Empfohlen
Empfohlen
Weitere ähnliche Inhalte
Ähnlich wie 39_04 Physiologie der Gerinnung. Hämostaseologie, Teil 4. Gerinnung . Blutgerinnung
Ähnlich wie 39_04 Physiologie der Gerinnung. Hämostaseologie, Teil 4. Gerinnung . Blutgerinnung (15)
Mehr von Wolfgang Geiler
Mehr von Wolfgang Geiler (20)
39_04 Physiologie der Gerinnung. Hämostaseologie, Teil 4. Gerinnung . Blutgerinnung
- 1. Hämostaseologie I Physiologie der plasmatischen Blutgerinnung Hereditäre und erworbene Defekte der plasmatischen Gerinnung und Thrombozyten (ohne Verbrauchskoagulopathie und Synthesestörung) Prof. Dr. med. Mathias Freund Vorlesung am 13.1.2009 Hämatologie und Onkologie Universität Rostock
- 2. Hämostaseologie I: Aufbau • Physiologie der Gerinnung und Globalteste • Hereditäre Koagulopathien: Hämophilie A und B Von Willebrand-Jürgens-Syndrom • Thrombozytopathien (hereditär und erworben) • Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen - Morbus Osler - Angiodysplasie - Schönlein-Henoch Pupura • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) - M. Werlhof - Heparin-induzierte Thrombopenie Typ II (=> Teil II)
- 3. Physiologie der Hämostase: Übersicht Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation Sekretion Fibrinbildung und Ablagerung Bildung des primären Fibringerinnsels Retraktion Quervernetzung Fibrinolyse
- 4. Physiologie der Hämostase: Thrombozytenfunktion 1 GP IIb/GP IIIa 3 2 • alpha-Granula enthalten Fibrinogen, vWF, FV, HMWK, alpha-1-Antitrypsin, beta-Thromboglobulin, PF4, PDGF • Dense Bodies enthalten Serotonin, ATP, ADP, Pyrophosphat, Ca
- 5. * Klassische Kaskade der plasmatischen Gerinnung ______ *HMWK PK = High molecular weight kininogen protein kinase
- 7. Fibrinolyse
- 8. Physiologie der Hämostase: Dritter Schritt
- 9. Blutgerinnung auf der Endstrecke
- 10. Blutgerinnung auf der Endstrecke und Vit K - abhängige Gerinnungsfaktoren. Vit K – Abhängige Gerinnungsfaktoren : II,VII,IX,X (und V) Plättchenfaktor III, Phospholipide und einige unabhängige freie Gewebekinasen
- 11. Klinik der Gerinnungsdefekte • Thrombozytäre Störungen und Defekte der Gefäßwände (Vaskulitis): Petechiale Blutungen • Defekte der plasmatischen Gerinnung: Flächenhafte Blutungen in Haut und Weichteile • Verbrauchskoagulopathie / Hyperfibrinolyse: „Blutung aus jedem Knopfloch“
- 13. Der Faktor X rückt nur dann in den Vordergrund, wenn einige zentrale Gerinnungsfaktore, wie VIII, IX,XI,V, komplett aus- gefallen sind. Vit K – Abhängige Gerinnungsfaktoren : II,VII,IX,X (und V) Plättchenfaktor III, Phospholipide und einige unabhängige freie Gewebekinasen Hämophilie A: VIII – Mangel Hämophilie C: IX – Mangel Parahämophile: V-Mangel Hämopholie B : X – Mangel (extrem selten, aber in Kombi- ….- nation, mit zahlreichen …. ….Lebererkrankungen.
- 14. Diagnostik der plasmatischen Gerinnung Prothrombinzeit „Quick-Test“ ______ *HMWK PK = High molecular weight kininogen protein kinase
- 15. Diagnostik der plasmatischen Gerinnung aktivierte partielle Thromboplastin aPTT ______ *HMWK PK = High molecular weight kininogen protein kinase
- 16. Hämophilien in der Übersicht ______ *HMWK PK = High molecular weight kininogen protein kinase Hämophilie A: VIII – Mangel Hämophilie C: IX – Mangel Parahämophile: V-Mangel Hämopholie B : X – Mangel (extrem selten, aber in Kombi- ….- nation, mit zahlreichen …. ….Lebererkrankungen.
- 17. Diagnostik der plasmatischen Gerinnung Thrombinzeit TZ ______ *HMWK PK = High molecular weight kininogen protein kinase
- 18. Globaltests für plasmatische Gerinnung und Thrombozytenfunktion
- 19. Störungen der Hämostase: Einteilungsmöglichkeiten • hereditär • erworben • plasmatisch • thrombozytär • vaskulär • Störungen mit Blutungsneigung • Störungen mit Thromboseneigung
- 20. Hämostaseologie I: Aufbau • Physiologie der Gerinnung und Globalteste • Hereditäre Koagulopathien: Hämophilie A und B Von Willebrand-Jürgens-Syndrom • Thrombozytopathien (hereditär und erworben) • Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen - Morbus Osler - Angiodysplasie - Schönlein-Henoch Pupura • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) - M. Werlhof - Heparin-induzierte Thrombopenie Typ II (=> Teil II)
- 21. Hämophilie A • Faktor-VIII Mangel, Defekt (durch Mutationen, Deletionen) • Komplexes Molekül 286 kd mit Homologie zu Faktor V
- 22. Hämophilie B • Faktor-IX Mangel, Defekt (durch Mutationen, Deletionen) • Molekül von 56 kd mit Homologie zu Faktor VII und X
- 23. Hämophilie A und B • Beide Gene am langen Arm des X-Chromosom lokalisiert Die Mutter ist Konduktorin Der Vater ist Hämophiler Diagnostik: • aPTT bei schwerer Ausprägung verlängert • Bestimmung der Einzelfaktoren
- 24. Hämophilie A und B Klinik: • Gelenkblutungen => hämophile Arthropathie (Blutergelenke) • Blutungen nach Verletzungen, Zahnextraktion, aus gastrointestinalen Läsionen • Weichteilblutungen: Muskulatur Psoas-Blutung! Mundbodenblutung! Hirnblutung! • Schwere Blutungsneigung meist erst einem Spiegel der Faktoren <1%
- 26. Hämophilie B: Trauma vor 2 Tagen F IX etwa 10%
- 33. Hämophilie A Schweregrade: • Schwer: • Mittelschwer: • Subhämophilie: <1% Faktor VIII 1-7% Faktor VIII >7% Faktor VIII Schwere der Blutungen: • Je nach Schweregrad, aber auch • unterschiedlich von Patient zu Patient Cave: • Wundheilungsstörungen => Substitution bis zur kompletten Wundheilung
- 34. Hämophilie A und B Therapie: • Substitution mit Faktor VIII (Hämophilie A) Faktor IX (Hämophilie B) • Eine Einheit (IE => historisch gewonnen aus 1 ml Plasma) / kg Körpergewicht führt zu einer Erhöhung des Faktors um 1-2% • Faktorenkonzentrate (aus humanem Plasma) • rekombinante Faktoren
- 35. • • • • • von Willebrand-Erkrankung Willebrand Faktor: Molekül 309 kd; Gen auf Chromosom 12 Produziert von den Endothelzellen der Gefäße, Megakaryozyten Rolle bei der Thrombozytenadhäsion Faktor VIII Synthese, Sekretion und Stabilität von vWF reguliert: Faktor VIII bei Typ 1-3 der Erkrankung vermindert
- 36. Bildung des F VIII - Willebrandkomplexes (Stabilität)
- 37. von Willebrand-Erkrankung Epidemiologie: • Häufigste hereditäre Koagulopathie • Je nach Typ autosomal dominant oder rezessiv Klinik: • Schleimhautblutungen, Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Hämatome • Menorrhagien, gelegentlich schwer • Blutungen nach chirurgischen Eingriffen • Gelenkblutungen selten
- 38. • • • • von Willebrand-Erkrankung Diagnostik: Blutungszeit Ristocetin-induzierte Thrombozytenaggregation Faktor VIII-Bestimmung vWF-Multimerbestimmung Therapie (je nach Typ und Schweregrad): • Faktor VIII Konzentrat (nicht hochrein!) • DDAVP (Vasopressin) • Plättchentransfusionen
- 42. Hämostaseologie I: Aufbau • Physiologie der Gerinnung und Globalteste • Hereditäre Koagulopathien: Hämophilie A und B Von Willebrand-Jürgens-Syndrom • Thrombozytopathien (hereditär und erworben) • Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen - Morbus Osler - Angiodysplasie - Schönlein-Henoch Pupura • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) - M. Werlhof - Heparin-induzierte Thrombopenie Typ II (=> Teil II)
- 43. Thrombozytopathien Kongenital • Bernard-Soulier-Syndrom (v.a. Adhäsion betroffen) • Thrombasthenie (v.a. Aggregation betroffen) • Storage pool disease (v.a. Freisetzungsreaktion betroffen) Erworben • Urämie • Dysproteinämie • Aspirin-Gabe oder Therapie mit anderen Aggregationshemmern Diagnose • Blutungszeit, Thrombozytenmorphologie, Aggregationstests, Spezialuntersuchungen
- 44. Hämostaseologie I: Aufbau • Physiologie der Gerinnung und Globalteste • Hereditäre Koagulopathien: Hämophilie A und B Von Willebrand-Jürgens-Syndrom • Thrombozytopathien (hereditär und erworben) • Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen - Morbus Osler - Angiodysplasie - Schönlein-Henoch Pupura • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) - M. Werlhof - Heparin-induzierte Thrombopenie Typ II (=> Teil II)
- 45. Morbus Osler • Autosomal dominant, Mutationen in Endoglin oder ALK-1 • Bildung von arteriovenösen Gefäßmalformationen • Nasenbluten, gastrointestinale Blutungen • Ähnlich: Angiodysplasie gastrointestinal
- 46. Morbus Osler
- 47. Morbus Osler
- 48. Schoenlein Henoch Purpura • Vorkommen bei Kindern, jungen Erwachsenen • Infektassoziiert (Streptokokken) • Immunkomplex- Vaskulitis (IgA und Komplement in den Gefäßen) • Petechien, Arthritis, abdominale Beteiligung • Meist gutmütiger Verlauf, Therapie: ggf. Steroide
- 49. Hämostaseologie I: Aufbau • Physiologie der Gerinnung und Globalteste • Hereditäre Koagulopathien: Hämophilie A und B Von Willebrand-Jürgens-Syndrom • Thrombozytopathien (hereditär und erworben) • Vaskulär bedingte hämorrhagische Diathesen - Morbus Osler - Angiodysplasie - Schönlein-Henoch Pupura • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) - M. Werlhof - Heparin-induzierte Thrombopenie Typ II (=> Teil II)
- 50. Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) • M. Werlhof • Blutungsneigung • Thrombopenie Dr. Paul Gottlieb Werlhof 1740 königlicher Leibarzt in Hannover
- 51. Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP) Thrombopenie bei gesunden Freiwilligen nach einer Infusion von ITP-Plasma
- 52. . . Hämostaseologie II Synthesestörung, Verbrauchskoagulopathie, TTP, HUS, Antiphospholipid-Syndrom, Thrombose, Thrombophilie, Antikoagulation Prof. Dr. med. Mathias Freund Vorlesung am 15.1.2009 Hämatologie und Onkologie Universität Rostock
- 53. Hämostaseologie II • Leber-Synthesestörung • Defibrinierungssyndrome „Verbrauchskoagulopathie“ • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Heparin-induzierte Thrombopenie • Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) - M. Moschkowitz • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) • Thrombose und Antikoagulation
- 54. Synthesestörung Grundlagen, Vorkommen, Ablauf Ausfall der Leber durch verschiedene Erkrankungen: • Fulminante Hepatitis, Knollenblätterpilzvergiftung etc. • Fortgeschrittene Leberzirrhose • Vitamin K - Antagonisten (Marcumar, Falithrom, Warfarin) Verminderte Synthese von Faktoren: • F II • • • F VII F IX FX Blutungsneigung durch verminderte Faktoren
- 55. Defibrinierungssyndrome, „Verbrauchskoagulopathie“ Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Grundlagen und Vorkommen Abnorme Gerinnungsaktivierung bei schwersten Erkrankungen: • Schock, Sepsis, Anaphylaxie • rasch fortschreitende Neoplasien: Prostata-Ca, Bronchus-Ca, Non-Hodgkin-Lymphome, Promyelozytenleukämie • Hämolyse, Transfusionszwischenfall • Schlangengift, Verbrennungen, Pankreatitis, Abort Gerinnungsaktivierung führt zu intravasaler Gerinnung, teils auch Fibrinolyse. Folgen: ggf. periphere Minderdurchblutung durch Mikrothromben, Blutungsneigung durch Thrombopenie und Koagulopahtie
- 56. OPSI mit DIC
- 57. OPSI mit DIC
- 58. OPSI mit DIC: segmentale Nekrose des Ileum
- 60. Verlauf DIC bei OPSI
- 62. Defibrinierungssyndrome, „Verbrauchskoagulopathie“ Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC) Diagnose • Klinisch schwerste Blutungsneigung, periphere Minderdurchblutung (Mikrothromben der Endstrombahn) • Labor: pathologische Globalteste, Fibrinogen vermindert, D-Dimere erhöht, Thrombozytenzahl vermindert Therapie • Therapie der Grunderkrankung • Substitution von Frischplasma (1 ml/kg KG ~ 1% Faktorenerhöhung) • Heparin nicht indiziert • ggf. Fibrinolyseinhibitoren (z.B. Tranexamsäure)?
- 63. Hämostaseologie II • Leber-Synthesestörung • Defibrinierungssyndrome „Verbrauchskoagulopathie“ • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Heparin-induzierte Thrombopenie • Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) - M. Moschkowitz • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) • Thrombose und Antikoagulation
- 64. Heparininduzierte Thrombopenie (HIT) • Bindung von Antikörpern an den Komplex von zwischen PF4 und Heparin auf der Thrombozytenoberfläche • Vernetzung der FcγRIIa Rezeptoren und Thrombozytenaktivierung • Thrombopenie • Thrombozytenaggregation und Thrombingenerierung
- 69. Heparininduzierte Thrombopenie (HIT) Vorgehen: • Absetzen des Heparin • Cave Thrombosegefahr! • Fortsetzung der Antikoagulation mit alternativen Medikamenten: - Danaparoid-Natrium (Orgaran®) - Hirudin (Refludan®) - Argatroban (Thrombininhibitor; Argatra®) - Fondaparinux (Anti-Xa; Arixtra®)
- 70. Hämostaseologie II • Leber-Synthesestörung • Defibrinierungssyndrome „Verbrauchskoagulopathie“ • Thrombopenie durch Plättchenabbau: - Heparin-induzierte Thrombopenie • Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) - M. Moschkowitz • Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) • Thrombose und Antikoagulation
- 71. • • Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) Erstbeschreibung 1924 vom Moschkowitz an einem 16-jährigen Mädchen mit Anämie, Thrombopenie, neurologischen Symptomen und Niereninsuffizienz Bei der Autopsie ausgedehnte Thrombosierung der Arteriolen Fragmentozyten Beschreibung der 5 Kardinalsymptome aufgrund von weiteren klinischen Beobachtungen: – hämolytische Anämie – Thrombopenie – Fieber – eingeschränkte Nierenfunktion – Neurologische Symptome
- 72. Physiologische Rolle von ADAMTS13 Stimulation der Freisetzung von In der physiologischen Situation lagert sich ultralangen Willebrandmolekülen aus ADAMTS13 an ungewöhnlich lange vWF- humanen Endothelzellen durch Multimere, die von stimulierten Endothelzellen verschiedene Zytokine (Bernardo 2004) sezerniert werden, an und spaltet sie. (Moake 2004)
- 73. ADAMTS13 - Defizienz bei TTP (Moake 2004) Kleinere vWF-Moleküle in- duzieren keine Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten. Dies ist jedoch bei den ultralangen vWF Multime- ren der Fall, die auf den Endothelzellen bei einem ADAMTS13-Defizit entste- hen.
- 74. • • • • • TTP: Therapieansätze Plasmaaustauschverfahren Plasmasubstitution Immunabsorbtion Immunsuppression, Immunmodulation Thrombozytenaggregationshemmung HUS - Hämolytisch-urämisches Syndrom • Ähnlich der TTP, jedoch ohne ADAMTS13 Defizit bei Kindern: infektassoziiert, E. coli O157:H7
- 75. Hämostaseologie II: Thrombose • Anti-Phospholipid-Syndrom • Physiologie der Gerinnungsinhibition Erworbene und hereditäre Grundlagen der Thrombophilie • Klinische Konsequenzen: - Tiefe Bein/Beckenvenenthrombose - Lungenembolie • Therapie: Antikoagulation - Heparintherapie - orale Antikoagulation
- 76. Antiphospholipid-Syndrom • Lupus-Antikoagulans - Nachweis durch Gerinnungs-Tests => Verlängerung der aPTT, weniger Verminderung des Quick (PT) - in der Routine-PTT schlechte Sensitivität besser mit speziellen PTT-Reagenzien • Anti-Kardiolipin-Antikörper - Nachweis immunologisch • Anti-β2-Glykoprotein-1 Antikörper - Nachweis immunologisch • Häufung bei Patienten mit Lupus erythematosus oder anderen Autoimmunerkrankungen
- 77. * ______ Klassische Kaskade der plasmatischen Gerinnung und Antiphospholipid Antikörper Antikoagulatorischer Effekt • Hemmung der Aktivierung von Faktor IX • Hemmung der Aktivierung von Faktor X • Hemmung der Aktivierung von Prothrombin zu Thrombin *HMWK PK = High molecular weight kininogen protein kinase Plättchenfaktoren und Gewebe - thrombokinasen
- 78. Thrombin Antiphospholipid-Syndrom Antikoagulatorischer Effekt Prokoagulatorischer Effekt • Inhibition von aktiviertem Protein C • Hemmung der Aktivierung • Hochregulation Gewebsthromboplastin von Faktor IX • Hemmung von ATIII • Hemmung der Aktivierung von Faktor X • Unterbrechung des Annexin V Schutzes auf Membranen • Hemmung der Aktivierung von Prothrombin zu • Hemmung der Fibrinolyse • Vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen und vermehrte Adhäsion von Neutrophilen • Aktivierung und Degranulation von Neutrophilen • Potenzierung der Plättchernaktivierung • Vermehrte Plättchen-Aggregation • Vermehrte Bindung des β2-Glykoprotein-1 an Membranen • Vermehrte Bindung von Prothrombin an Membranen
- 79. Antiphospholipid-Syndrom Klinische Konsequenzen • Tiefe Beinvenenthrombosen • Lungenembolien • Seltener arterielle Thrombosen - Zerebrale Ischämie - Herzinfarkt - Thrombosen peripherer Arterien • Thrombosen auf Ebene der Arteriolen, Vaskulitis • Thrombozytopenie, hämolytische Anämie • Arterielle Hypertonie bei Nierenbeteiligung • Bei Frauen häufig frühe Aborte • Selten katastrophale vaskulitische Verläufe
- 80. Antiphospholipid-Syndrom Therapie Prophylaxe • ASS niedrig dosiert • Hydroxychloroquin bei Lupus hat einen positiven Effekt auf das APS • Bei Operationen: niedermolekulares Heparin • Schwangerschaft: niedermolekulares Heparin + ASS niedrig dosiert + i.v. Gamma-Globuline Therapie nach einer Thrombose-Episode • orale Antikoagulation (wenig intensiv: INR 2,0-2,9 oder intensiv: INR >3,0)
- 81. Erworbene Ursachen für Thrombosen • Chirurgische Eingriffe, Trauma • Immobilisation • fortgeschrittenes Alter • Tumorerkrankungen • Myeloproliferative Erkrankugnen • Vorausgegangene Thrombosen • Schwangerschaft und Wochenbett • orale Kontrazeption und Hormone • Erworbene APC-Resistenz • Antiphospholipid-Antikörper • Milde Hyperhomocyateinämie
- 83. Tiefe Beinvenenthrombose li Unterschenkel
- 85. Thrombose und Lungenembolie bei Immobilisation
- 87. Genetische Disposition für Thrombosen Häufig (jedoch als Einzelfaktor wenig bedeutsam) • G1691A Mutation im Faktor V (F V Leiden): Vermindert die proteolytische Inaktivierung von F V durch aktiviertes Protein C => vermehrte Thrombin-Generation • G20210A Mutation im Prothrombin-Gen (F II): führt aus unbekannten Gründen zu erhöhten Plasma- Prothrombin-Spiegeln, damit zu mehr Thrombin und einer Verminderung der Inaktivierung von Faktor Va durch aktiviertes Protein C • Homozygote C677T Mutation im Methylentetrahydrofolatreduktase-Gen: Führt zur milder Hyperhomocysteinämie - der weitergehende Mechanismus der Thromboseentstehung ist unbekannt
- 88. Genetische Disposition für Thrombosen Selten (jedoch als Einzelfaktor bedeutsamer) • Verminderung von Antithrombin III: Mutationen • Verminderung von Protein C: Mutationen • Verminderung von Protein S: Mutationen Sehr selten • Dysfibrinogenämie • Homozygote Homozystinurie
- 89. Genetische Disposition für Thrombosen Möglicherweise genetisch determiniert • Erhöhte F VIII-Spiegel • Erhöhte F IX-Spiegel • Erhöhte V XI-Spiegel • Erhöhte Spiegel für Fibrinogen
- 90. Thrombose-Manifestationen • Tiefe Bein- /Beckenvenenthrombose • Lungenembolie
- 92. Bindungseigenschaften von unfraktioniertem Heparin im Vergleich zu niedermolekularem Heparin (Oehler 1991)
- 93. Cumarin-Nekrose (Marcumar, Falithrom) Bei Beginn einer Cumarin-Therapie: • Hautrötungen, Oedem, dann Nekrosen Grundlage: • Abfall von Protein C unter Cumarinen, dadurch selten vorübergehender Status der Übergerinnbarkeit • c.a. 30% der Fälle mit Cumarin-Nekrosen haben einen hereditären Protein C - Defekt • Behandlung: sofort Vitamin K - Gabe!
- 94. Antikoagulation Prophylaktisch • unfraktioniertes Heparin s.c. • niedermolekulares Heparin s.c. • Argatroban, Fondaparinux Akut interventionell • unfraktioniertes Heparin i.v./s.c. • niedermolekulares Heparin s.c. (Goldstandard) • Danaparoid-Na, Hirudin, Argatroban, Fondaparinux Mittel-/langfristig • orale Antikoagulation mit Cumarinen (INR 2,0-3,0) => Vitamin K - Antagonisten => Verminderung von F II, VII, IX, X