/arztebl.2009.0499
Key words: hemochromatosis, anemia, chelators, treatment,
myelodysplastic syndrome
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
eSupplement unter:
www.aerzteblatt.de/artikel09m499
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09d Therapie der sekundären Hämochromatose, Hämosiderose

  • 1. Deutsches Ärzteblatt⏐ ⏐Jg. 106⏐ ⏐Heft 30⏐ ⏐24. Juli 2009 499 MEDIZIN EisenüberladungkannzubedrohlichenOrganschäden führen. Patienten mit homozygoter Mittelmeeran- ämie (Thalassaemia major), die keine intensive Eisenchela- tion betreiben, versterben im dritten Lebensjahrzehnt an Herzinsuffizienz, verursacht durch Eisenablagerungen im Myokard. Im September 2006 wurde in Europa der orale Eisenchelator Deferasirox zugelassen. Für Patienten, die seit Jahren oder Jahrzehnten mit der unbequemen parente- ralen Deferoxamin-Behandlung zurechtkommen mussten, bedeutet das neue Medikament einen großen Therapiefort- schritt. Da Thalassämien in Deutschland selten sind, be- trifft das Problem der sekundären Hämochromatose hier vor allem ältere Patienten mit myelodysplastischen Syn- dromen (MDS). Diese Erkrankungen haben eine Inzidenz von circa 4 : 100 000 pro Jahr. Die Indikation zur Eisen- chelation ist bei MDS differenziert zu stellen. Die vorlie- gendeArbeit beschreibt auf der Grundlage einer selektiven Literaturaufarbeitung (PubMed sowie Abstracts der Jah- reskongresse der American Society of Hematology) die Entstehung der sekundären Hämochromatose und die Möglichkeit der Behandlung mit Chelatbildnern. Sowohl bei den Thalassämien als auch bei MDS beruht die sekundäre Hämochromatose nicht allein auf einer Transfusionsbehandlung. Durch gesteigerte intestinale Ei- senresorption akkumuliert Eisen schon bevor die Patienten die erste Erythrozytenkonserve erhalten (zur Pathophysio- logie siehe online-Supplement einschließlich eGrafik). Der Begriff der sekundären Hämochromatose ist des- halb weiter zu fassen und auf jene Fälle von Eisenüberla- dung zu beziehen, die nicht durch eine primäre hereditäre Störung des Eisenstoffwechsels verursacht werden (Kas- ten 1). Stattdessen liegt meistens eine vererbte oder er- worbene „iron loading anemia“ zugrunde. Im deutschen Schrifttum gibt es hierfür keinen äquivalenten Begriff. In Anlehnung an die englischsprachige Bezeichnung könnte man von „Anämie mit resorptiver Eisenüberladung“ spre- chen. Transfusionsbedingte Eisenüberladung Die wichtigste Ursache der sekundären Hämochromatose ist die chronische Transfusionsbehandlung. Jede Erythro- zytenkonserve enthält etwa 200 bis 250 mg Eisen als Be- standteil des roten Blutfarbstoffs (Kasten 2). BeimAbbau der Erythrozyten im Makrophagensystem wird Eisen aus dem Häm herausgelöst und gespeichert. Da der normale tägliche Eisenverlust über Schweiß und abgeschilferte Haut- und Schleimhautzellen nur circa 1 mg beträgt, ent- spricht eine Blutkonserve etwa 200 Tagesrationen Eisen. Weil überflüssiges Eisen nicht ausgeschieden werden kann, gerät die Eisenbilanz bei chronischer Transfusi- onstherapie zwangsläufig aus dem Gleichgewicht. ÜBERSICHTSARBEIT Therapie der sekundären Hämochromatose Norbert Gattermann ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Sekundäre Hämochromatosen beruhen auf einer angeborenen oder erworbenen Anämie, sodass Ader- lässe zur Behandlung der Eisenüberladung nicht geeignet sind. Stattdessen steht die gezielte Ausscheidung durch Eisenchelatoren im Vordergrund. Methoden: Übersichtsarbeit auf der Basis einer selektiven Literaturaufarbeitung. Ergebnisse: Bei sekundärer Hämochromatose ist die zu- grundeliegende Erkrankung (zum Beispiel Thalassämie) durch ineffektive Erythropoese gekennzeichnet. Diese führt zu gesteigerter Eisenresorption im Duodenum. Außer- dem sind die Patienten meist chronisch transfusionsbe- dürftig und erhalten mit jeder Blutkonserve 200 bis 250 mg Eisen, das der Körper nicht aktiv ausscheiden kann. Die entstehende Eisenüberladung kann zu Organschäden führen. In Deutschland sind vor allem ältere Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) betroffen. Die bis- herige parenterale Standardtherapie mit Deferoxamin ist mit erheblichen Compliance-Problemen belastet. Im Sep- tember 2006 ist Deferasirox als oraler Eisenchelator zuge- lassen worden. Soweit bis jetzt bekannt, ist das Medika- ment bis auf ein seltenes Nieren- oder Leberversagen si- cher. Schlussfolgerungen: Eine Eisenchelation kommt nicht nur für Thalassämie-Patienten, sondern auch für Patienten mit Niedrigrisiko-MDS, bei denen eine mehrjährige Transfusi- onsbedürftigkeit zu erwarten ist, infrage. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(30): 499–504 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0499 Schlüsselwörter: Hämochromatose, Anämie, Chelatbildner, Therapiekonzept, myelodysplastisches Syndrom Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie, Heinrich-Heine- Universität Düsseldorf: Prof. Dr. med. Gattermann
  • 2. 500 Deutsches Ärzteblatt⏐ ⏐Jg. 106⏐ ⏐Heft 30⏐ ⏐24. Juli 2009 MEDIZIN Klinische Folgen Die klinischen und pathologischen Befunde der Eisen- überladung sind bei sekundärer Hämochromatose ähn- lich wie bei hereditärer Hämochromatose. Es können eine Hepatomegalie und – durch verstärkte Sequestrati- on von Erythrozyten – auch eine Splenomegalie vorlie- gen. Die Leberfunktion ist bei Diagnosestellung meis- tens noch normal oder nur gering beeinträchtigt. Bei Thalassämie-Patienten liegt nach einem Krankheitsver- lauf von drei oder vier Jahrzehnten häufig eine feinkno- tige Leberzirrhose vor. Weitere Folgen der Eisenüberla- dung sind eine verminderte Glucosetoleranz oder ein manifester Diabetes mellitus. Außerdem können Herz- rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz auftreten (1). Bei MDS-Patienten muss man berücksichtigen, dass die Lebenserwartung aufgrund der Knochenmarkserkran- kung so kurz sein kann, dass sich bestimmte Folgen der Eisenüberladung, wie zum Beispiel eine Leberzirrhose, während dieser Zeit nicht ausprägen. Pathophysiologie der Eisentoxizität Die Erkenntnis „nur die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist“ (Paracelsus) gilt auch für Eisen. Dessen Toxizität beruht darauf, dass es mit molekularem Sauerstoff reagiert und durch Übertragung einzelner Elektronen intermediäre Sauerstoffspezies erzeugt, die in Gegenwart von Eisen wiederum hochreaktive Radikale entstehen lassen. Deren Angriff auf Lipide, Proteine und DNA verursacht zelluläre Schäden, die sich schließlich als Funktionsstörung von Organen kli- nisch bemerkbar machen. Wenn Eisen im Speichermolekül Ferritin abgelagert oder an das Transportprotein Transferrin gebunden ist, geht von ihm keine Gefahr aus. Wenn jedoch die Spei- cher- und Transportkapazität überschritten wird, ent- steht im Plasma NTBI („non-transferrin-bound iron“). Der redox-reaktive Anteil des NTBI wird als labiles Plasmaeisen („labile plasma iron“, LPI) bezeichnet, das durch Endozytose rasch in die Zellen aufgenom- men wird. Wenn dort der Pool an LPI zu groß wird, überfordert er die antioxidativen Mechanismen der Zelle und führt zur Radikalbildung. Erkrankungen mit sekundärer Hämochromatose Das Spektrum der „iron loading anemias“ umfasst hereditäre und erworbene Störungen der Erythropoese. Bei den angeborenen Erkrankungen sind neben den Thalassämien die Sichelzellenanämie, der Pyruvat- kinasemangel, verschiedene Formen der kongenitalen dyserythropoietischen Anämie (CDA), die Kugel- zellenanämie (hereditäre Sphärozytose) sowie die X-chromosomal vererbte sideroblastische Anämie (XLSA) zu nennen (Kasten 3). Besonders gravierend ist die Eisenüberladung bei homozygoter β-Thalass- ämie. Zu den erworbenen Ursachen gehört die idiopathi- sche sideroblastische Anämie, die gemäß WHO-Klas- sifikation unter der Bezeichnung RARS (refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten) zu den myelodysplas- tischen Syndromen gezählt wird. Auch die idiopathi- sche Myelofibrose (Osteomyelofibrose) ist eine mög- liche Ursache der sekundären Hämochromatose. Eine therapierefraktäre aplastische Anämie kann ebenfalls zu sekundärer Hämochromatose führen. Hier liegt je- doch keine sekundäre Steigerung der intestinalen Eisenaufnahme vor, sondern Ursache ist allein die chronische Transfusionsbehandlung. Myelodysplastische Syndrome (MDS) Bei MDS muss man die Indikation für eine Eisenche- lation differenziert stellen (2). Patienten mit „fortge- schrittenem MDS“, das heißt mit erhöhtem Blastenan- teil im Knochenmark oder Blut überleben im Allge- meinen nicht lange genug, um die Komplikationen ei- ner Eisenüberladung auszuprägen. Deshalb sollte die Indikation für Chelatbildner hier sehr zurückhaltend gestellt werden. Anders ist die Situation bei Niedrigrisiko-MDS. Hier steht die Ineffektivität der Erythropoese im Vorder- grund. Patienten mit refraktärer Anämie (RA), refraktä- rer Anämie mit Ringsideroblasten (RARS) oder 5q- Syndrom werden oft jahrelang mit Erythrozytenkonzen- traten versorgt. Nach Schafer et al. (3) können sich Glu- coseintoleranz, fokale portale Leberfibrose und kardiale Schäden bei erwachsenen Patienten unter regelmäßiger Transfusionstherapie schon in weniger als vier Jahren entwickeln. Eine Eisenchelation sollte begonnen wer- den, wenn das Ferritin auf > 1 000 ng/mL ansteigt (2). Interessanterweise kann sich durch erfolgreiche Eisen- entleerung auch die Knochenmarksfunktion bessern, sowohl bei MDS als auch bei Myelofibrose (4, 5). Der Nutzen einer Eisenchelation bei MDS wurde bislang weitgehend im Analogieschluss aus dem gesi- cherten Nutzen bei Thalassaemia major abgeleitet. In- zwischen gibt es jedoch Studienergebnisse, die auch KASTEN 2 Beispielrechnung für die Eisenbilanz bei Transfusionstherapie Spenderblut enthält circa 0,5 mg Eisen pro mL Erythrozytenkonzentrat. Eine Erythrozytenspende von 400 mL enthält circa 200 mg Eisen. Mit der Transfusion von 100 EK werden etwa 20 g Eisen zugeführt. Das Gesamtkörpereisen beträgt normalerweise 3 bis 4 g. KASTEN 1 Die primäre (hereditäre) Hämochromatose beruht auf einem vererbten Defekt des Eisenstoffwechsels. Die sekundäre Hämochromatose beruht fast immer auf einer Erythropoese- Störung (hereditär oder erworben) und/oder deren Behandlung mit Bluttrans- fusionen.
  • 3. Deutsches Ärzteblatt⏐ ⏐Jg. 106⏐ ⏐Heft 30⏐ ⏐24. Juli 2009 501 MEDIZIN bei MDS-Patienten beeinträchtigte Überlebenschan- cen durch Eisenüberladung (6) und einen Überlebens- vorteil durch Chelationsbehandlung anzeigen, haupt- sächlich bei Niedrigrisiko-MDS ([7] und Rose C et al.: Positive impact of iron chelation therapy on survival in regularly transfused MDS patients. A prospective ana- lysis by the GFM. Blood 2007; 110[11]: 80a.) Diagnostik der Eisenüberladung Der Parameter mit dem günstigsten Kosten-Nutzen- Verhältnis ist das Serum-Ferritin, das aber nicht nur bei Eisenüberladung, sondern auch durch Entzündungen erhöht sein kann. Daher ist es nützlich, die Verdachts- diagnose einer sekundären Hämochromatose durch bildgebende Verfahren zu untermauern, auch im Hin- blick darauf, dass sogar die Leberbiopsie nur einen fraglichen Goldstandard darstellt, bedingt durch er- hebliche Inhomogenität der hepatischen Eisenakku- mulation. Außerdem birgt die Biopsie die Gefahr von Blutungskomplikationen. Nach intensiver Entwick- lungsarbeit ist die Magnetresonanztomografie (MRT), speziell mit der sogenannten T2*-Gewichtung, zu- verlässig in der Lage, Eisen in Leber und Herz nicht invasiv zu quantifizieren. Zwischen hepatischer und kardialer Eisenüberladung besteht keine lineare Kor- relation. Eine gravierende Eisenüberladung des Herz- muskels entwickelt sich erst dann, wenn die Eisen- speicherkapazität der Leber überschritten ist (8, 9). Die MRT-Diagnostik der Eisenüberladung, die besondere Erfahrung erfordert, ist in Deutschland leider bisher nicht abrechenbar. Therapie mit Chelatbildnern Die effektivste Methode, Eisen aus dem Körper zu ent- fernen, ist der Aderlass. Da Patienten mit sekundärer Hämochromatose unter einer vererbten oder erworbe- nen Anämie leiden, ist diese Behandlung im Allgemei- nen nicht durchführbar. Chelatbildner können eben- falls eine negative Eisenbilanz und tolerable Eisenkon- zentrationen im Gewebe erzielen. Außerdem können sie das schädliche NTBI („non-transferrin-bound iron“) neutralisieren. Zu beachten ist, dass stets nur ein kleiner Teil des Eisens für Chelatormoleküle zugäng- lich ist. Deshalb muss der Chelator möglichst kontinu- ierlich anwesend sein. Die intermittierende Verabrei- chung hoher Dosen ist ineffizient. Für den klinischen Einsatz stehen drei Eisenchela- toren zur Verfügung: Deferoxamin, Deferipron und De- ferasirox. Die Charakteristika und Nebenwirkungen dieser Substanzen sind in der Tabelle zusammengefasst. Deferoxamin (Desferrioxamin, DFO) Seit etwa drei Jahrzehnten ist Deferoxamin die Stan- dardtherapie. Das Medikament muss parenteral verab- reicht werden und hat eine sehr kurze Plasma-Halb- wertszeit (20 Minuten). Im Allgemeinen erfolgt die Applikation subkutan. Mit einer Dosierung von 40 mg pro kg Körpergewicht (30 bis 50 mg/kg) als Infusion über 8 bis 10 Stunden an fünf Nächten pro Woche kann bei Thalassämie und wahrscheinlich auch bei anderen „iron loading anemias“ trotz anhaltender Transfusi- onsbehandlung eine ausgeglichene Eisenbilanz er- reicht werden. Mehrere Autoren konnten nachweisen, dass auch eine zweimal tägliche subkutane Bolus- Injektion (möglichst langsam, über mehrere Minuten) eine ähnliche Eisenausscheidung im Urin erreicht wie eine 10-stündige Infusion (10, 11). Bei extremer Eisenüberladung kann Deferoxamin auch in höherer Dosierung von 50 bis 60 mg/kg/24 h kontinuierlich i.v. über ein Port-System appliziert werden. Bei den meisten Patienten kommt es an der Infusi- ons- oder Injektionsstelle zu lokalen Irritationen mit Erythem, Induration und leichten Schmerzen. Weitere Nebenwirkungen sind in der Tabelle genannt. Die un- erwünschten Effekte sind im allgemeinen reversibel, wenn sie frühzeitig diagnostiziert werden. Allergische Reaktionen auf Deferoxamin sind, unabhängig von der Dosis, sehr selten, können aber bis zur anaphylakti- schen Reaktion reichen (12). Vor allem wegen der unbequemen parenteralen Dauerinfusionen und der lokalen Nebenwirkungen ist die Compliance ein Hauptproblem der Behandlung mit DFO. Dies kann ungünstige Auswirkungen auf die Pro- gnose der Patienten haben. Brittenham et al. (13) wiesen nach, dass Thalassämie-Patienten, die nicht mindestens 250-mal pro Jahr eine 12-stündige Desferal-Infusion durchführten, ein wesentlich kürzeres Überleben hatten (nur 12 Prozent wurden 30 Jahre alt) als Patienten, die eine Eisenchelation konsequent durchhielten (95 Pro- zent erlebten das Alter von 30 Jahren). KASTEN 3 Häufigste Ursachen einer sekundären Hämochromatose A A. . h he er re ed diit tä är re e E Er rk kr ra an nk ku un ng ge en n Thalassämien Sichelzellenanämie Pyruvatkinasemangel kongenitale dyserythropoetische Anämien (CDA) Diamond-Blackfan-Anämie hereditäre Sphärozytose X-chromosomal vererbte sideroblastische Anämie (ALAS2-Mangel) B B. . e er rw wo or rb be en ne e E Er rk kr ra an nk ku un ng ge en n erworbene idiopathische sideroblastische Anämie (AISA) andere myelodysplastische Syndrome (MDS) Myelofibrose therapierefraktäre aplastische Anämie C C. . ü üb be er rm mä äß ßiig ge e o or ra alle e o od de er r p pa ar re en nt te er ra alle e E Eiis se en nz zu uf fu uh hr r ( (s se eh hr r s se ellt te en n) )
  • 4. 502 Deutsches Ärzteblatt⏐ ⏐Jg. 106⏐ ⏐Heft 30⏐ ⏐24. Juli 2009 MEDIZIN Deferipron (DFP,L1) Deferipron wird gastrointestinal resorbiert. Um eine ne- gative Eisenbilanz zu erzielen, ist eine Dosierung von 75 mg/kg/d erforderlich, die wegen kurzer Halbwertszeit (circa 1,5 Stunden) täglich auf drei Applikationen aufge- teilt werden muss. Im randomisierten Vergleich zwischen DFP und DFO zeigte sich bei 144 Patienten mit Thalass- aemia major und einem Ferritin zwischen 1 500 und 3 000 ng/mL nach einjähriger Behandlung kein signifi- kanter Unterschied in der Abnahme des Ferritins, im bi- optisch ermittelten Lebereisengehalt und in der kernspin- tomografisch beurteilten Eisenbelastung von Herz und Leber (14). Inzwischen deuten mehrere Studien darauf hin, dass Deferipron besser als Deferoxamin in der Lage ist, eine kardiale Eisenüberladung zu verhindern oder zu reduzieren (15–17). Die wichtigste Nebenwirkung ist eine Agranulozytose mit Granulozytenzahlen 500/μL, die allerdings selten vorkommt (0,5 Prozent beziehungsweise 0,2 Fälle pro 100 Therapiejahre). Milde Neutropenien sind häufiger (8,5 Prozent beziehungsweise 2,8 Fälle pro 100 Therapiejahre) (16). Engmaschige (wöchentliche) Blutbild-Kontrollen sind erforderlich, um bei einem Rückgang der Granulo- zytendieTherapierechtzeitigunterbrechenzukönnen.De- feripron ist in Europa, nicht aber in den USAzugelassen. Kombination von Deferoxamin (DFO) und Deferipron (DFP) Seit einigen Jahren wird untersucht, ob die Kombination von DFO und DFP günstige Effekte hat (18). Dies ist of- fenbar der Fall. Vor allem bei unzureichender kardialer Ei- senentleerung unter alleiniger DFO-Behandlung können Patienten von einer Kombinationstherapie profitieren (19). Deferasirox (DFX, ICL670) Deferasirox ist ein oral verabreichbarer Eisenchelator, der Ende des Jahres 2004 in den USA und im Jahre 2006 in Europa zugelassen wurde. Die Zulassung bezieht sich neben derThalassämie auch auf chronische, transfusions- bedingte Eisenüberladungen bei Patienten mit anderen Anämien, wenn eine Deferoxamin-Therapie kontraindi- ziert oder unangemessen ist (20). DFX braucht nur ein- mal proTag als Getränk eingenommen zu werden; dieTa- bletten werden dazu in Wasser oder Saft aufgelöst. In einer randomisierten Phase-III-Studie mit 591 Tha- lassämie-Patienten, die ein Jahr lang mit DFO oder DFX behandelt wurden, konnte mit DFX-Dosierungen von 20 oder 30 mg/kg/d eine dem DFO äquivalente Verminde- rung des Lebereisens und der Ferritinwerte erzielt werden (21). Bei 184 Patienten mit sekundärer Hämochroma- tose aufgrund verschiedener Anämien, das heißt MDS (n = 47), Diamond-Blackfan-Anämie (n = 30) und ande- renAnämien (n = 22) konnte ganz ähnlich wie bei β-Tha- lassämie (n = 85) in dosisabhängiger Weise durch Defer- asirox eine erhöhte Eisenausscheidung erreicht werden (22). Eine weitere Studie in den USAzeigte, dass sich bei MDS-Patienten im Laufe eines Jahres unter Eisenchelati- on mit Deferasirox das Serumferritin um etwa 800 μg/L verminderte. Außerdem normalisierte sich bei allen Pati- enten das labile Plasmaeisen (LPI) (List A et al.: ICL670 [Exjade®] reduces serum ferritin [SF] and labile plasma iron [LPI] in patients with myelodysplastic syndromes. Blood 2007; 110[11]: 440a) (Grafik). Als häufigste Nebenwirkung von DFX treten abdomi- nelle Beschwerden (vor allem Diarrhöen), Hautausschlä- ge und Ansteigen des Kreatinins auf. Diarrhöen lassen SZA, Sichelzellenanämie; DBA, Diamond-Blackfan-Anämie; PK, Pyruvatkinase; MDS, myelodysplastisches Syndrom TABELLE Eigenschaften zugelassener Eisenchelatoren (25) Deferoxamin (DFO) Deferipron (DFP) Deferasirox (DFX) Chelator- 1 : 1 3 : 1 2 : 1 moleküle : Eisenatom übliche Dosierung 25–40(–50) mg/kg 75–90 mg/kg (10–)20–30 mg/kg Verabreichung subkutan, intravenös oral, 2–3 × täglich oral, 1 × täglich (8–12 h), 5 Tage in der Woche Plasmahalbwertszeit 20–30 Min. 3–4 h 12–16 h Ausscheidung renal und biliär renal (biliär) biliäre Exkretion Nebenwirkungen lokale Entzündungsreaktionen, gastrointestinale Symptome, gastrointestinale Symptome, Seh- und Hörstörungen, Agranulozytose/Neutropenie, Hautausschlag, Kreatininanstieg, Knochenwachstumsstörungen, Arthralgie, erhöhte Leberenzyme Seh- und Hörstörungen (selten) allergische Reaktionen, pulmo- nale, renale und neurologische Symptome (selten, hauptsäch- lich bei hoher Dosierung) Zulassung zugelassen bei Thalassämien zugelassen bei Thalassaemia und anderen Anämien mit major, falls der Einsatz von DFO Transfusionsbedürftigkeit (SZA, kontraindiziert oder unange- DBA, PK-Mangel, MDS etc.) messen ist zugelassen für alle Thalassämia- major-Patienten älter als 6 J.; außerdem für jüngere Thalassämia- major-Patienten sowie Patienten mit anderen Anämien, wenn eine De- feroxamintherapie kontraindiziert oder unangemessen ist
  • 5. Deutsches Ärzteblatt⏐ ⏐Jg. 106⏐ ⏐Heft 30⏐ ⏐24. Juli 2009 503 MEDIZIN sich meistens durch Dosisreduzierung von DFX und eine geeignete symptomatische Behandlung beherrschen. Bei Hautausschlägen kann nach vorübergehender Therapie- unterbrechung die Behandlung mit DFX in einschlei- chender Dosierung wieder aufgenommen werden, even- tuell mit kurzfristigem Schutz durch Kortikosteroide. Ein Anstieg des Kreatinins zeigte sich in klinischen Studien bei 36 % der Patienten, bei 33 % überschritt es bei zwei aufeinanderfolgenden Terminen die obere Normgrenze (23). Die Kreatininerhöhungen waren jedoch auch bei Nachbeobachtung über 2,5 Jahre nicht progredient. Die amerikanische MDS-Studie zeigte in 25 % der Fälle mit normalem Ausgangswert einen Anstieg des Kreatinins (auf maximal 2,2 mg/dL). Wenn der Ausgangswert be- reits erhöht war, entwickelte sich in 8 % der Fälle einAn- stieg um mehr als ein Drittel (List et al., 2007). Nach der Zulassung von Deferasirox ist bei einzelnen Patienten ein akutes Nierenversagen (definiert als Kreatininanstieg auf über 3 mg/dL) beobachtet worden. Es gab Fälle mit tödli- chem Ausgang, wobei die Todesursachen multifaktoriell waren und gemäß Bewertung des Herstellers in erster Li- nie im Zusammenhang mit Komplikationen der Grunder- krankung standen (Novartis Safety Database, 2007). In einigen Fällen von reversiblem Nierenversagen konnte DFX als Mitverursacher nicht ausgeschlossen werden. Bei Patienten mit renalen Risikofaktoren wird deshalb empfohlen, im ersten Behandlungsmonat das Kreatinin wöchentlich und später monatlich zu kontrollieren. Ein Kreatininanstieg um mehr als ein Drittel sollte eine Do- sisreduktion um zunächst 10 mg/kg/d nach sich ziehen. Panzytopenien wurden ebenfalls beobachtet, jedoch nur bei Patienten, deren Knochenmarkserkrankung eine mögliche Erklärung dafür bot. Agranulozytosen werden durch DFX anscheinend nicht ausgelöst. Wie bei jedem neuen Medikament werden den Ärzten manchmal erst nach jahre- oder jahrzehntelanger Be- handlung seltene, schwere Nebenwirkungen bewusst. Nachdem bis Oktober 2007 weltweit etwa 37 000 Patien- ten mit Deferasirox behandelt worden waren, erfolgte im Juli 2008 eine Ergänzung der Fachinformation, in der zu- sätzlich seltene Fälle von Leberfunktionsstörungen/ Leberversagen, manchmal mit tödlichemAusgang, selte- ne Fälle von renaler Tubulopathie und seltene Fälle von Ösophagitis, Ulzerationen und Blutungen im oberen Gas- trointestinaltrakt erwähnt werden. Die meisten Berichte von Leberversagen betrafen Patienten mit schweren Er- krankungen, einschließlich vorbestehender Leberzirrho- se und Multiorganversagen. Wenn die Ausgangs-Leber- funktionswerte normal waren und keine zusätzlichen le- bensbedrohlichen Komplikationen der Grunderkrankung vorlagen, trat niemals ein Leberversagen auf. In die Fach- information wurden Empfehlungen zur Überwachung der Transaminasen, des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase aufgenommen. Bisher kann Deferasirox als gut verträglich gelten. Die initiale Dosierung sollte sich nach dem Behandlungsziel im Sinne einer ausgeglichenen oder negativen Eisenbi- lanz richten. Bei regelmäßig transfundierten Patienten kann mit einer Dosierung von 20 mg/kg/d meistens eine Eisenüberladung verhindert werden, während die Rück- bildung einer bereits vorhandenen Eisenüberladung 30 mg/kg/d erfordert. Der Autor empfindet Deferasirox als Durchbruch in der Behandlung der sekundären Hämochromatose, ähn- lich wie David Nathan (Harvard Medical School), ein Nestor auf dem Gebiet der Thalassämien und der Eisen- überladung, der die Situation Anfang 2008 folgender- maßen zusammenfasste (24): „Although the old rules have not changed, the advent of an oral chelator has made a huge difference for patients who require chronic trans- fusions. This is surely a boon for patients and for physi- cians, nurses, and parents who have struggled to achieve compliance with an unpleasant subcutaneous treatment regimen“ (boon: Segen, Wohltat). GRAFIK Eisenausscheidung in Abhängigkeit von Erkrankungsgruppe und Dosierung des Eisenchelators Deferasirox; es liegt eine klare Dosis- Wirkungs-Bezie- hung vor; zwischen den verschiedenen Erkrankungen mit chronischer Transfusionsbedürf- tigkeit besteht kein signifikanter Unterschied in der Wirksamkeit von Deferasirox (22) Klinische Kernaussagen Die sekundären Hämochromatosen beruhen zum Teil darauf, dass ineffektive Erythropoese zu gesteigerter Eisenresorption im Dünndarm führt. Hauptursache der sekundären Hämochromatose ist die transfusionsbedingte Eisenüberladung. Mit jedem Erythrozytenkonzentrat werden 200 bis 250 mg Eisen transfundiert, was der normalen intestinalen Eisenaufnahme in circa 6 Monaten entspricht. Eisenüberladung kann zu Organschäden führen; betroffen sind vor allem Pankreas (Diabetes mellitus), Leber (Zirrhose) und Herz (Insuffizienz durch Kardiomyopathie). Häufigste Primärerkrankungen sind die Thalassämien (im Mittelmeerraum) und die myelodysplastischen Syndrome (MDS). Bei Patienten mit MDS ist neben dem Ausmaß der Eisenüberladung die Prognose der Knochenmarkserkran- kung entscheidend für die Indikation zur Eisenchelation. Für die Eisendepletion stehen drei Eisenchelatoren zur Verfügung, die unter- schiedliche Stärken und Schwächen aufweisen.
  • 6. 504 Deutsches Ärzteblatt⏐ ⏐Jg. 106⏐ ⏐Heft 30⏐ ⏐24. Juli 2009 MEDIZIN Interessenkonflikt Prof. Gattermann hat von Novartis Pharma GmbH Honorare für Vorträge, Reise- kostenübernahmen und Studienunterstützungen erhalten. Manuskriptdaten eingereicht: 17. 9. 2007, revidierte Fassung angenommen: 2. 12. 2008 LITERATUR 1. Buja LM, Roberts WC: Iron in the heart. Etiology and clinical signifi- cance.Am J Med 1971; 51: 209–21. 2. Gattermann N, Porter JB, Lopes LF, Seymour J: Consensus state- ment on iron overload in myelodysplastic syndromes. Hematology/Oncology Clinics of North America 2005; 19 (Suppl 1): 18–25. 3. Schafer AI, Cheron RG, Dluhy R, Cooper B, Gleason RE, Soeldner JS et al.: Clinical consequences of acquired transfusional iron overload in adults. N Engl J Med 1981; 304: 319–24. 4. Jensen PD, Heickendorff L, Pedersen B, Bendix-Hansen K, Jensen FT, Christensen T et al.:The effect of iron chelation on haemopoiesis in MDS patients with transfusional iron overload. Br J Haematol 1996; 94: 288–99. 5. di Tucci AA, Murru R,Alberti D, Rabault B, Deplano S,Angelucci E: Correction of anemia in a transfusion-dependent patient with pri- mary myelofibrosis receiving iron chelation therapy with deferasirox (Exjade, ICL670). Eur J Haematol 2007; 78: 540–2. 6. Malcovati L, Della Porta MG, Pascutto C, Invernizzi R, Boni M,Tra- vaglino E et al.: Prognostic factors and life expectancy in myelodys- plastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making. J Clin Oncol 2005; 23: 7594–603. 7. Leitch H: Improving clinical outcome in patients wtih myelodysplastic syndrome and iron overload using iron chelation therapy. Leuk Res 2007; 31 (Suppl 3): 7–9. 8. Jensen PD, Jensen FT, Christensen T, Eiskjaer H, Baandrup U, Niel- sen JL: Evaluation of myocardial iron by magnetic resonance ima- ging during iron chelation therapy with deferrioxamine: indication of close relation between myocardial iron content and chelatable iron pool. 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Cappellini MD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S,Agaoglu L et al.:A phase 3 study of deferasirox (ICL670), a once-daily oral iron chelator, in patients with beta-thalassemia. Blood 2006; 107: 3455–62. 24. Nathan DG: Oral iron chelation: new drug, old rules. Blood 2008; 111: 483–4. 25. Cario H, Janka-Schaub G, Janssen G, Jarisch A, Strauss G, Kohne E: Recent developments in iron chelator therapy. Klin Pädiatr 2007; 219: 158–65. Anschrift des Verfassers Prof. Dr. med. Norbert Gattermann Klinik für Hämatologie, Onkologie und klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf E-Mail: Gattermann@med.uni-duesseldorf.de SUMMARY T Th he e T Tr re ea at tm me en nt t o of f S Se ec co on nd da ar ry y H He em mo oc ch hr ro om ma at to os siis s Background: Because secondary hemochromatosis is due to hereditary or acquired anemia, phlebotomy is not a suitable means of removing ex- cess iron in this situation. Rather, the treatment is based on the targeted elimination of iron by means of iron chelators. Methods: Selective review of the literature. Results: Disorders causing secondary hemochromatosis (e.g., thalasse- mia) are characterized by ineffective erythropoiesis leading to increased duodenal uptake of iron. Most patients are also chronically transfusion- dependent and receive 200–250 mg of iron with each transfused unit of packed red blood cells.As the excess iron cannot be actively excreted, iron overload ensues, which can cause organ damage. Most patients with this condition in Germany are elderly persons with myelodysplastic syndromes (MDS).The standard treatment to date, parenterally ad- ministered deferoxamine, is often hampered by poor compliance. In September 2006, a new oral iron chelator, deferasirox, was approved for use in Germany. According to current findings, this medication is safe, except for a low risk of renal or hepatic failure. Conclusions: Iron chelation is a treatment option not only for thalasse- mia patients, but also for those with lower-risk MDS who can be expec- ted to need several years of transfusion therapy. Dtsch Arztebl Int 2009; 106(30): 499–504 DOI: 10.3238/arztebl.2009.0499 Key words: hemochromatosis, anemia, chelators, treatment, myelodysplastic syndrome The English version of this article is available online: www.aerzteblatt-international.de eSupplement unter: www.aerzteblatt.de/artikel09m499 @