44b Leukämie. Lymphome. Maligne Lymphome.Facs Analyse

Lymphome
Intensivkurs Innere Medizin 2010
RBK
M. Vöhringer

LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

Lymphome (Epidemiologie)
Krebsneuerkrankungen (in %)

Lokalisation Männer Frauen
Prostata 58.560
Mamma 57.230
Darm 37.250 36.000
Lunge 32.850 13.190
Harnblase 21.410 7.340
Magen 11.000 7.780
Uterus 11.700
Niere / Harnwege 10.750 6.500
NHL 6.780 6.070
Lymphome (Epidemiologie)
Neuerkrankungen in absoluten Zahlen für das Jahr 2004 (Quelle RKI:
www.rki.de)

LYMPHOME
Def.: primäre Neoplasien des lymphatischen Gewebes
=> Einteilung nach WHO (2001, Revision 2008), davor
nach der Kiel-Klassifikation
=> 3 große Gruppen: B-Zell-Neoplasie, T / NK-Zell-
Neoplasie und Hodgkin-Lymphom
=> die ersteren werden weiter unterschieden in peripher-
reifzellige und die Vorläuferneoplasien (entsprechend
den akuten Leukämien der Kiel-Klassifikation)

B-Zell-Reihe (ca. 80-85%) T-Zell-Reihe (ca. 15-20%)
Vorläufer-B-Zell-Neoplasie
(Vorläufer B-lymphoblastisches Lymphom / Leukämie)
Vorläufer T-Zell-Neoplasie
(Vorläufer T-lymphoblastisches Lymphom / Leukämie)
Reifzellige (periphere)B-Zell-Neoplasie Reifzellige (periphere) T-Zell-Neoplasie
B-CLL Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ
Kleinzelliges lymphozytisches Lymphom Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie (LGL)
Prolymphozytenleukämie vom B-Zell-Typ Aggressive NK-Zell-Leukämie
Lymphoplasmozytisches Lymphom Adultes T-Zell-Lymphom (HTLV-1 pos)
Mantelzell-Lymphom Extranodales T / NK-Zell-Lymphom
Follikuläres Lymphom Intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ
Extranoduläres Marginalzonenlymphom (MALT) Mycosis fungoides
nodales Marginalzonenlymphom Sézary-Syndrom
Splenisches Marginalzonenlymphom Primär kutanes anaplastisch-großzelliges T-NHL
Haarzellleukämie Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht subspezifiert
diffus großzelliges B-Zell-Lymphom Angioimmunoblastisches Lymphom (AILT)
primär großezelliges B-Zell-Lymphom des Mediastinums Anaplastisch-großzellliges T-Zell-Lymphom
Burkitt-Lymphom
Plasmozytom
Multiples Myelom
LYMPHOME

LYMPHOME (Ätiologie)
Hodgkin-Lymphom:
aufgrund von 3 unterschiedlichen Erkrankungsaltern,
unterschiedlichen histologischen Subtypen und
demographischen Faktoren werden unterschiedliche
Ätiologien vermutet:
=> Typ 1: 0-14 Jahre, mischzelliger Subtyp, v.a.
Entwicklungsländer, Assoziation zu EBV-Infektion
=> Typ 2: 15-34 Jahre, Industrieländer, nodulär-
sklerosierender Subtyp, meist EBV-neg.
=> Typ 3: > 50 Jahre, mischzelliger Subtyp, meist EBV-
pos.
- nach Mononukleose 3-fach erhöhtes Risiko für Hodgkin
(ebenfalls erhöht bei HIV und nach Allo-TX)

LYMPHOME (Ätiologie)
Non-Hodgkin-Lymphome:
- Ätiologie weitestgehend unklar (diskutiert werden
immunologische und infektiologische Ursachen, wie z.B.
Autoimmunerkrankungen, HIV, HCV)
- gesichert ist der Zusammenhang zw. EBV und dem
epidemischen Burkitt-Lymphom und der HTLV-1-
Infektion und dem adulten T-cell-leukemia Lymphom
- ebenfalls kausaler Zusammenhang zw. MALT-
Lmyphom des Magens und Helicobacter pylori-Infektion
- seit Jahrzehnten weltweit ansteigende Inzidenz der
Lymphomerkrankungen !

LYMPHOME (Entwicklung von B-Lymphozyten)

VDJ-Rekombination
Somatische Hypermutation
66.000 Möglichkeiten
unendliche Variabilitat
LYMPHOME
Um gegen möglichst alle Erreger Antikörper zu besitzen baut
sich jeder B-Lymphozyt einen einzigartigen Antikörper

LYMPHOME
Typische chromosomale Translokationen bei B-Zell-Lymphomen:
Häufigkeit
90 %
70 %
30 %
35 %
80 %
Lymphom
FL
MCL
MALT
DLBCL
Burkitt
(CML /ALL
Translok.
t(14;18)
t(11;14)
t(11;18)
der(3)(q27)
t(8;14)
t(9;22)
Protoonkogen
BCL-2
BCL-1, Zyklin D1
API-2/MALT-1
BCL-6
c-MYC
BCR-ABL)
FL
MCL
MALT
DLBCL
= follikuläres Lymphom
= Mantelzelllymphom
= Mucosa-associated lymphoid tissue
= diffus großzelliges B-Zell-Lymphom

LYMPHOME
B-Zell-Rezeptor(komplex):
besteht aus 2 identischen Leicht- und Schwerketten-
Immunglobulinen (die über eine Disulfidbrücke
verbunden sind)
Im KM werden Schwer- und Leichtketten-Gene
rearrangiert und mit einem Oberflächen-Ag-Rezeptor
ausgestattet => findet dieser Schritt nicht statt =>
Apoptose
ansonsten wird das KM als reife naive B-Zelle verlassen
=>können dort durch Ag-Bindung aktiviert werden und
bei Immunantwort mitwirken
=> durchlaufen dazu eine klonale Expansion
(somatische Hypermutation und Rekombination)
=> dadurch evt. Aktivierung eines Protoonkogens (z.B.
BCL-6, c-MYC, BCL-2)

Edwards et al. Nature Reviews Immunology 2006;6:394–403
LYMPHOME

LYMPHOME
Diagnostik:
• Anamnese (Leistungsknick, B-Symptomatik, Lk-
Schwellung, Alkoholschmerz)
• Körperliche Untersuchung (aller tastbaren Lk-Regionen)
• Labor: BB, Diff.-BB, BSG, CrP, Kreatinin, Harnsäure,
Leberwerte, LDH, E´lyte, ß2-MG, Immunglobuline
• Infektiologische Marker: HIV, Hep.B+C, CMV, EBV
• Apparative Diagnostik:
Sono-Abd. + Rö.-Thorax, bei gesicherter Diagnose:
CT-HWT, -Thorax, -Abdomen/Becken (ausser bei CLL!)
• KMP!: Zytologie, Histologie (=Stanze), FACS-Analyse,
Zytogenetik

LYMPHOME
• Falls noch keine gesicherte Diagnose: Lk-Exstirpation
(am besten kompletten Lk, evt. Diagnosenbestätigung
durch Referenz-Pathologen)
• Evt. gastrointestinale Diagnostik (ÖGD, Coloskopie,
Dünndarm)
=> v.a. MALT und Marginalzonen-Lymphom
• Evt. PET
• Evt. Echo (bei geplanter anthrazyklinhaltiger
Chemotherapie)
• Evt. Lungenfunktion

Lymphome
Durchflußzytometrie (flow cytometry, FACS)
FACS = fluorescence activated cell sorting
Ermöglicht die simultane Messung mehrerer physikalischer
Charakteristika der Zellen:
• Relative Zellgröße
• Granularität bzw. Interne Komplexität
• Relative Fluoreszenzintensität

FACS-Analyse
Ausnutzung von Eigenfluoreszenz (z.B. Eosinophile) und
Färbung mit fluorochrom markierten Antikörpern

FACS-Analyse
Hauptkomponenten des FACS:
1.
2.
3.
Flüssigkeitssystem zum Transport der Zellen
Optik: einer oder mehrere Laser, Linse, Spiegel und
Detektoren
Elektronisches System, das Signale (Photonen) in
elektronische Signale umwandelt.

FACS-Analyse
Die Zellen fliessen einzeln
am Laser vorbei und
werden nacheinander
durch den Laserstrahl
getroffen.

FACS-Analyse
Streulicht (Scatter) entsteht,
wenn Partikel einfallendes
Laserlicht beugen
Forward-scatter (FSC)ist
proportional der
Zelloberfläche bzw. Zellgröße
Side-scatter (SSC)entsteht an
Grenzfächen in der Zelle mit
einem geänderten
Brechungsindex
(Zellmembran, Zellkern,
granuläres Material in der
Zelle,.....)

FACS-Analyse
Prinzip:
- einzelne Zelle wir am Laser vorbeigeleitet
- Die Elektronen des Fluoreszenzfarbstoffes werden durch
monochromatischen Laserstrahl auf ein höheres
Energieniveau gehoben
- nach passieren des Lasers „fallen“ die Elektronen wieder
auf ihr ursprüngliches Ernergieniveau zurück und
geben dabei Energie in Form von Photonen ab
- Die Menge der detektierten Photonen verhält sich
proportional zur Menge der Antikörper / Zelle

FACS-Analyse
Die Klassifizierung weiterer Untergruppen, wie z.B. die
Einteilung der Lymphozyten in B-Zellen und T-Zellen
erfolgt über die Analyse der Expression bestimmter
Oberflächenantigene, den sogenannten
CD-Antigenen (CD= cluster of differentiation)
Diese Sub-Klassifizierung erfolgt über die Bindung von
fluoreszenz markierten monoklonalen Antikörper an
spezifische CD-Antigene = Immunphänotypisierung

Antigen B-CLL LPL HCL SMZL MCL FL
CD19 + + + + + +
CD20 +w + + + + +
CD22 +w + + + + +
CD23 + - - -/+ -/w -/+
CD79b -/w + -
sIgM +w ++ + + + +
HLA-DR + + + + + +
CD10 - - - - - +
CD5 + - - - + -
CD11c -/+w -/+w ++ +/- - +
FMC7 -/w -/+ + + +
CD103 - - ++ -/+
CD25 -/+w ++
Typische CD-Konstellationen der peripheren B-Zell-Lymphome:
LPL: M. Waldenström, HCL: Haarzell-Leukämie, SMZL: splenisches
Marginalzonen-Lymphom, MCL: Mantelzell-Lymphom, FL: follikuläres L.

Stadium Nodales Stadium Extranodales Stad.
I Befall einer einzigen Lk-Region Befall 1 Region mit Übergriff auf
extralymph. Gewebe oder lokalisierter
Herd in extralymph. Organ (ausser
Leber: immer Stad.IV)
II Befall von 2 oder mehr
Regionen auf der gleichen Seite
des Zwerchfells
Lokalisierter Befall eines extralymph.
Gewebes + 1 oder mehre Lk-
Regionen auf gleichen Zwerchfellseite
III Befall von Lk-Regionen
beidseits des Zwerchfells
+- Milzbefall
Befall von Lk-Regionen beidseits des
Zwerchfells +- Milzbefall
zusätzlich zu lokal. Befall extralymph.
Gewebes
IV Nichtlokalisierter, diffuser oder
disseminierter Befall eines oder
mehrerer extralymph. Organe
oder Gewebe
Zusatz B bei vorliegen von B-Symptomatik, ansonsten A
Stadieneinteilung:
Nach Ann Arbor (1971) mod. Cotswold

LYMPHOME
• Lk-Regionen: dienen der Stadieneinteilung
• Lk-Areale: dienen der Bestimmung der Risikofaktoren
• B-Symptomatik:
Gewichtsverlust : >10% des Ausgangsgewichts in 6
Monaten
Fieber: persistierendes oder wiederholtes Fieber
unklarer Genese > 38°C
Nachtschweiß: (Frage müssen Sie Ihr Nachthemd
wechseln?)
NICHT als B-Symptomatik gelten Juckreiz und
Alkoholschmerz (der v.a. beim Hodgkin hochspezifisch
ist, z.B. in Rezidivdiagnostik nutzbar)

LYMPHOME (Prognose)
NHL (aggressiv): IPI (international prognostic index)
- Alter (>60 Jahre), LDH (erhöht), Stadium (III oder IV),
Extranodalbefall, ECOG ≥ 2 (siehe Anhang)
=> jeweils 1 Punkt
=> 4 Gruppen (Unterschied im 5-Jahres-OS)
0-1 = Niedrig => 73%
2 = Niedrig-interm.=> 50%
3 = Hoch-interm. => 43%
4-5 = Hoch => 26%
=> 2007 Revision: R-IPI (nur 3 Gruppen)
N Engl J Med. 1993;329:987-994
Sehn etal, Blood 2007;109:1857

LYMPHOME
Sehr gute Prognose: kein RF
Gute Prognose: 1-2 RF
Schlechte Prognose: 3-5 RF
A = PFS
B = OS

LYMPHOME
NHL (Follikuläres Lymphom): FLIPI
Alter >60 J, Stadium III/IV, Hb <12 g/dl, LDH erhöht,
>4 befallene Lk-Regionen
FLIPI
1 = low
2 = low interm.
3 = high
Score
0-1
2
≥ 3
5-yOS
90,6 %
77,6 %
52,5 %
10-yOS
70,7 %
50,9 %
32,5 %
“Revision” 2009:
In die Berechnung gehen ein: erhöhtes ß2-MG,
Durchmesser des größten Lymphoms > 6cm, Alter >60
Jahre, KM-Befall und Hb < 12 g/dl
Solal-Celegny etal, Blood 2004,104:1258
Federico etal, JCO 2009;27:4555

Punkte Alter
(Jahre)
ECOG LDH
(Norm)
Leukozyten
/ dl
0 < 50 0-1 < 0,67 < 6,7
1 50-59 0,67-0,99 6,7 – 9,9
2 60-69 2-4 1,0 – 1,49 10 – 14,9
3 ≥ 70 ≥1,5 ≥ 15
LYMPHOME
NHL (Mantelzell-Lmyphom): (s)-MIPI
3 Gruppen: low (0-3 Pnkt.), intermediate (4-5 Pnkt.), high (>5 Pnkt.)
besser bzgl. prognostischem Wert als IPI, da bessere Evaluation der
high-risk-Gruppe (5-JÜR 38%)
Hoster etal, Blood 2008;111:558
Geisler etal, Blood 2009 epub

LYMPHOME
Allgemeines:
CAVE:
Vor Einleitung einer Therapie muss bei jungen Patienten
die Optionen der Kryokonservierung von Spermien /
Eizellen besprochen werden und Zeit dafür eingeräumt
werden (ausser Notfälle, Leukämien)
FertiProtekt (www.fertiprotekt.de)
Vor Beginn einer Rituximab-Therapie sollten die Marker
für Hepatitis B + C bestimmt werden und evt. eine
Hep.B-Prophylaxe mit Lamivudine (bis 6 Monate nach
Rituximab-Therapie)

Antikörper: -monab
-ximab
-zumab
muriner AK
chimärischer AK
humanisierter AK
LYMPHOME

LYMPHOME
Rituximab (MabThera®)
- chimärer monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen CD 20
(CD20: essentiell für die Regulation des Zellzyklus und
der Zelldifferenzierung, auf mehr als 90% der normalen
und malignen B-Zellen vorhanden, fehlt auf nicht-
hämatologischen Zellen)
- “Standarddosierung”: 375 mg/m² alle 1-3 Wochen
- NW: Fieber, Schüttelfrost, allerg. Reaktion, Tumorlyse,
progressive multifokale Leukencephalopathie durch JCV
(sehr selten)

LYMPHOME
- wirkt über mehrer Mechanismen:
Komplement-vermittelte Toxizität
Antikörper-vermittelte Toxizität
Induktion von Apoptose
Blockade von Calcium-Kanälen der Zellmembran

LYMPHOME
Diffus großzelliges Lymphom (DLBCL):
- häufigste Entität der B-Zell-Lymphome (ca. 1/3)
- steigende Inzidenz (neben follikulärem Lymphom)
- Männer etwas häufiger als Frauen
- Translokation t(3;14), der(3)(q27))
- RF: Immundefekte (AIDS, Immunsuppression nach
Organ-TX), vorausgegangener M. Hodgkin,
Kanzerogene,
- gesicherter Zus.hang zw. EBV und post-TX-Lymphom
(sog. Posttransplantationslymphoproliferatives Syndrom)
- Prognoseeinschätzung nach IPI
- „Richter“-Syndrom: Transformation eines niedrig-
malignen NHL (z.B. foll.NHL) in ein DLBCL

LYMPHOME
- Klinik: Leitsymptom: rasch progrediente, meist
schmerzlose Lk-Vergrößerung
nur bei ca. 20% B-Symptomatik (i.G. zu Hodgkin)
- Ca. 1/3 bereits im Stadium IV, extranodaler Befall ca.
40%
- Therapieentscheidung nach Risikogruppe (IPI), Alter und
Begleiterscheinungen
- Chirurgie: kein Stellenwert, ausser zur Lk-Entnahme
Strahlentherapie : sehr empfindlich, trotzdem kein
sicherer Stellenwert

LYMPHOME
- Zusätzliche Diagnostik: Lumbalpunktion, falls Befall von
Hoden / Sinus paranasales / epidural / > 2 extranodale
Manifestationen, Augenhöhle, HIV
=> weitere RF: LDH ↑, Albumin ↓,< 60 J.,
retroperitoneale Lk, > 1 extranod. Befall (bei ≥4: i.th.)
=> evt. intrathekale Therapie mit MTX (12,5-15 mg)
- Therapie: „Standard“: 6-8 Zyklen R-CHOP-21
(Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Prednisolon)
± locoregionale Radiotherapie (30-40 Gy)
- R-CHOP-21 vs -14: bisher „Standard“ bei Pat. > 65 J: R-
CHOP-14 (mit G-CSF)
=> ASH 2009 (# 406): kein Unterschied bzgl. DFS,OS
nach 3 Jahren
Hollender etal, AnnOnc 2002;13:1099
Cheung etal, BJH 2005;131:193
NCCN-Guidelines 2010
Delarue etal, ASH 2009, #406

LYMPHOME
• Rezidiv / Progress: z.B.
R-DHAP (Rituximab, Cisplatin, Cytarabin, Dexameth.)
=> Response (CR + PR): 75%
R-ICE (Rituximab, Carboplatin, Etoposid, Ifosfamid)
=> Response: 71%
• Autologe TX, allogene TX
• Evt. „neue“ Medikamente: Lenalidomid
=> Response ca. 35%
Vellenga etal, Blood 2008;111:537
Vose etal, AnnOnc 2003;14:i17
Wiernek etal, JCO 2008;26:4952

LYMPHOME
Follikuläre Lymphome (FL):
- 5-7 / 100.000 Einwohner
- Medianes Erkrankungsalter 55-60 Jahre,
- beide Geschlechter ungefähr gleich häufig
- Charakteristisch: t(14;18)(q21;q21) => in 80-90%
=> Kopplung des BCL-2-Onkogens (Anti-Apoptose Gen)
auf Chr.18 an Immunglobulinpromotor auf Chr.14
=> Überexpression von BCL-2
- Ca. 20% transformieren im Verlauf in ein DLBCL
- Klinik: Lk-Schwellung, Zytopenien (durch KM-Infiltration)
und B-Symptomatik
- Prognoseabschätzung mit Hilfe des FLIPI
- Im Stadium (II)-IV nicht kurierbar

LYMPHOME
- Therapie:
Stadium I und II: Strahlentherapie (kurativer Ansatz)
Stadium III und IV: bei Therapieindikation (Zytopenie,
Bulk, Symptomen, Kompression, Progress)
=> Immunochemotherapie, evt. Radiatio
Rituximab ± CHOP, COP, CVP, Bendamustin,
Fludarabin
=> ASH 2009: Rummel etal: R-Benda besser als R-
CHOP
Rezidiv:
Therapieoptionen analog 1.line, autologe TX
Rituximab-Erhaltung! (besseres PFS und OS)
vanOers etal, Blood 2006;108:3295
Forstpointer, Blood 2006;108:4003
Robinson, JCO 2008;26:4473
Marcus etal, JCO 2008;26:4579

LYMPHOME
MALT-Lymphome des GI-Traktes:
- Ca. 50 % aller extranodal Lymphome sitzen im GI-Trakt,
davon ¾ im Magen
- In der Regel entstanden aus Mukosa assoziiertem
lymphatischen Gewebe (MALT)
- Sowohl niedrig als auch hochmaligne B- und T-NHL
möglich.
- Diagnostik sollte auch Untersuchung auf Helicobacter
pylori, HNO-Arzt, Koloskopie und evt. Dünndarm-
diagnostik beinhalten
- Stadieneinteilung nach modifiziertem Ann-Arbor nach
Musshoff (siehe Anhang)

LYMPHOME
Therapie:
- Sonderstellung: H.p. positive niedrig maligne MALT-
Lymphome im Stadium I => Eradikation (80% rezidivfrei)
aber: funktioniert nicht bei t(11;18), nicht H.p.-abhängig
- Chirurgie hat KEINEN Stellenwert ausser bei
Komplikationen (Blutungen, Perforationen etc.)
- Niedrig maligne Magenlymphome Stadium I und II ohne
H.p. Nachweis: Bestrahlung (extended field)
- Stadium III und IV: systemische Chemotherapie
- Hochmaligne Magenlymphome: Chemotherapie (R-
CHOP),
- Falls möglich: Teilnahme an Studie

LYMPHOME
Hodgkin:
Pathologische Einteilung:
• Klassisches Hodgkin Lymphom
–
–
–
–
Nodulär sklerosierendes HL
Mischtyp
Lymphozytenreiches klassisches HL
Lymphozytenarmes HL
• Noduläres Lymphozytenreiches HL
als Risikofaktoren sind definiert:
- großer Mediastinaltumor (>1/3 d. Thoraxdurchmesser)
- Extranodalbefall
- hohe BSG (>50 mm/h bei A-Sympt., >30 mm/h bei
B-Symptomatik)
- ≥ 3 Lk-Areale

LYMPHOME
•
•
•
•
•
•
•
•
Inzidenz 2-3 / 100.000 Einwohner
Ca. 30 % aller Lymphome
2 Erkrankungsgipfel: 3. Lebensjahrzehnt und > 50 Lj.
Unterschied zw. Industrie- (v.a. Erwachsene) und
Entwicklungsländer (v.a. Kinder)
Klinik: Lk-Schwellung, B-Symptomatik, Alkoholschmerz
Auch in fortgeschrittenen Stadien grundsätzlich heilbar
Heilungswahrscheinlichkeit in frühen Stadien > 90%, in
fortgeschrittenen Stadien ca. 70%
Meist Behandlung im Rahmen der Deutschen Hodgkin-
Studiengruppe Köln (www.ghsg.org)
=> aktuell: Testung der Rolle des PET-CT

Lymphome
„Standardtherapie“ bei Morbus Hodgkin in
Deutschland (Studiengruppe Köln)
• Stadium I/II mit günstiger Prognose:
ABVD 2-4x + IFRT 30 Gy
Einzelfälle: ABVD x 6
Mantelfeld RT
• Stadium I/II mit intermediärer Prognose
ABVD x 4 + IFRT 30 Gy
• Stadium III/IV
elderly
BEACOPP esk x 8
ABVD 6-8
„Best response“ + 2

Rezidive nach Morbus Hodgkin EBMT Studie
Schmitz et al, Lancet 2002;359:2065

Engert, A. etal. JCO 2009;27:4548-4554
(A) Sekundärtumoren
(B) Sekundär AML und MDS
ABCD
BEACOPP
BEACOPP esk.
Arm A
Arm B
Arm C

Lymphome
Haarzell-Leukämie
• Selten
• Klinik Hepatosplenomegalie
Knochenmarkinsuff.
• Pos. für CD11c, CD25,
CD103
• Normale Lebenserwartung
• Therapie mit
2-CdA (Cladribine)
Pantostatin
Rituximab
IFN alpha

LYMPHOME
• Lymphome stellen eine sehr heterogene
Krankheitsentität dar
• Diagnostik: wegweisend sind Lk-Histologie und FACS
• Prognosemodelle: stehen mit IPI, FLIPI und s-MIPI zur
Verfügung
• Therapie: Stadieneinteilung entscheidend
• Rituximab stellt wichtigen Meilenstein in der Therapie
der Lymphome dar (Hodgkin wird aktuell geprüft)
• Häufig Kombination aus Chemotherapie und
Strahlentherapie
• Im Rezidiv: Autologe TX , evt. allogen

LYMPHOME
ANHANG
Stadieneinteilung nach Musshoff (MALT-Lymphome)
Responskritereien
ECOG-Skala

Anhang (Stadieneinteilung der Magenlymphome nach Musshoff)
I1 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom, beschränkt auf Mukosa und
Submukosa ohne Lk-Beteiligung
I2 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit Infiltration in M.propria,
Subserosa oder Infiltration in per contin. In Nachbarorgan, keine LK
II1 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom einschl. regionale Lk
II2 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit Lk-Befall über reg- Lk hinaus
unter Einschluss weiterer Organbefall unterhalb d. Zwerchfells
III Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit Lk-Befall über reg- Lk hinaus
unter Einschluss weiterer Organbefall auch oberhalb d. Zwerchfells
IV Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit oder ohne Befall benachbarter
Lk und diffusem oder disseminiertem Befall eines / mehreren extragstralen
Organe

Response-Kriterien nach Cheson etal, JCO 2007;25:579
New or recurrent
involvement
>50% increase from
nadir in the SPD of
any previous lesions
Appearance of a new lesion(s) >
1.5 cm in any axis, 50% increase
in SPD of more than one node, or
50% increase in longest diameter
of a previously identifed node > 1
cm in short axis
Any new lesion
or increase by
50% of
previously
involved sites
from nadir
Rezidiv
/P
(a) PET positive prior to therapy;
PET positive at prior sites of
disease and no new sites on CT or
PET(b) Variably FDG-avid or PET
negative; no change in size of
previous lesions on CT
Failure to attain
CR/PR or PD
SD
Irrelevant if
positive prior to
therapy; cell type
should be
specified
≥50% decrease in
SPD of nodules (for
single nodule in
greatest transverse
diameter); no
increase in size of
liver or spleen
>50% decrease in SPD of up to 6
largest dominant masses; no
increase in size of other nodes (a)
FDG-avid or PET positive prior to
therapy; one or more PET positive
at previously involved site (b)
Variably FDG-avid or PET
negative; regression on CT
Regression of
measuable
disease and no
new sites
PR
immunohistoche
mistry should be
negative
negative; regression to normal size
on CT
Bone Marrow
Infiltrate cleared
on repeat biopsy;
if indeterminate
by morphology,
Spleen Liver
Not palpable,
nodules disappeared
Nodal Masses
(a) FDG-avid or PET positive prior
to therapy; mass of any size
permitted if PET negative (b)
Variably FDG-avid or PET
Definition
Disappearance
of all evidence
of disease
Response
CR

LYMPHOME
ECOG-Skala: (Eastern Cooperative Oncology group)
ECOG 0 = Normale Leistungsfähigkeit
ECOG 1 = ambulante Betreuung, leichte Arbeiten möglich
ECOG 2 = < 50% bettlägerig, selbstversorgend, keine
Arbeit möglich
ECOG 3 = > 50% bettlägerig, begrenzte Selbstversorgung
ECOG 4 = ständig bettlägerig

CLL
RBK
M. Vöhringer

CLL
Fallbeispiel:
30-jähriger Mann wird vom HA wegen anhaltender
Leukozytose von 15-17 G/l geschickt.
Was wollen Sie wissen ??
- Anamnese => Infekt ?, Med.?, Raucher ?
sonstige B-Symptomatik ?
Leistungsknick
- Diff.Blutbild ?

CLL
Diff.-BB des Patienten:
Wert Normwert
Neutrophile
Lymphozyten
Monozyten
Basophile
Eosinophile
61 %
30 %
8%
0,5 %
0,5 %
36-68 %
18-51 %
3-14 %
0-0,9 %
0-7 %
Patient hat dieses Diff.-BB und raucht ca. 20 Zigaretten pro
Tag. Keine B-Symptomatik
Welche Krankheit hat der Patient ??

CLL
60 Jähriger Patient:
Diff.-BB des Patienten:
Wert
Neutrophile 40 %
Lymphozyten 51 %
Monozyten 8 %
Basophile 0,5 %
Eosinophile 0,5 %
Normwert
36-68 %
18-51 %
3-14 %
0-0,9 %
0-7 %
Patient hat dieses Diff.-BB und raucht ca. 20 Zigaretten pro
Tag. Keine B-Symptomatik
Welche Krankheit hat der Patient ??

CLL
Definition der CLL (WHO 2001):
- Leukämisches lymphozytisches Lymphom der B-Zell-
Reihe (die früher als T-CLL definierte Erkrankung wird
heute als T-Zell-prolymphozytische Leukämie
bezeichnet)
- Entscheidend ist die Sicherung der CLL als Abgrenzung
zu anderen lymphoproliferativen Erkrankungen, die sich
als CLL „maskieren“, wie z.B. Haarzell-Leukämie,
leukämische Variante des Marginalzonen-Lmyphoms,
Splenisches Marginalzonen-Lmyphom oder follikuläres
Lmyphom.
Müller-Hermelink etal, IARC Press 2001
Hallek etal, Blood 2008;111:5446-56

CLL
Vorgehen bei V.a. CLL:
1. Diagnosesicherung
2. Stadieneinteilung
3. Therapie(entscheidung)
4. Prognoseparameter

CLL
1. Diagnosesicherung :
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse

CLL
BLUT:
• Lymphozytose: ≥ 5000 Lymphozyten / µl im peripheren
Blut über mindestens 3 Monate !
• Blutausstrich: kleine, reife Lymphozyten, schmales
Zytoplasma, dichtes Kernchromatin sowie Vorkommen
von Gumprecht´schen Kernschatten.

CLL
• Klonalität der B-Lymphozyten muss durch eine FACS-
Analyse gesichert sein
CAVE: bei Klonalitätsnachweis aber fehlender Lk-
Vergrößerung, keine B-Symptomatik und Lymphozyten
<5 G/l: Monoklonale B-Lymphozytose (Übergang in eine
CLL in 1,1% / Jahr)
Rawstron etal, NEJM 2008;359:575-83
• FACS: Expression der B-Zell-Marker CD 19, CD 20, CD
23 sowie Co-Expression des T-Zell-Markers CD 5 sowie
Klonalitätsnachweis durch Expression von Leichtketten
(Kappa oder Lamda)
=> die Expression kann unterschiedlich stark ausgeprägt
sein

CLL
1.
2.
Diagnosesicherung:
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse
Stadieneinteilung:
Anamnese (B-Symptomatik)
Körperliche Untersuchung:
Lk-Status! (70-80%),
Splenomegalie (70-80%),
CAVE: Splenomegalie ohne Lk-Vergrößerung: an
andere NHL denken!!!
Hepatomegalie (45-75%)
Rö-Thorax

Stadium Definition Med. Überleben
A
(ca. 60%)
Hb > 10 g/dl und
Thrombozytenzahl normal und
< 3 vergrößerte Lk-Regionen
B
(ca. 30 %)
Hb > 10 g/dl und
≥ 3 vergrößerte Lk-Regionen
C
(ca. 10%)
Hb < 10 g/dl und / oder
Thrombozytenzahl < 100 G/l
(unabhängig von befallenen Lk-
Regionen)
CLL
Nach wie vor gelten die 2 bekannten Staging-Systeme:
RAI (1975) und Binet (1981)

CLL
CAVE: Definition der Lk-Regionen :
1. Halsbereich, einschl. Waldeyer´scher
Rachenring (gilt als eine Region! Auch
wenn beide Seiten befallen sind)
2.
3.
4.
5.
Axilla (der beidseitige Befall gilt auch nur als
1 Region)
Leisten, einschl. femoralis-Lk (auch hier gilt
bds. Befall als eine Region
Splenomegalie (tastbar)
Hepatomegalie (tastbar)

Stadium Definition Med. Überleben
A
(ca. 60%)
Hb > 10 g/dl und
< 3 vergrößerte Lk-Regionen
> 10 Jahre
B
(ca. 30 %)
Hb > 10 g/dl und
≥ 3 vergrößerte Lk-Regionen
ca. 7 Jahre
C
(ca. 10%)
Hb < 10 g/dl und / oder
Thrombozytenzahl < 100 G/l
(unabhängig von befallenen Lk-
Regionen)
1,5-2,5 Jahre
CLL
Nach wie vor gelten die 2 bekannten Staging-Systeme:
RAI (1975) und Binet (1981)

CLL
1.
2.
3.
Diagnosesicherung:
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse
Stadieneinteilung:
Therapie(entscheidung)

CLL
Indikation zur Behandlung einer CLL:
die Indikationen sind allgemeine Richtlinien und gelten
NICHT für Patienten, die im Rahmen einer Studie
behandelt werden (z.B. CLL-Studiengruppe Köln, Prof.
Hallek)
Stadium A: keine Behandlung , regelmäßige Kontrolle
=> Studien haben bisher keine Verbesserung der
Prognose durch frühzeitigen Einsatz von Alkylantien
zeigen können.
=> Ausnahme: symptomatische Patienten: (z.B. Fatigue,
B-Symptomatik) oder im Rahmen einer Studie
Dighiero etal, NEJM 1998;338:1506-14
Shustik etal; HematolOncol 1988;6:7-12
Montserrat etal, Leuk Lymphoma 1991;5:89-92

CLL
Stadium A:
Stadium B:
Stadium C:
keine Behandlung, regelmäßige Kontrolle
Therapie möglich, evt. watch-and-wait zur
Beurteilung der Krankheitsaktivität
Beginn bei dokumentiertem Progress oder
Symptomatik
Indikation für Behandlung
CAVE: eine Leukozytose (auch > 100 G/l) stellt per se
KEINE Behandlungsindikation dar !!
(rheologische Probleme (Hyperviskositätssyndrom) sind
i.G. zur AML selten)

CLL
Parameter für eine Krankheitsaktivität: (mind. 1)
- Knochenmarkinsuff. (Auftreten oder Verschlechterung
von Anämie / Thrombopenie)
- Massive (>6 cm unter dem RiBo) oder progrediente oder
symptomatische Splenomegalie
- Massive (>10 cm) oder progrediente oder symptomat.
Lymphadenopathie
- Progrediente Lymphozytose: >50 % in 2 Monaten oder
Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate
- Autoimmun-Anämie oder –Thrombopenie, die schlecht
auf Steroide anspricht
- B-Symptomatik (einschl. Fatigue)

Binet-Stadium Fitness First-line Therapie
Asympt. A + B irrelevant Keine
Symptomat. A + B
oder C
Go go
Slow go
RF / RFC / FC / R-Benda
Chlorambucil oder F
Rezidiv Fitness First-line Therapie
Früh < 1 Jahr Go go
Slow go
Alemtuzumab / Alemt.-FC
/ Allo-TX
Alemt. (17p-), R-Benda
Spät (>1 J. bzw. 2 J.
n. Chemoimmunth.)
Go go
Slow go
Wiederholung der
Erstlinientherapie
CLL
Behandlungsschema (nach Prof. Hallek):

CLL
1.
2.
3.
Diagnosesicherung:
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse
Stadieneinteilung :
Therapie(entscheidung):
Sono-Abdomen, -Lk-Stationen
Infektionsstatus (HIV, CMV-Status, Hep.B+C)
Coombs-Test, Krea, Hrs, LDH, Leberwerte,
Immunglobuline, ß2-MG
Mögliche zusätzliche Test (Prognose,
Studien): Zytogenetik
IgVH-Mut., ZAP-70, CD38, Thymidinkinase,
(CT, KMP),

CLL
Therapie:
3 mögliche Therapieoptionen:
- watch and wait
- Chemo(immun)therapie
- Hochdosistherapie (als evt. kurativer Ansatz)
Die Abwägung hängt von folgenden Faktoren ab:
- Alter und Komorbiditäten
- Stadium
- Krankheitsaktivität (Progression, Prognosefaktoren)

CLL
Weitere Prognosefaktoren :
Als unabhängige, ungünstige Faktoren für das
progressionsfreie Überleben im Stadium Binet A haben
sich etabliert:
- Thymidinkinase > 10 U/l
- Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate
- unmutiertes IgVH
- Aberrationen 17p- und 11q-

CLL
Bei ca. 80% der Patienten finden sich zytogenetische
Veränderungen (meist detektierbar durch FISH):
CAVE: Genetische Veränderungen können auch unter
Therapie / Erkrankung auftreten !!
Normaler Karyotyp: med. ÜZ: 15 Jahre
(i.G. zu klonalen Aberrationen: 7,7 Jahre)
Del.13q14: med. ÜZ: 133 Monate (ca. 50-60%)
Del.11q22-q23 med. ÜZ: 79 Monate (ca. 10-30%)
Trisomie 12 med. ÜZ: 114 Monate (ca. 11-20 %)
Del.17p13 med. ÜZ: 32 Monate (ca. 5-10%)
Deletion 6q med. ÜZ: 131 Monate (ca. 5%)
(größte Tumormassen)
Montserrat etal, Baillieres Clin Haematol 1993
Byrd etal, Hematology 2004
(Hallek etal, AnnOnc 2008)

CLL
17p-Deletion:
- schlechtes Ansprechen auf Fludarabin
- Alemtuzumab (2.line): Response: 33-53%,
=> möglichst Alemtuzumab als 1.line bei 17p-
Döhner etal, Blood 1995;85:1580
Grever etal, JCO 2007;25:799
Hallek etal, AnnOnc 2008;19 (S4):iv51
Stilgenbauer etal, JCO 2009;27:3994

CLL
Chlorambucil (Leukeran®):
- Bereits in den 70er eingesetzt
- Orales Chemotherapeutikum
- Dosierung: 0,4 mg/kgKG (Idealgewicht!! = Größe-100)
alle 14 Tage, Steigerung alle 14 Tage um 0,1 mg bis
maximal 0,8 mg/kgKG möglich
- Dauer: bis maximales Ansprechen (i.d. 8-12 Mo)
- Früher häufig kombiniert mit Prednisolon (“Knospe-
Schema”) => aber kein belegter Nutzen
- Ansprechen: 30-70%, allerdings nur ca. 3% CR
- Gehäuft sek. Neoplasien (v.a. AML)
Sawatzky etal, Blood 1977;50:1049

CLL
Fludarabin:
- Seit den 80er Jahren eingesetztes Purinanalogon
- Als Einzelsubstanz: 25 mg/m² d1-5, alle 4-6 Wo
- Ansprechen: 70-80% (CR in 23-37%) bei unbehandelten
und 13-67% (CR 0-37%) bei vorbehandelten Pat.
- NW: Myelosuppression, Neutropenie, Lymphopenie
=> erhöhte Gefahr für Infekte (PJP, Listeriose etc.)
=> keine generelle Empfehlung für G-CSF
- CAVE: Tumorlyse-Syndrom möglich (selten) sowie
Autoimmunzytopenie (ca. 5%)
=> klinisch wichtig: durch Fludarabin getriggerte
Autoimmunhämolyse (AIHA)
=> Coombs-Test positiv => möglichst keine Fludarabin-
Gabe

CLL
Fludarabin-Kombination :
- Fludarabin + Cyclophosphamid:
30 mg/m² d1-3 + 250 mg/m² d1-3, q28
=> Ansprechen: ca. 90-95% (CR 24%)
=> längeres PFS, bisher kein sign. OS
- Fludarabin + Cyclophosphamid + Mitoxantron
=> Ansprechen: CR 50% (2. Linie, Phase 2-Studie)
- Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab
Ansprechen: > 90%, CR bis 70% !
Eichhorst etal, Blood 2006;107:885
Bosch etal, Br J Hematol 2002;119:976
Knauf etal, JCO 2009, 27:4378

CLL
Bendamustin:
- Alkylans mit Eigenschaft eines Antimetabolit
- 70-100 mg/m², d1,2, q28
- Ansprechen: 28-82%, CR: 9-42%

CLL
Alemtuzumab (MabCampath®):
- Humanisierter IgG1-Ak gegen CD52 (befindet sich zu
95% auf allen Lymphozyten / Monozyten, Funktion des
CD52 noch unklar)
- Gabe: 3 / 10 / 30 mg i.v., dann 3 x 30 mg / Woche
- NW-Rate durch s.c. Gabe deutlich vermindert
- NW: gehäufte opportunistische Infekte gehäuft virale
Infekte
=> Prophylaxe mit Cotrim und Aciclovir, Fluconazol, AB
=> wöchentliche Messung von CMV (mittels PCR)
- Ansprechen: 87 % als first line (CR 19%) und ca. 33%
bei vorbehandelten Patienten
Lozanski etal, Blood 2004;103:3278
Lundin etal, Blood 2002;100, 768

CLL
Autologe Transplantation:
- Aktuell kein gesicherter Platz im therapeutischen
Spektrum
=> nur im Rahmen von klinischen Studien
Allogene Transplantation:
- Enscheidend GvL-Effekt
- Bessere TRM (transplantationsbedingte Mortalität) durch
RIC (reduziertes Konditionierungsschema): < 20%
- Einziges potentiell kuratives Konzept
- OS nach 2 Jahren 50-75%
- Nur bei jungen fitten Patienten sinnvoll

CLL
Risiko für ein Zweitcarcinom:
• Mehr als doppelt (2,2-fach) so hohes Risiko i. Vergleich
zur Normalbevölkerung.
RF: hohes Alter, Männer, hohes ß2-MG, erhöhte LDH,
erhöhtes Krea
• V.a. Haut (30%), Melanom (8%), Prostata (13%),
Mamma-Ca (9%), Lymphome (8%)
Tsimberidou etal, JCO 2009;27:904

CLL
Zusammenfassung :
- Diagnose: BB, Diff-BB und FACS-Analyse meist
ausreichend
- Stadium A: keine Behandlungsindikation
- Stadium C: Therapie in Abhängigkeit des Zustandes des
Patienten (go go oder slow go)
- Antikörper haben inzwischen einen festen Stellenwert in
der Behandlung der CLL
- Zytogenetik erlaubt genauere Prognosestellung und
auch evt. Vorhersage des Therapieansprechens
(17p- => schlechtes Ansprechen auf Fludarabin)
- Bei jungen, fitten Patienten kann eine allogene
Transplantation (im Rezidiv !!) als möglicher kurativer
Ansatz überlegt werden

Multiples Myelom
RBK
M. Vöhringer

Multiples Myelom
1.
2.
3.
4.
5.
Definition / Pathogenes (kurz)
Diagnostik
Stadieneinteilung / Prognose
Therapie
Zusammenfassung

Multiples Myelom
-
-
-
Inzidenz 3-5 / 100.000 Einwohner
> 60 Lj. 8 / 100.000 Einwohner
Männer : Frauen = 3 : 2
Risikofaktoren: nicht sicher geklärt:
ionisierende Strahlen
chronische Antigenexposition, Viren
Chemikalien

Multiples Myelom
Definition:
Lymphatische B-Zell-Neoplasie mit diffuser
oder multilokulärer Infiltration des
Knochenmarks durch
klonale Plasmazellen,
Osteolysen,
Insuffizienz der Hämatopoese
(führend: Anämie),
Nierenfunktionsbeeinträchtigung,
Hyperkalziämie.

Multiples Myelom
• Labor: BB, Diff.-BB, E´lyte, Ca2+, Kreatinin, Serum-
Elektrophorese, IgG, IgM, IgA, Leichtketten i.S.,
Albumin, ß2-MG, LDH, CrP
• Urin: auf Bence-Jones (Urin-Elektrophorese) und evt.
quantitativ Eiweiß i.24h-Urin
• KMP: mit Zytologie, Histologie (Stanze), Zytogenetik
• Röntgen: früher nach dem „Pariser Schema“, heute
besser: CT (Plasmozytom-Programm) oder MRT
=> bessere Detektion von Osteolysen und
Weichteilbefall durch das MM
• Bauchfettaspiration zum Ausschluss Amyloidose
Lütje etal Ann Hematol (2009) 88:1161–1168

Multiples Myelom
Diagnose eines (symptomatischen) Myeloms ist sicher,
wenn:
• > 10 % Plasmazellen im Knochenmark (asekretorisches
Myelom: >30%) und/oder histologischer Nachweis eines
Plasmozytoms und
• Nachweis eines monoklonales Proteins (Urin oder
Serum) und
• Endorganschaden (siehe Therapieindikation)
Davon abzugrenzen ist die Monoklonale Gammopathie
unklarer Signifikanz (MGUS) und das asymptomatische
(oder smoldering) Myelom (entspricht etwa Stadium I
nach Durie u. Salmon)
International Myeloma Working Group 2003

MGUS (55%)
Smoldering Myeloma (3%)
Lymphoprolif. Diseases (3%)
Others (5%)
Monoklonale Gammopathien
M.Waldenström (2%)
Solitary Plasmacytoma (2%)
Amyloidosis AL (12%)
Multiple Myeloma (18%)
n= 882
Adapted from Kyle RA, 1997

Multiples Myelom
MGUS
Monoklonales Paraprotein im Serum und/oder Urin aber
• Konzentration niedrig (IgG < 30 g/l, IgA < 20 g/l, Bence-
Jones-Protein < 1 g/24h)
• keine Osteolysen, keine Endorganschäden (CRAB)
• Plasmazellzahl im Knochenmark < 10%
• Kein Hinweis auf andere monoklonale Erkrankung (z.B.
M. Waldenström)
Übergang in ein MM: 1% / Jahr
=> Daher regelmäßige Kontrollen (alle 3 Monate)
erforderlich
Bladé, NEJM 2006, 355, 2765
Landgren etal, Blood 2009;113:5412
Kyle etal, Leukemia 2009;23:3

Multiples Myelom
Behandlungsindikation des Myeloms (CRAB):
(nach der International Myeloma Working Group)
C
R
A
B
= Calcium-Anstieg > 2,75 mmol/l
= Renal: Kreatinin > 2 mg/dl
= Anämie: Hb < 10 g/dl oder Abfall um 2 g/dl
= Bone lesions: Osteolysen oder Osteoporose mit
Frakturen
weitere Kriterien: Amyloidose,
Hyperviskosität,
wiederholte Infekte (> 2/Jahr)
International Myeloma working group, Br J Hem 2003;121:749

Multiples Myelom
Stadieneinteilung nach Durie und Salmon: Durie etal, Cancer 1975
- spielt nur noch untergeordnete Rolle
Stadium I :
(alle
Kriterien)
Hb > 10 g/dl
Calcium im Normbereich
max. 1 solitärer ossärer Herd
Paraproteine: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl
Bence Jones-Proteinurie < 4 g / 24h
Stadium II : weder I noch III
Stadium III : Hb < 8,5 g/dl
(mind. 1
Kriterium)
Calcium erhöht
multiple Osteolysen
IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Bence-Jones-Proteinurie > 12 g / 24h
Zusatz A bei Kreatinin < 2 mg/dl
Zusatz B bei Kreatinin > 2 mg/dl

Multiples Myelom
„neuer“: ISS (International Staging System)
Albumin ß2-MG Mittl. OS
Stadium
Stadium
Stadium
I
II
III
> 3,5 g/dl < 3,5 mg/l
weder I noch III
> 5,5 mg/l
62 Mo
44 Mo
29 Mo
ABER: erstellt VOR Einsatz von Lenalidomid /
Bortezomib / Thalidomid
ß2-MG kann auch bei Niereninsuffizienz erhöht sein
Zur weiteren / besseren Risikoeinschätzung sollten
zytogenetische Untersuchungen durchgeführt werden
Greipp etal, JCO 2005;23:3412
Rajkumar etal, Leukemia 2009

Multiples Myelom
High-Risk (25%)
FISH:
• Del 17p-
• t(4;14)
• t(14;16)
Standard-Risk (75%) **
Alle anderen, inkl.:
Hyperdiploid
t(11;14)
t(6;14)
Zytogenetik:
• Deletion 13
• Hypodiploidität
PCLI >3%
Schlechtes Ansprechen auf die Primärtherapie
**Low risk mit β-2 microglobulin > 5.5 (ohne Niereninsuffizienz) oder LDH >obere Norm
haben wahrscheinlich ein höheres Risiko.
PCLI = plasma cell labeling index = Proliferationsrate monoklonaler Plasmazellen

Multiples Myelom
„State of the art“ bis Ende 2007 (Kongress ASH)
Bis 65 (-75) Jahre „transplantabel“
• Induktionschemotherapie meist mit VAD (Vincristin,
Adriamycin, Dexamethason)
Ansprechraten: 50-80%, CR ca. 8-10%
• Autologe Stammzelltransplantation
Ansprechraten: >80%, CR ca. 40-50%
Überleben: 54-72 Monate bzw. ca. 50% nach 5 Jahren,
• Wenn kein sehr gutes Ansprechen (VGPR) :
zweite autologe Stammzelltransplantation
Attal, et al N Engl J Med 1996;335:91-7,
Child et al N Engl J Med 2003;348:1875-1883
Palumbo Blood 2004;104:3052–3057

Attal et al,
N Engl J Med
2003;349:2495-2502

Multiples Myelom
Über 65 (-75) Jahre, „nicht transplantabel“
Palliative Chemotherapie:
Melphalan-Prednisolon (MP)
Dexamethason-Stoß-Therapie
evt. VAD
=> Ansprechraten: 40-60%, CR ca. 5 %
Rezidivfreies Überleben ca. 18 Monate
Gesamtüberleben: ca. 30 Monate
Alexanian et al, Journal of the American Medical Association,1969:208;1680-7
Alexanian et al, Annals of Internal Medicine,1989:105;8–11
Myeloma Trialists’ Collaborative Group, JCO,1998:16, 3832–3842
Hernandez et al, British Journal of Haematology, 2004:127,159–164

Multiples Myelom
„Neue“ Medikamente zur Behandlung des MM:
IMiDS (Immunmodulatoren)
Downregulation von Interleukin-6, nuclear factor κ-B und
aktiviert Caspase 8 in vitro
Thalidomid, Lenalidomid (Revlimid®)
Proteasominhibitor
induziert Apoptose, blockiert Zytokine, Zelladhäsion
Bortezomib (Velcade®)

Multiples Myelom
• Thalidomid:
orale Applikation, Dosis 50-400 mg tgl.
NW: ZNS (25%), Gastrointest. (16%), Neurol. (9%)
TVT bei 2-5% der Patienten => Antikoagulation
Abgabe nur auf „T-Rezept“
Teratogen (Contergan®) !!!!! Pat. müssen aufgeklärt
werden, auch Männer !!!
• Lenalidomid (Revlimid®):
Thalidomid-Analogon, ebenfalls orale Applikation
Mehr Anti-Myelom-Aktivität
Günstigeres Nebenwirkungsprofil, aber mehr
Myelosuppression
Thromboseprophylaxe!
Verordnung auf „T-Rezept“
Teratogen (siehe oben)

Multiples Myelom
• Bortezomib (Velcade®): •
•
•
•
Proteasomen : Enzymkomplexe, die markierte
intrazelluläre Proteine kontrolliert abbauen.
Bestimmte Signalproteine können damit zu
einer bestimmten Zeit an einem bestimmten Ort
wirken bzw. Inaktiviert werden.
Bortezomib
– Hemmung der Proteasomen
– Verhindert den intrazellulären
Proteinabbau
– Vielzahl von Signalkaskaden in der
Krebszelle unterbrochen
Ergebnis der Proteasom-Inhibition
– Hemmung des Tumorwachstums
– Hemmung der Angiogenese
– Hemmung der Interaktion mit
Stromazellen
– Apoptose der Krebszellen
Tox.: Thrombopenie, Neutropenie, rev.
Neuropathie, gehäuft Herpes zoster

Multiples Myelom
Was hat sich geändert:
Patienten > 65 Jahre:
MP + Thalidomid oder Bortezomib
autologe Transplantation nur bei gutem AZ oder Rezidiv
Facon etal, Lancet, 370:1209
MP vs MPT vs autologe Tx (Melphalan 100mg/m²)

Multiples Myelom
VISTA-Studie: San Miguel etal, NEJM 2008;359;906
Bortezomib + MP vs MP bei Patienten > 65 J

Multiples Myelom
Patienten < 65 Jahre:
nach wie vor ist die (Doppel)hochdosistherapie Standard
geändert hat sich die Induktionstherapie
=> bisher kein eindeutiger Standard
=> DSMM XI-Studie: 3 Zyklen Bortezomib,
Cyclophosphamid und Dexamethason
=> ORR 84%, CR 12,5%
=> auch besseres outcome nach autologer TX
aber auch Induktionsschemata mit Lenalidomid und
Thalidomid
Erhaltungstherapie (über 12 Monate) nach autologer Tx
mit Thalidomid + Prednisolon verlängert 3-Jahres OS
von 75 auf 83%
Spencer etal, JCO 2009;27: 1788

Multiples Myelom
Allogene Transplantation:
- bei jungen fitten Patienten eine Option
- durch dosisreduzierte Konditionierung vor
Transplantation konnte die transplantations-
assoziierte Mortalität unter 20 % gesenkt werden.
- Einzige potentiell kurative Option
- Als first line nach Autologer TX nur im Rahmen von
Studien
- bisher KEIN Standard aber bei Hochrisiko-Patienten
immer prüfen, ob evt. als Option möglich
- Auto-Allo ist 2 x autologer TX überlegen
Bruno etal, NEJM 2007;356:1110
Bensinger etal; JCO 2006;26:480
Kröger etal; Leukemia 2007;21:1851

Multiples Myelom
ZUSAMMENFASSUNG:
Patienten >65 Jahre bzw. ungeeignet für eine autologe TX:
MP + neue Substanz (Thalidomid / Lenalidomid /
Bortezomib) oder
Neue Substanz ± Dexamethason
multiple Applikation von hochdosiertem Dexamethason
ist mit erhöhter Mortalität verbunden
=> Lenalidomid + Dexa nur noch mit 40 mg Dexa/Woche
Rajkumar etal, Blood 2007

Multiples Myelom
Patienten <65 Jahre:
Autologe Doppelhochdosis-Transplantation ist noch
Standard (verlängert PFS und OS)
Unklar ist die optimale Induktionstherapie
=> mindestens ein neues Medikament, evt. auch
Kombination von 2
Allogene Transplantation als kurative Option
=> sollte nur im Rahmen von randomisierten Studien
erfolgen (Hochrisikopatienten)
Nach Transplantation Erhaltungstherapie über 1 Jahr mit
Thalidomid

44b Leukämie. Lymphome. Maligne Lymphome.Facs Analyse

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