Therapie der Sarkome, Teil 3. Interdisziplinäre Behandlung von Patienten mit Sarkomen. Klinische Definition von Sarkomen.Medizinische Einteilung der Sarkome.Symptome und Klinisches Erscheinungsbild bei Sarkomen. Klinische Diagnostik der Sarkome.

Interdisziplinäre Behandlung von Patienten
mit Sarkomen
S.Heyn
Department für Innere Medizin
Selbstständige Abteilung für Hämatologie,
Internistische Onkologie und Hämostaseologie

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2009): Thema, Autor 2
Definition: Sarkom
Das (v. griech. σάρκωμα, sárkoma, zu σάρξ, sárx „Fleisch“, „Weichteile“
und -om „Geschwulst“) Sarkom ist ein bösartiger Tumor, der
vom Stützgewebe ausgeht und frühzeitig in die
Blutgefäße (hämatogen) metastasiert.
Stützgewebe = Bindegewebe, Knochen, Knorpel,
Muskel, Fettgewebe
Pschyrembel Klinisches Wörterbuch – 257. Aufl. – de Gruyter, 1994

Epidemiologie
Seltene Erkrankungen im Erwachsenenalter (ca. 1% aller
Krebserkrankungen), v.a. Erkrankungen des Kindesalters
(ca. 15%)
Inzidenz der Weichteilsarkome etwa 5/100.000/a,
Knochentumore ungefähr 4/100.000/a
Keine Geschlechtsbevorzugung
Lokalisationen:
• 15% obere Extremitäten
• 45% untere Extremitäten
• 30% Stamm
• 10% Kopf-Hals-Bereich
Krebs in Deutschland 2007/2008, 8. Ausgabe, 2012, S. 120ff,
RKI/GEKID
Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO
Onkopedia, Stand Mai 2011

Einteilung der Sarkome
WHO-Klassifikation von 2002: über 100 Subtypen
Weichteilsarkome
• Pleomorphe Sarkome (15-25%)
• Leiomyosarkom (15-20%)
• Liposarkome (10-15%)
• Synovialsarkome (6-10%), GIST (3-5%), Maligne periphere
Nervenscheidentumoren (3-5%)
• Fibrosarkom, Angiosarkom, Rhabdomyosarkom, endometriales Stromasarkom
u.a.
Knochensarkome:
• Osteosarkom (60%)
• Chondrosarkom (20%)
• Ewing-Sarkom/PNET (8%), Fibrosarkom (8%), malignes fibröses Histiozytom
(2%)
Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011
Leitline Weichteilsarkome; DGHO Onkopedia, Stand März 2011

Symptome
Bunt und vielfältig !
• derbe Konsistenz
• bei oberflächlicher
Lokalisation evtl.
Exulzeration

Diagnostik der Sarkome
Sorgfältige Anamnese und körperliche Untersuchung
Algorithmus bei V. a. Sarkom:
Lokale Tumorausbreitung:
MRT, konventionelles Röntgen
Verdacht erhärtet:
Ausbreitungsdiagnostik:
CT-Thorax/Abdomen/Schädel/
Skelettszinti
Interdisziplinäre Tumorkonferenz
Biopsie

Zufallsbefund bei 15 –jährigem
Jungen nach Distorsionstrauma:
Malignitätskriterien im Röntgenbild:
unscharfer Rand zur Tibiametaphyse
mit Destruktion
Periostreaktion und Unterbrechung als
Zeichen einer Weichteilinfiltration
MRT:
Kortikalisdurchbrechung mit
Weichteilinfiltration, lamellenartige
Periostreaktion
 Vd High grade Sarkom

Diagnostik der Sarkome
Lokalbefund - Bildgebung:
• MRT ist Methode der Wahl
Malignitätszeichen
z. T. Artdiagnose
Ausdehnung
Ausbreitungsdiagnostik vor Biopsie !
Leitlinie Maligne Knochentumoren des Erwachsenen, DGHO Onkopedia, Stand Mai 2011
Leitline Weichteilsarkome; DGHO Onkopedia, Stand März 2011

Histopathologisches Grading
Verschiedene Klassifikationen gebräuchlich (UICC, FNCLCC, NCI), die in
niedrig bis hochmaligne unterscheiden (G1-3/4)
Bewertet werden dabei, je nach Klassifikation,
die Anzahl der Mitosen, Ausmaß der Tumornekrose,
Tumordifferenzierung und Zellularität
In Europa wird meist die
FNCLCC-Klassifikation
genutzt
Für die Weichteilsarkome
vereinfachte Einteilung:
„low grade“ vs. „high grade“
Bei V. a. bestimmte Entitäten Molekularbiologische/
zytogenetische Untersuchungen (Ewing-Sarkom, GIST)
Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone, Fletcher CDM et al. IARC Press, Lyon, 2002

Prognosefaktoren
Histopathologisches Grading
wichtigster Prognosefaktor!
Infiltrationstiefe (oberflächlich vs. tief)
Tumorgröße
Lokale Resektabilität
Histopathologischer Subtyp
5-Jahres-Überlebensraten zwischen
10-80%
Überleben nach Grading FNCLCC/NCI
(Weichteilsarkome)
Guillou L et al. J Clin Oncol 15:350-362
Gaynor JJ et al. J Clin Oncol 10: 1317-1329

5-Jahres-Überlebensraten
Abhängig vom AJCC-Stadium
Stadium I 80%
Stadium II 65%
Stadium III 45%
Stadium IV 10%

© Universitätsklinikum Leipzig AöR (2012):
Stadieneinteilung
Stadieneinteilung nach TNM bzw. AJCC/UICC
Stadium Grading T N M
IA Niedrig T1a/b N0 M0
IB Niedrig T2a/b N0 M0
IIA Hoch T1a/b N0 M0
IIB Hoch T2a N0 M0
III Hoch T2b N0-1 M0
Jedes G Jedes T N1 M0
IV Jedes G Jedes T Jedes N M1
Stadium Grading T N M
IA G1/2 T1 N0 M0
IB G1/2 T2 N0 M0
IIA G3/4 T1 N0 M0
IIB G3/4 T2 N0 M0
III Jedes G T3 N0 M0
IVA Jedes G Jedes T N0 M1a
IVB Jedes G Jedes T N1 M1
IV Jedes G Jedes T Jedes
N
M1b
• T1<8 cm, T2>8 cm, T3 diskontinuierliche Ausdehnung
• N0 kein regionären LK-Metastasen
• N1 regionäre LK-Metastasen
• M0 kein Fernmetastasen
• M1a Lungenmetastasen
• M1b andere Fernmetastasen
• T1<5 cm (a: oberflächlich; b: tief)
• T2>5 cm (a: oberflächlich; b: tief)
• N0 kein regionären LK-Metastasen
• N1 regionäre LK-Metastasen
• M0 kein Fernmetastasen
• M1 Fernmetastasen
Weichteilsarkome Knochensarkome

Diagnosesicherung-Biopsietechniken
Diagnosesicherung:
• Excisionsbiopsie (bei kleinen Befunden)
• Incisionsbiopsie
• Nadelbiopsie (bedingt ausagekräftig)
vermeide: • Intraläsionale Tumorverkleinerung

Multimodale Therapieansätze
Operation (radikal, kompartmentgerecht, funktionserhaltend)
Chemotherapie (neoadjuvant, adjuvant, palliativ)
+/- regionale Hyperthermie (EORTC 62961/EHSO-RHT-95)
+/- isolierte Extremitätenperfusion
(lokal Tumorkontrolle, keine Beeinflussung des metastasen-
freien Überlebens)
Strahlentherapie (neoadjuvant, adjuvant, perkutan vs. interstitielle
Brachytherapie bzw. intraoperative Bestrahlung)

Multimodale Therapieansätze - Rationale:
Kontrolle von Mikro-
metastasen
Indikationen:
G2/3, großer Tumor,
extrakompartimentaler
Befall
Lokale
Tumorverkleinerung
- Postoperative Radiatio verringert Lokalrezidivrate
- weiter Sicherheitsabstand mit tumorfreien Resektionsrändern ist das
Therapieziel

Operative Verfahren
Grundsätzliche Optionen:
Radikale operative Entfernung mit weitem
Sicherheitsabstand
Im Extremitätenbereich möglichst Kompartiment-
Resektion
In Ausnahmefällen Amputation
Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle durch
prä- / postoperative Radio- und Chemotherapie
Vermeide: intraläsionale Resektion

Chemotherapie-Therapiesituationen
Neoadjuvante Chemotherapie
Adjuvante Chemotherapie
Palliative Chemotherapie
Unterstützende Maßnahmen
+/- regionale Hyperthermie (EORTC 62961/EHSO-RHT-
95)
+/- isolierte Extremitätenperfusion
(lokal bessere Tumorkontrolle, keine Beeinflussung des
metastasenfreien Überlebens)

Low grade Sarkome
• Geringes Ansprechen auf Radiotherapie oder
Chemotherapie
• Geringes metastatisches Potential
Radikale chirurgische Therapie Therapie der Wahl

High grade Sarkome
• Hohes metastatisches Potential
• Hohe Lokalrezidivraten
• Gutes Ansprechen auf Radiotherapie,
mäßig auf Chemotherapie

Chemotherapie – wirksame Substanzen
Monotherapie:
• Doxorubicin/Epirubicin PR 5-40%, CR<10%
• Ifosfamid (besser mit 10g/Zyklus) PR 18% (bis 30%)
• Cyclophosphamid PR 12%
• DTIC PR 17%
• MTX (hochdosiert) PR 18%
• Cisplatin PR 12%
• Carboplatin PR 13%
• Actinomycin D PR 17%
• Gemcitabin (insbesondere LMS) PR 3-18%
• Topotecan/Irinotecan
• Vincaalkaloide
Schmoll, Höffken, Possinger, Springer 4. Auflage, Kompendium internist. Onkologie

HD Ifosfamid (>10,5 g/qm pro Zyklus)
Dosisintensivierung des Ifosfamid steigert
Ansprechraten
EORTC Phase II-Studien von 2002:
• 5g/qm d1 iv. vs. 3g/qm d 1-3 iv. Responserate 10%
 25%
• aber: 12g/qm Ifosfamid als kontinuierliche Infusion
über 3d mit erhöhter Grad 3/4 Toxizität
Dosen >10,5 g/qm pro Zyklus nicht als Standard
empfohlen

Kombinationschemotherapie
Neoadjuvant und adjuvant
Palliativ bei metastasierter Erkrankung ?
 Standardtherapie außerhalb von Studien sind
Anthrazyklin- oder Ifosfamid-Monotherapie
- bei Kombinationschemotherapie ist Remissionsrate
höher (bis 50% PR, 10% CR, aber Gesamtüberlebens-
rate unverändert bei höherer Toxizität)
- Kombinationstherapie ist bei potentiell resektablen
Metastasen insbesondere bei jungen Patienten ohne
Begleiterkrankungen zu rechtfertigen
Hochdosistherapie? Derzeit nur in Studien.

Neoadjuvante Chemotherapie - Indikation
High grade Sarkome (G2/3)
>5cm Größe, >200ml Volumen
Kompartmentüberschreitendes Wachstum, tiefe Lage
Zielstellung:
- Verkleinerung des Primärtumors und Erreichen einer
besseren Operabilität (R0 sekundär möglich ?,
Begrenzung der postoperativen Defizite ?)
- Beherrschung von Mikro- und Fernmetastasen

Adjuvante Chemotherapie
Stellenwert der postoperativen Chemotherapie
Auswertung von 1568 Patienten aus 14 Studien
Tierney JF for the Sarcoma Meta-analysis Collaboration, TheLancet 1997

Differenzierte Chemotherapie
Hochdosierte Kombinationstherapien bei potenziell
kurativer Zielsetzung indiziert
Bei älteren und morbiden Patienten Trofosfamid oral
Paclitaxel gut wirksam bei Angiosarkomen
Gemcitabin/Docetaxel gut wirksam bei
Leiomyosarkomen (des Uterus)

Spezielle Therapiesituationen I
Knochensarkome < 40 Jahre

Spezielle Therapiesituationen II
Knochensarkome >40 Jahre

Spezielle Therapiesituationen III
Ewingsarkome

Spezielle Therapiesituationen IV
Weichteilsarkome bis 21 Jahre

Verfahren zur Therapieoptimierung
• Regionale Tiefenhyperthermie (RHT)
• Isolierte Extremitätenperfusion (ILP)

Regionale Tiefenhyperthermie
Wust P et al, 2002
Wust P et al, 2002

Rationale
- direkter zytotoxischer Effekt von Temperaturen von 41–42 °C
- Synergistische Interaktion zwischen Hitze und
Bestrahlungsdosis sowie verschiedenen Zytostatika
- Zielstrukturen in der Tumorzelle, die durch Temperatur-
Erhöhung verändert werden, sind das Zytoskelett, die
Synthese von Makromolekülen und die DNA-Reparatur

Issels RD et al, ASCO 2007

Issels RD et al,
ASCO 2007

Isolierte Extremitätenperfusion (ILP)
Form der lokoregionären Chemotherapie
Kombination von Zytostatikum und TNF-alpha führt zur
massiven Tumornekrose
TNF-alpha-Dosis 10 mal höher einsetzbar als maximale
systemische Dosis

Tumornekrosefaktor-alpha ist ein Zytokin mit
antitumoraler Wirkung (direkt auf Tumorgefäße und
Verstärkung der Wirkung anderer Chemotherapeutika)
Problem: ist in wirksamen Dosen mit letalen
Nebenwirkungen behaftet
Einsatz bei ILP ideal möglich- a)

Schematische Darstellung
der isolierten Extremitätenperfusion
bei großen
Weichteilsarkomen im
Bereich des Oberschenkels
Grünhagen et al, 2006

Hohenberger et al, 2007

https://www.uniklinikum-leipzig.de/einrichtungen/vttg/Seiten/sarkome.aspx

viscerale und retroperitoneale Sarkome, Uni. Leipzig

Nach der UICC (Union Internationale Contre le Cancer) gehören
folgende histologische Entitäten zur Gruppe der Weichteilsarkome
(UICC-Klassifikation nach Wittekind et al., 8. Auflage, Wiley 2017) (in
alphabetischer Reihenfolge):
Alveoläres Weichteilsarkom
Angiosarkom
Epitheloidzelliges Sarkom
Chondrosarkom
Osteosarkom der Weichteile
Fibrosarkom
Leiomyosarkom
Liposarkom
Malignes fibröses Histiozytom
Malignes Hämangioperizytom
Malignes Mesenchymom
Rhabdomyosarkom
Maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST) = malignes Schwannom
Malignes melanozytisches Schwannom
Synovial-Sarkom
Sarkom o.n.A.
Einteilung der Sarkome:

Weichteilsarkome durch angeborene Tellteilungsstörung oder
Gewebereifungsbildungsstörung bedingt.

Neue Substanzen
Trabectedin (Yondelis®) - Zugelassen für refraktäre Sarkome
nach Anthrazyklin/Ifosfamid-Therapie
mTor-Inhibitoren (Deforolimus) - in Studien
Tyrosinkinase-Inhibitoren - Imatinib bei GIST zugelassen
- Pazopanib, Sunitinib in Studien
Antiangiogenese (Bevacizumab) -in Studien
EGFR-Blockade (Gefitinib) - in Studien
Apoptoseinduktion (Bortezumib) - in Studien

Zusammenfassung
Patienten mit Sarkomen sollen in ein spezialisiertes
Sarkomzentrum überwiesen werden (prognostischer Faktor)
Die genaue Klassifikation / Prädiagnostik ist von entscheidender
Bedeutung für die Wahl der Behandlung von Sarkomen
Therapie in Studienprotokollen sowie multimodale Therapieformen
unter Einschluß von prä- und postoperativer Bestrahlung,
systemischer und lokoregionärer Chemo- therapie sowie
regionaler Hyperthermie können die Rückfallrate senken
Amputationen von Extremitäten vermeiden und die Funktion retten

Sarkome- multimodale Therapie
Patient
Tumorboard
Zentrum
Diagn. Radiologie
Viszeralchirurgie
Thoraxchirurgie
Zuweisende
Abt./Ärztin
Radiotherapie
Intern. Onkologie
Orthopädie
Unfallchirurgie
Nuklearmedizin
Pathologie

Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit

Therapie der Sarkome, Teil 3. Interdisziplinäre Behandlung von Patienten mit Sarkomen. Klinische Definition von Sarkomen.Medizinische Einteilung der Sarkome.Symptome und Klinisches Erscheinungsbild bei Sarkomen. Klinische Diagnostik der Sarkome.

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