Leukämie. Lymphome. schmidmaier_ lymphome Maligne Lymphome und malignes Myelom. Einteiliung der Lymphome Prädisposition der Tmalignes Myelomastbefunde Weitergabeskript

1. PD Dr. R. Schmidmaier
Medizinische Klinik Innenstadt · Ludwig - Maximilians- Universit ät Mü nchen
Maligne Lymphome und Multiples Myelom

2. •
•
•
Grundsätzliches zu Malignen Lymphomen
M. Hodgkin
indolente NHL: follikuläres B-NHL
• CLL
•
•
aggressive NHL: diffus großzelliges B-NHL
Multiples Myelom
Maligne Lymphome und Multiples Myelom

3. 28-jährige Patientin mit ...
... Fieber und Nachtschweiß seit 3 Wochen

4. 28-jährige Patientin mit ...
... Fieber und Nachtschweiß seit 3 Wochen

5. 28-jährige Patientin mit ...
... Fieber und Nachtschweiß seit 3 Wochen
Die Diagnose eines Malignen
Lymphoms wird aus der
Lymphknotenhistologie gestellt.

6. Vorgehen bei Lymphadenopathie
Erfolgreiche Selektion
Malignität
1%
17 %
60 %
Jede Lymphadenpathie unklarer
Genese beim Primärarzt
Vom Primärarzt zum Hämatologen
überwiesen (alle Patienten)
Vom Hämatologen biopsiert

7. Vorgehen bei Lymphadenopathie
Zervikal: Häufig nicht maligne
Supraklavikulär: 50% Malignom
Axillär: >50% Malignom
Inguinal: Häufig nicht maligne

8. Lymphknotenhistologie

9. der NHL
Lymphknotenhistologie
M.Hodgkin
35% 45%
20%
Aggressive NHL
hochmaligne NHL
„blastär“
Indolente NHL
niedrigmaligne NHL
„zytisch“
• CLL
nodal
splenisch
• Immunozytom
M. Waldenström
• Haarzell-Leukämie
• Kutane T-NHL
• Diffus großzelliges NHL
centroblastisch
immunoblastisch
großzell.-anaplastisch
T-zellreiche B-NHL
• lymphozytenreich
• nodulär-sklerosierend
• gemischtzellig
• lymphozytenreich
• Mantelzell-Lymhome
• B-lymphoblastisches
• Burkitt-Lymphom
90% B – 10% T/NK
30-40%
der NHL
15-20%
der NHL
• Follikuläre NHL 25-30%
cbcc
• Marginalzonen-NHL
MALT

10. Gliederung
M.Hodgkin Aggressive NHL
hochmaligne NHL
Diffus großzelliges NHL
Multiples Myelom
90% B – 10% T/NK
Indolente NHL
niedrigmaligne NHL
Follikuläre NHL
CLL

11. Stadieneinteilung
M.Hodgkin Aggressive NHL
hochmaligne NHL
Diffus großzelliges NHL
Ann-Arbor
Multiples Myelom
ISS (Salmon & Durie)
90% B – 10% T/NK
Indolente NHL
niedrigmaligne NHL
Follikuläre NHL
CLL
Binet (Rai)

12. Stadieneinteilung (Ann-Arbor)
I:
1 Lymphknotenregion
II:
1 Zwerchfellseite
III:
Beide Zwerchfellseiten
IV:
LK+diffuser Organbefall
B:
B-Symptome
Lister JCO 1989

13. M. Hodgkin
CD30

14. modifiziert nach Diehl V, Internist 1998,39:917-26 und DeVita Annals Int Med 1970;73: 881-895.
nur alkylierende
Substanzen (1965)
keine Behandlung
(1940)
M. Hodgkin
Ziel: Heilung !
BEACOPP
(1993-97)
COPP/ABVD
(1988-93)
MOPP
(DeVita 1970)

15. Hodgkin’s Disease
Secondary Cancers
MDS
Cardiovascular
Pulmonary
Infection
Trauma/Suicide
Other/Unknown
Total
383
200
11
148
41
35
16
96
930
41.2 %
21.5 %
1.2 %
15.9 %
4.4 %
3.8 %
1.7 %
10.3 %
100 %
Stanford data, Hoppe et al.
M. Hodgkin
Todesursachen bei M. Hodgkin (N=2733)

16. M. Hodgkin
Therapierelevante Stadieneinteilung
limitierte Stadien:
intermediäre Stadien:
I (A,B), II (A,B)
I (A,B), II A
ohne RF
mit RF a-d
mit RF c,d
mit RF a,b
II B
fortgeschrittene Stadien: II B
III, IV
Risikofaktoren: a) großer Mediastinaltumor
b) Extranodalbefall
c) hohe BSG
d) 3 oder mehr befallene Areale

17. Chemo plus Involved-Field-Radiatio
2xABVD + 30 Gy IF-RT
Frühe Stadien:
6-JÜR > 90%
6-JÜR > 90%
Fortgeschr. Stadien:
6-JÜR > 90%
Intermediäre Stadien: Chemo plus Involved-Field-Radiatio
2xBEACOPP esc. + 2xABVD
+ 30 Gy IF-RT
Intensive Polychemotherapie
8xBEACOPPeskaliert + 30Gy@PET+
> 60 J.: 6-8x ABVD
M. Hodgkin
Therapie innerhalb von Studienprotokollen

18. Non-Hodgkin-Lymphome

19. Indolente NHL: Bsp. Follikuläres Lymphom

20. Indolente NHL: Bsp. Follikuläres Lymphom
Therapieintention
Lokalisiertes Stadium (I/II): 15-20% d. Pat.: kurative Intention
- Bis 50% Langzeitremissionen bei Extended Field Bestrahlung
- Adjuvante Chemotherapie ohne Vorteil (Hiddemann 1997)
Fortgeschrittenes Stadium (III/IV): palliativer Therapieansatz
- Watch and wait (Horing, Ann Oncol 2000; Ardeshna, Lancet 2003)
- Therapie bei Symptomen

21. Indolente NHL: Bsp. Follikuläres Lymphom
Therapieindikation III-IV
Behandlungsindikation:
- Krankheitsassoziierte Symptome (B-Symptome)
- Hämatopoetische Insuffizienz
- Bulky disease
- Rasche Krankheitsprogredienz
- Vorhersehbare/drohende Organschäden

22. Indolente NHL: Bsp. Follikuläres Lymphom
Swenson JCO 2005

23. Human
CD20
Indolente NHL: Bsp. Follikuläres Lymphom
Rituximab
(Mabthera)
Mouse

24. ORR (%) 4y-PFS (%) 4y-OS (%) line
1. R-CHOP (6-8x)
2. R-CVP (8x)
3. R-FCM (4x)
4. R-MCP (8x)
96 vs. 90 *
81 vs. 57 *
94 vs. 70 *
92 vs. 75 *
62 vs. 28 *
47 vs. 17 *
(3) 78 vs 53 *
69 vs. 63 *
90 vs. 81 *
83 vs. 77 *
(2) 90 vs. 70
87 vs. 74 *
1st
1st
>1
1st
5. R-CHVP+I (6x) 94 vs. 85 * (3) 78 vs. 62 * (5) 84 vs. 79 1st
vs. CHVP+I (12x)
* signifikant
1. Hiddemann Blood 2005, Buske ASH 2006, 2. Marcus JCO 2008, 4.
Forstpointner Blood 2004, Blood 2006, 4. Herold JCO 2007, 5. Salles Blood 2008
Indolente NHL: Bsp. Follikuläres Lymphom
Immunochemotherapie

25. Follikuläres Lymphom
Immunochemotherapie
Hiddemann et al (GLSG), Blood 2005

26. Aggressive NHL: Bsp. diffus-großzelliges NHL

27. Fisher NEJM 1993, Shipp NEJM 1993
Aggressive NHL: Bsp. diffus-großzelliges NHL
Therapieintention
KURATIV ! => Diagnose ist Indikation zur Therapie !
Internationaler Prognoseindex (IPI):
• Alter > 60 Jahren
• Performance Status (ECOG ≥ 2)
• LDH-Erhöhung
• Extranodaler Befall > 1
• Stadium III/IV

28. Follikuläres Lymphom
MINT-Trial, Pfreundschuh Lancet Oncology 2006
Immunochemotherapie

29. Aggressive NHL: Bsp. diffus-großzelliges NHL
R-CHOP

30. CLL: chronische lymphatische Leukämie
 Anhaltende Lymphozytose > 5.000/µl
(morphologisch reife Lymphozyten)
 Charakteristischer Immunphänotyp
(CD5+, CD19+, CD23+, FMC7-
CD10-, CD20weak, surface-Igweak,
Leichtkettenrestriktion)
Cheson et al 1996 Blood 87: 4990-4997.
Diagnose

31. > 75 Jahre
23%
< 65 Jahre
65-75 Jahre
33%
 Altersverteilung:
44%
CLL: chronische lymphatische Leukämie
Epidemiologie
 Häufigste Leukämie der westlichen Welt (Inzidenz: 3/100.000)

32. Stadieneinteilung nach Binet:
A Keine Anämie, keine Thrombopenie
0-2 befallene Regionen
B 3-5 befallene Regionen
keine Anämie oder Thrombopenie
C Anämie und/oder Thrombopenie
Patienten
60%
30%
15%
Prognose
normal
7 Jahre
2 Jahre
Binet et al 1981 Cancer 48: 198-206.
(Hb < 10,0 g/dl, Thro <100.000/µl)
5 Regionen (klin. Untersuchung):




Axilläre Lymphknoten
Zervikale Lymphknoten
Inguinale Lymphknoten
Leber
 Milz
CLL: chronische lymphatische Leukämie
Stadieneinteilung

33. CLL: chronische lymphatische Leukämie
1. Krankheitsbedingte Symptome (Müdigkeit, B-Symptome)
2. Knochenmarkinsuffizienz (Hb<10g/dl; Thrombos<100.000/µl)
3. Immunzytopenie refraktär auf Kortikosteroide
4. Kurze Lymphozytenverdopplungszeit (< 6 Monate) und/oder
rasch zunehmende Lymphadenopathie und Splenomegalie
Montserrat Irsee 2002, Cheson Blood 1996, IWCLL Ann Intern Med 1991
Therapieindikation

34. Chronische lymphatische Leukämie
Knospe et al. Cancer 1974
Chlorambucil

35. CLL: chronische lymphatische Leukämie
CLL Trialists‘ Collaborative Group 1999 JNCI 91:861.
N=2022
Chlorambucil

36. CLL: chronische lymphatische Leukämie
CLL8-Studie: FCR versus FC
Binet A+B C
ORR 93% 88%
CR 57%/43% 29%
PFS P<0,000001 P=0,44
6 Zyklen:
ORR:
CR:
2yOS:
FCR FC
74% 67%
95% 88%*
52% 27%*
91% 88%
CTC°3/4: 62% 47%*
°3/4 ANC: 34% 21%*
°3/4 ID: 19% 15%
Hallek ASH 2008
N=817

37. 009
SH 1
0,0
: P=
@3
CLL: chronische lymphatische Leukämie
CLL8-Studie: FCR versus FC
Binet A+B C
ORR 93% 88%
CR 57%/43% 29%
PFS P<0,000001 P=0,44
FCR FC
6 Zyklen:
ORR:
CR:
2yOS:
74% 67%
95% 88%*
52% 27%*
91% 88%
CTC°3/4: 62% 47%*
°3/4 ANC: 34% 21%*
°3/4 ID: 19% 15%
Hallek ASH 2008
N=817
:
A
OS
2
y

38. CLL: chronische lymphatische Leukämie
Dreger Leukemia 2007; 21:12.
„ ... cure seems to be possible in 1/3 – 2/3 of poor risk CLL.“
Junge, vorbehandelte Patienten mit Hochrisiko-CLL sollten
so früh als möglich bei einem Transplantationszentrum
vorgestellt werden.
Hochrisiko:
- Frührezidiv (<12 Monate) nach Fludarabin
- Rezidiv (<24 Monate) nach Fludarabin-Kombinationstherapie
- Rezidiv (<24 Monate) nach autologer Stammzelltransplantation
- behandlungsbedürftige CLL mit del17p13
Allogene Stammzelltransplantation

39. Multiples Myelom

40. Multiples Myelom
Spontanverlauf
Holland Blood 1966; 27: 328-342

41. Multiples Myelom
Prognoseverbesserung
Kumar Blood 2008; 111: 2516-2520

42. Multiples Myelom
Diagnose
Durie BG et al. Leukemia. 2006;20(9):1467–73.
International Myeloma Working Group. Br J Haematol. 2003;121(5):749–57.

43. asympt. MM:
Follow-Up alle 3-6 Monate
sympt. MM:
Bisphosphonate
systemische zytostatische Therapie
NCCN V.2.2009
MM-Risiko:
10%/Jahr x 5 Jahre
Multiples Myelom
Therapeutische Prinzipien
MGUS: MM-Risiko: 1%/Jahr
Follow-Up erst nach 6, dann alle 12 Monate
solitäres Plasmozytom (ossär/extraossär):
involved field Radiatio ≥ 45Gy
Follow-Up alle 6-12 Monate

44. Multiples Myelom
Hochdosis-Melphalan + autologe
Blutstammzelltransplantation
Ctx
G-CSF
MEL
PHA
LAN
PBSCs PBSCs
MEL
PHA
LAN
Attal NEJM 1996

45. 14.8 30.9
Multiples Myelom
Melphalan und neue Substanzen
16 M
• Thalidomid
• Lenalidomid
• Bortezomib
Kumar Blood 2008; 111: 2516-2520

46. Multiples Myelom
Therapie
sMM
Induktion
HD-Melphalan
Erhaltung?
elderly
Rezidiv
Tx-Kandidat
MPT
VMP Rd
Vel/De
x ± CTx
Thal/Dex
± CTx
Rev/Dex
± CTx
Benda,
BP
Vel

47. Take Home
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•
•
•
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Diagnose aus der Lymphknotenhistologie
Stadieneinteilung: Ann-Arbor
M. Hodgkin: Heilung! Therapie risikoadaptiert
Indolente B-NHL: (FL) palliativ => W&W
B-CLL: Binet ! palliativ => W&W
Aggressive B-NHL: (DLCL) kurativ => R-Chemo
Multiples Myelom: monoklonale Plasmazellen
plus Endorganschaden (CRAB)