Anämien, Teil 5. Übersichten zu verschiedenen Anämieformen An- und Abbaustörungen von Erythrozyten. Zusätzlich immunhämolytische Anämien. Ende des Weitergabeskripts Anamien.

1. Hauptvorlesung
Innere Medizin
Hämolytische Anämien
Priv. Doz. Dr. med. Jan Braess
Oberarzt Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern
(Direktor Prof. Dr. W. Hiddemann)

2. 
Produktion 
Erythrozyten  Anämie
Destruktion 

3. Anämien durch verminderte Produktion
primärer Defekt der Stammzellen
- aplastische Anämie
Störung nachgeordneter Vorläuferzellen
- Hämoglobin-Synthese
* Eisen-Mangel
* sidero-achrestische Anämie
* Sichelzell-Anämie
* Thalassämie
- DNS-Synthese
* Vit. B 12 und Folsäuremangelanämie
* sympt. megaloblastäre Anämie

4. –
–
–
–
Anämien durch gesteigerten Abbau
• korpuskulär bedingte Hämolyse
Kugelzellen-Anämie
Thalassämie
Sichelzell-Anämie
Enzymmangel
• extra-korpuskulär bedingte Hämolyse
– immunhämolytische Anämie
– Traumatische hämolytische Anämie/
Fragmentationssyndrome
– kardiale hämolytische Anämie

6. Hämolytische Anämien
Klinische Symptomatik
• Haut- und Sklerenikterus
• Braunverfärbung des Urins
• Splenomegalie
• Cholelithiasis
• Ulcus cruris

7. Hämolytische Anämien
Laborchemische Veränderungen
• Bilirubin (indirektes Bilirubin)
• Urobilinogen im Urin 
• Serum-Eisenspiegel 
• LDH im Serum 
• Haptoglobin im Serum 
• Retikulozyten 

8. Anämien durch gesteigerten Abbau
• korpuskulär bedingte Hämolyse
– Kugelzellen-Anämie
– Thalassämie
– Sichelzell-Anämie
• extra-korpuskulär bedingte Hämolyse
– immunhämolytische Anämie
– Traumatische hämolytische Anämie
– kardiale hämolytische. Anämie

9. Immunhämolytische Anämien
Klassifikation
Iso-immunhämolytische Anämien
- Transfusionszwischenfall
- Morbus haemolyticus neonatorum
Auto-immunhämolytische Anämien
- Wärme - Antikörpertyp
- Kälte - Antikörpertyp

10. Immunhämolytische Anämien
Pathogenese
• Anlagerung von Antikörpern
an die Erythrocytenmembran
• Aktivierung des Komplementsystems
• extravasale (Milz) oder intravasale Hämolyse
IgG – extravasal
IgM - meist intravasal
und Temperaturoptimum

11. Fallvorstellung
Patient KG,weiblich, Alter 53 Jahre
Wiederholte bronchiale Infekte
Aktuell vermehrt abgeschlagen

12. Labor vom 29.09.2002
Leukozyten
Hämoglobin
Thrombozyten
Retikulozyten
Differentialblutbild:
6 400
9,2 g/dl
251 000
72 ‰
4 000 - 11 000
14,0 - 18,0
150 000 - 400 000
9 - 25
segmentkernige Gran.
eosinophile Gran.
Lymphozyten
Monozyten
76 %
1%
20 %
3%
40 - 70
<4
25 – 40
4 - 10

14. Labor vom 31.09.2002
Serumchemie:
Kreatinin
Harnsäure
Bilirubin ges.
LDH
α2-Haptoglobin
1,0 mg/dl
5,2 mg/dl
2,4 mg/dl
274 U/l
< 0,08 g/l
0,5 - 1,0
2,5 - 5,7
< 1,0
< 250
0,30 - 2,00

15. Kälteagglutinine 1
Kälte-reaktive Autoantikörper --- IgM
Autoimmunhämolyse
- optimale Bindung bei 0 - 4 Grad
- thermale Amplitude
- Titer
IgM Ery I/i compl MAC intrav. Haem.
C3b extrav.Haem. (Leber)
crosslink Agglut. (Slide/Bedside)

16. Agglutination bei CAS

18. Kälteagglutinine 2
Idiopath.
Mono-/polyklonal
Alter 70
Intens. mild
chron.Verlauf
post-infekt.
- Mycoplasmen
- inf. Mononucl.
- CMV
- HIV
- Trep. Pallidum
- u.a.
polyclonal
2-3 Wo. Post
Intens. Variabel
kurzer Verlauf
lymphoprolif.
- NHL allg.
- M. Waldenstr.
- CLL
- (NSCLC)
- (Colon CA Mx)
monoklonal
Parallel Gr.erkr.
Intens. mild
paralleler Verlauf

19. Kälteagglutinine 3 - Therapie
Kausal - antiinfektiös
- antineoplastisch
Symptomatisch - Meiden von Kälte
- CMB/ Cyclo
- (IFN-A)
- (Steroide)
- Splenektomie
- Plasmapherese
- Anti CD20 AK
Cave Transfus.! - Crossmatch ?? least incompat.
- Complement Haemolyse 
- Transfusion warm
- ggf. gewaschene Erys

20. weiterer Verlauf
09-02 Prednison
11-02 Cyclophosphamid/Vincristin
ohne Erfolg
Besserung, aber
persistierende
Hämolyse
02-03 Cyclophosphamid Dauertherapie
03-03 Rituximab deutliche Besserung

21. Labor vom 8.5.2008
Leukozyten
Hämoglobin
Thrombozyten
Retikulozyten
Differentialblutbild:
4 000
12,0 g/dl
200 000
9‰
4 000 - 11 000
14,0 - 18,0
150 000 - 400 000
9 - 25
segmentkernige Gran.
eosinophile Gran.
Lymphozyten
Monozyten
62 %
8%
21 %
3%
40 - 70
<4
25 – 40
4 - 10

22. Labor vom 8.5.2008
Serumchemie:
Kreatinin
Harnsäure
Bilirubin ges.
LDH
α2-Haptoglobin
0,8 mg/dl
5,3 mg/dl
1,0 mg/dl
174 U/l
0,71 g/l
0,5 - 1,0
2,5 - 5,7
< 1,0
< 250
0,30 - 2,00

23. Immunhämolytische Anämie
Wärmeantikörper (Ig G)
Pathogenese:
Ursachen:
Laborwerte:
- Wirkungsoptimum bei 37°
- extravasale Hämolyse (Milz)
- idiopathisch
- symptomatisch
(z.B. bei Kollagenosen, Virusinfektionen,
CLL, Methyldopa)
- Hämolysezeichen (z.T. massiv)
- direkter Coombs Test (IgG) positiv

24. Immunhämolytische Anämien
Wärmeantikörper (Ig G)
Therapie: - Beseitigung der auslösenden Ursache
- Immunsuppressive Therapie
Prednisolon 1 – 1,5 mg/kg für 2-3 Wochen,
anschl. Reduktion über Monate
- bei Nicht-Ansprechen - Cyclophosphamid

25. Anämien durch gesteigerten Abbau
• korpuskulär bedingte Hämolyse
– PNH
– Kugelzellen-Anämie
– Thalassämie
– Sichelzell-Anämie
– Enzymmangel
• extra-korpuskulär bedingte Hämolyse
– immunohämolytische Anämie
– Traumatische hämolytische Anämie
– kardiale hämolytische Anämie

26. Einteilung der Anämien nach Pathogenese
Korpuskulär bedingte Hämolyse
• Membrandefekt
• Störung des Energiestoffwechsels
• Hämoglobin-Alteration

27. PNH
Paroxysmale nocturne Hämoglobinurie

28. weitere Hämolysediagnostik
direkter Coombs-Test negativ

29. Pathophysiologie PNH
Gesteigerte Hämolyse
Komplement-Aktivierung
Verlust von CD 55, CD59 Oberflächenmarkern
Verlust des Glykosyl-Phosphatidylinositol-Ankers
PIG-A Mutation

30. Klinische Symptomatik
paroxysmale nächtliche Hamaturie (PNH)

31. Therapie
paroxysmale nächtliche Hamaturie (PNH)
Variabel (entsprechend Klinik):
- Transfusionen
- Thromboseprävention
- Corticosteroide
- allogene KM-Transplantation (Kurativ !)

32. Komplementhemmer
paroxysmale nächtliche Hamaturie (PNH)

33. Komplementhemmer
paroxysmale nächtliche Hamaturie (PNH)

34. Kugelzellen bei Sphärozytose

35. Membranstruktur der Erythrozyten

36. Patient: Herr M., 68 Jahre
Anamnese:
- Leistungsminderung, zunehmende leichte
Belastungsdyspnoe
- bereits seit dem Jugendalter leichte Einschränkung der
Belastbarkeit
- seit 20 Jahren bekannte „Blutarmut“, bis dato kein
Transfusionsbedarf

37. weitere Befunde
Abdomen-Sonographie:
- Milz auf 19 cm vergrößert
- Gallenblase fehlt (Z.n. Cholezystektomie)
- ansonsten Normalbefund des Abdomens

38. Labor - Blutbild
Leukozyten
Hämoglobin
MCV
MCH
Thrombozyten
Retikulozyten
Differentialblutbild:
segmentkern. Gran.
eosinophile Gran.
basophile Gran.
Lymphozyten
Monozyten
3 300
10,8 g/dl
92,3 fl
33,3 pg
207 000
68 ‰
68 %
4%
2%
20 %
6%
4 000 - 11 000
14,0 - 18,0
78,0 - 98,0
26,0 - 32,0
150 000 - 400 000
9 - 25
40 - 70
<4
0-1
25 - 40
4 - 10

39. Sphärocytose (Kugelzellen-Anämie)
Laborchemische Veränderungen
• normochrome Anämie
• Kugelzellen im Blutausstrich
• allg. Zeichen der Hämolyse
• Verminderung der …..

41. Osmotische Resistenz vermindert

42. Testung der osmotischen Erythrozyten-
Resistenz

43. Sphärocytose (Kugelzellen-Anämie)
Laborchemische Veränderungen
• normochrome Anämie
• Kugelzellen im Blutausstrich
• allg. Zeichen der Hämolyse
• Verminderung der osmotischen
Resistenz

44. Sphärozytose (Kugelzellen-Anämie)
Klinische Symptomatik
• variabel, innerhalb einer Familie meist ähnlich
• verlängerter Neugeborenenikterus
• Hauptmanifestation zwischen dem 10. und 30.
Lebensjahr
• allg. Zeichen der Anämie und Hämolyse
• oft zusätzliche Konstitutionsanomalien (Spitzbogen-
gaumen, Fehlstellung der Zähne, Turmschädel,
verbreiterte Nasenwurzel)

45. Sphärocytose (Kugelzellen-Anämie)
Verlauf und Therapie
• variabler Krankheitsverlauf
• periodisch auftretenden „Krisen“
- verstärkte Hämolyse
- aplastische Phasen
• Splenektomie je nach Krankheitsverlauf
(möglichst nicht vor dem 10. Lebensjahr)

47. Korpuskulär bedingte Hämolyse
Pathogenese
• Hämoglobin-Alteration
• Membrandefekt
• Störung des Engergiestoffwechsels

48. Hämolytische Anämie - Hämoglobinopathien
Physiologie des Hämoglobinmoleküls
• Tetramer aus vier Polypeptidketten
 , (, )
• physiologische Hämoglobintypen
Hb A
Hb A2
(Hb F
  /
  /
  /)

49. Chrom. 11
Chrom. 16

50. Hämoglobintypen
in Abhängigkeit vom Lebensalter
Neugeborene
10 – 40%
0,5 – 1,5%
60 – 90%
Erwachsene
97%
2,5%
0 – 0,5%
Name
Hb A
Hb A2
Hb F
Zusammensetzung
  
  
  

51. ß-Thalassaemie
Chrom. 11
Toxisch !
Chrom. 16

52. Hämolytische Anämien - Hämoglobinopathien
Pathophysiologie
quantitative Störung der Polypeptidketten
- Thalassaemie
qualitative Veränderung der Polypeptidketten
- Sichelzellen-Anämie
http://www.bioc.uzh.ch/bipweb/lexikon/proteine/haemoglobin/haemoglobin3d.html

53. Patient: Frau S., 29 J.
Anamnese:
- Seit Geburt bekannte beta Thalassämie
- 09-1998 Splenektomie
- Sekundäre Hämosiderose mit Herzinsuffizienz und
gonadaler Dsyfunktion
- 04-2000 Gallenblasenentfernung wegen rezidivierender
Gallensteine
- Rezidivierende Erythrozytentransfusionen,
Eisenchelattherapie

54. Labor vom 27.12.2007
kleines Blutbild:
Hämoglobin
Erythrozyten
Leukozyten
Thrombozyten
Retikulozyten
7,9* g/dl
2,77* T/l
14.400 /µl
443.000 /µl
22* ‰
14,0 - 18,0
4,2 - 5,1
4000 - 11000
150.000 - 440.000
9 - 25

55. Labor vom 27.12.2007
Serumchemie:
Kreatinin
Harnsäure
Bilirubin ges.
LDH
Eisen
Ferritin
0,7 mg/dl
3,1 mg/dl
4,3* mg/dl
245* U/l
242 g/dl
168 ng/ml
0,5 - 1,0
2,5 - 5,7
< 1,0
80 - 240
60 - 140
15 - 160

56. „Target“ Zellen

57. Hämoglobin – Elektrophorese 1

58. Hämoglobin – Elektrophorese 2

59. Hämoglobin-Elektrophorese
Hb A2
HbF
15,6* %
negativ
bis 3,0
Erwachsene 0,4 - 0,8
Befund: Hb A2-Vermehrung
In Zusammenhang mit den Blutbildparametern entspricht
der Befund einer beta-Thalassämie

60. ß Thalassaemie
Klinische Schweregrade:
• major („Cooley Anemia“)
• intermedia
• minor

62. „Mittelmeer“ -Anämie

63. ß Thalassämie - Major
Symptomatik:
• Beginn in der frühen Kindheit
• Anämie
• Ikterus
• Wachstumsverzögerung
• Skelettveränderungen
• Herzinsuffizienz

64. „Bürstenschädel“

65. Extramedullary Erythropoiesis

66. Extramedullary Erythropoiesis

67. ß Thalassämie-Therapie
symptomatisch:
• Transfusion von Erys
• Eisenchelatbildner zur Reduktion
der Eisenbelastung
(Hämosiderose)
Kausal:
• KM Transplantation

68. ~
Transfusionsbedingte Eisenüberladung
2 Einheiten / Monat
24 Einheiten / Jahr
100 Einheiten / 4 Jahren
100 Einheiten: ≥ 20 g Eisen
Körpereisen:
Normal: 3-4 g
Hereditäre Hämochromatose : 30-40 g

69. Sekundäre Hämochromatose
Diabetes mellitus
Kardiomyopathie
Hypogonadismus
Leber-Zirrhose
Hypothyreose
Nebennieren-Insuff.

70. Survival(%)
↓
Eisenbelastung ↓ ~ Mortalität
well chelated
patients
poorly chelated
patients
Age (years)
Brittenham et al. NEJM 1994

71. ß Thalassämie – Minor (DD Eisenmangel)
Symptomatik:
• meist latente, geringgradige Anämie
• Ery. Morphologie - pathologisch
• Retikulozyten ↑

72. Hämolytische Anämien - Hämoglobinopathien
Pathophysiologie
quantitative Störung der Polypeptidketten
- Thalassaemie
qualitative Veränderung der Polypeptidketten
- Sichelzellen-Anämie

73. Hämolytische Anämie - Hämoglobinopathien
Physiologie des Hämoglobinmoleküls
• Tetramer aus vier Polypeptidketten
 , , (, ,)
• physiologische Hämoglobintypen
Hb A
Hb A2
(Hb F
  /
  /
  /)

75. Normale Deformierbarkeit Starre Sichelzellen

76. Sichel-Zell-Anämie
Epidemiologie und Genetik
- autosomal co-dominanter Erbmodus

77. Malaria
SC Trait

78. Sichel-Zell-Anämie
Epidemiologie und Genetik
- autosomal co-dominanter Erbmodus
- Assoziation mit Resistenz gegen
Malaria
- weltweit hohe Prävalenz entlang des
Äquators

79. Sichel-Zell-Anämie
Klinische Symptomatik
- Symptome bei homozygoten
Merkmalsträgern
- Beginn der Symptomatik im ersten
Lebensjahr bei Ersatz von HbF durch HbS
- Symptomatik geprägt durch:
- chronische Anämie
- Mikrozirkulationsstörungen

80. Hämoglobinanalyse
Hb A2
HbF
2,7 %
10,8* %
bis 3,0
Erwachsene 0,4 - 0,8
Hb A1
Anomales Hb
Befund:
Diagnose:
negativ
86,5 % HbS
1) Hämoglobinopathie = HbS
2) HbF-Vermehrung
Sichelzellanämie

81. peripherer Blutausstrich 13.1.2006
Sichelzellen
Target-Zellen
1 Normoblast
Anisozytose
Poikilozytose
Polychromasie

82. Sichelzell-Anämie
Klinische Symptomatik
Chronische Anämie:
Wachstumsverzögerung
geistige Retardierung
sekundäre Hämochromatose
hämolytische oder aplastische Krisen

83. Sichel-Zell-Anämie
Klinische Symptomatik
Mikrozirkulationsstörungen:
akute Gefäßverschlüsse
Hand-Fuß Syndrom
akute Knochennekrosen
akutes Abdomen
neurologische Ausfälle
Milzinfarkte („Selbst-Splenektomie“)
Papillennekrosen der Nieren
Herzinfarkt
Ulcera crura

84. Sichel-Zell-Anämie
Klinische Symptomatik
Todesursachen:
Herzinsuffizienz
Apoplex
schwere bakterielle Infektionen
pulmonale Insuffizienz

85. Sichelzell- Anämie
Therapie
• Infektionsprophylaxe (Impfungen)
• frühzeitige Therapie bakterieller Infektionen
(Ceftriaxon)
• Erythrozytentransfusionen
• Hydroxy-Urea (Litalir®)
• allogene Knochenmarktransplantation

86. Korpuskulär bedingte Hämolyse
Pathogenese
• Hämoglobin-Alteration
• Membrandefekt
• Störung des Energiestoffwechsels

87. -
-
-
Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase-Mangel
X - chromosomale Vererbung
häufigster enzymat. Gendefekt der Erythrozyten
Resistenz gegenüber Malaria

88. -
Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase-Mangel
NADPH Störung im Glutathion-Stoffwechsel
Denaturierung intrazellulärer Proteine
Denaturierung von Hämoglobin
Hämolyse bei oxidativem Streß:
Medikamente (Sulfonamide, Malariamittel,
ASS…)
Infektionen
Stoffwechseldefekte, z.B. diabet.
Ketoazidose
Fava-Bohnen („Favismus“)

89. -
-
-
Glucose-6-Phosphat Dehydrogenase-Mangel
Diagnose:
2. Bestimmung der Glc-6-PD – Aktivität
Therapie:
Vermeidung auslösender Noxen
Patientenaufklärung /-ausweis
symptomatische Therapie bei schwerer
chronischer hämolytischer Anämie

90. -
-
-
Pyruvatkinase - Mangel
autosomal rezessive Vererbung
häufiger in Nordeuropa (ca. 1% heterozygot,
5:100.000 in der weißen Bevölkerung)
Störung der Glykolyse / ATP-Verarmung
Klinik: sehr variabel
voll-komp. Hämolyse ---- Hydrops fetalis

91. -
-
Therapie bei Pyruvatkinase - Mangel
- Splenektomie
Hämolyse
Anämie
Folsäure-Substitution
symptomatische Therapie bei schwerer
chronischer Hämolyse

92. Howell-Jolly Körper
- Asplenie
(auch funktionell)
-Gefahr bei
bekapselten Erregern
- Pneumokokken
- Hämophilus

93. –
–
–
–
Anämien durch gesteigerten Abbau
• korpuskulär bedingte Hämolyse
Kugelzellen-Anämie
Thalassämie
Sichelzell-Anämie
Enzymdefekte (G6PD, PK)
• extra-korpuskulär bedingte Hämolyse
– immunohämolytische Anämie
– Traumatische hämolytische Anämie/
Fragmentationssyndrome
– kardiale hämolytische Anämie

94. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Priv. Doz. Dr. med. Jan Braess
Oberarzt Medizinische Klinik III
Klinikum Großhadern
(Direktor Prof. Dr. W. Hiddemann)

95. patholog. Erythrozyten-Morphologien:
Sichelzellanämie:
Sichelzellen
Elliptozytose:
Elliptozyten
Thalassämien:
Targetzellen
Leberzirrhose:
Akanthozyten
Sphärozytose:
Kugelzellen
Mikroangiopath. Anämien:
Fragmentozyten