41.02 Leukänien. Akute myeloische Leukämie...Die AML oft als Spätolge des myelodysplastischen Syndroms.

Morphologie der AML und
Myelodysplasien
Prinzipien der WHO-Klassifikation -
welche Neuerungen sind zu
beachten

WHO-Klassifikation – Hohe Akzeptanz
• Primat der Biologie – das heißt biologisch
definierte Entitäten
• Früher Primat der Mikroskopie
• Ausgangspunkt jeweils das beste bisherige
Klassifizierungsystem (FAB für Leukämien, Kiel-
Klassifikation für Lymphome)
• Beteiligung der relevanten Gruppen
• Auch FAB-Gruppe
• Transatlantische Kooperation der Lymphknoten-
Register
• WHO als Träger

Zwangsläufige Probleme
1. Biologisch definierte Entitäten: winzig kleiner
Anteil
2. Grenzziehung zwischen mikroskopisch
definierten Entitäten oft artefiziell
3. Klassifikation mit vielen Diagnosis-may-be-
made-Kategorien
4. Häufig: "usually", "should"

Neoplasien der Hämopoese
1. Chronische myeloproliferative Erkrankungen
2. Zwischenformen Myeloproliferation/
Myelodysplasie
3. Myelodysplastische Syndrome
4. Akute myeloische Leukämien

Myeloproliferative Erkrankungen
Prinzip: Ausreifende Zellen; aber zu viele davon.
Alle Zellreihen meist normal funktionierend.
Proliferation: Proliferationsaktivität hoch aber
ohne vitale Bedrohung, da die Zellen
ausreifen und dann in Erfüllung ihrer
Funktion zugrunde gehen.
Verlauf: Führen selten unmittelbar zum Tode.
Übergang in Sekundärkrankheiten:
Blastenkrise und KnochenmarksVerödung
sowie kardiovaskuläre Komplikationen.

Myelodysplasien
Prinzip: Quantitative Ausreifungsstörung der
Hämopoese. Alle Zellen reifen aus, aber zu
langsam. Meist sehen die Zellen auch
pathologisch aus.
Proliferation: Proliferationsaktivität eher niedrig
aber dennoch bedrohlich, da die Zellen nicht
richtig ausreifen und damit nicht zugrunde
gehen. Normalhämopese ist meist nicht mehr
nachweinjbar.
Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die
periphere Zytopenie. Übergang in akute
myeloische Leukämie sehr häufig.

Akute myeloische Leukämien
Prinzip: Ausreifungsstörung wie bei MDS. Aber
ein Teil Zellen reift gar nicht aus und bleibt im
Blastenstadium hängen. Damit vergrößert
sich der Pool teilungsfähiger Zellen.
Proliferation: Proliferationsaktivität ist meist
deutlich höher als bei MDS
Verlauf: Unmittelbar lebensbedrohlich durch die
periphere Zytopenie und durch die
Proliferation der Blasten. Meist aber nicht
immer explosionsartiger Verlauf.

WHO: Myelodysplastische Syndrome
1. 5-q-minus-Syndrom
2. Refraktäre Anämie
mit Ringsideroblasten
ohne Ringsideroblasten
3. Refraktäre Zytopenie mit Dysplasie in
mindestens zwei Linien
4. Refraktäre Anämie mit Blastenvermehrung: 5-
20% (sticht alles)
5. Nicht näher klassifizierbare Myelodysplasien
6. Siehe auch therapie-induzierte AML und MDS

Myelodysplastische Syndrome
20% (sticht alles)

Was blieb unverändert?
20% (sticht alles)

Was fehlt in der MDS-Klassifikation
• RAEB-T -> AML
• CMML -> MDS/MPE-Kategorie

Was wurde aus RARS und RA
2. Refraktäre Anämie Blasten unter 5%
20% (sticht alles)

MDS mit Blasten unter 5%
20% (sticht alles)

5-q-minus-Syndrom
Definition: Weniger als 5% Blasten im KM, isoliertes 5-q-minus-Chromosom.
Weitere Parameter: makrozytäre Anämie, oft Thrombozytose, recht gute Prognose.

Refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten
Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM
Alleinige Anämie. Dysplasie (über 10% der Zellen) beschränkt auf Erythropoese. 15%
Ringsideroblasten.

Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-Dysplasie
Definition: Weniger als 1% Blasten im Blut; weniger als 5% Blasten im KM
2 Zytopenien: Hb 100 g/l, Neutrophile 1500/µl, Thrombozyten 100.000/µl.
2-Linien-Dysplasie (über 10% der Zellen)

Achtung megaloblastäre Anämie

Megaloblastäre Anämie: Eine Differentialdiagnose zum MDS
Hier sehen wir ganz extrem "dysplastische" Erythroblasten. Je abnormer
Erythroblasten aussehen, desto eher handelt es sich um eine megaloblastäre Anämie
und nicht um ein MDS.

Der Megaloblast.

Hier zusätzlich ein Riesen-Stabkerniger/Metamyelozyt.

Riesen-Metamyelozyten.

RAEB
Mikrokaryozyten beweisen die maligne Natur der Erkrankung.

RAEB
Auer-Stäbchen definieren mindestens eine RAEB 2. Die mechanisch alterierte Zelle
unten in der Mitte hat Bündel von Auer-Stäbchen.

RAEB
Neben der völlig zerstörten Zelle am rechten Rand sind viele Auer-Stäbchen zu sehen.
Unten ein dysplastischer Granulozyt/Myelozyt? mit unsegmentiertem Kern.

RAEB
Im peripheren Blut fand sich ein Blastenanteil von knapp unter 20%. Er war somit fast
höher als hier im KM. Hier kann man maximal 2 Blasten zählen.

RAEB
Schwere dysplastische Ausreifungsstörung der Granulopoese hier auch der frühen
Zellformen (siehe oben links).

RAEB
Die Blasten liegen teils in Herden, in anderen Arealen muß man sie suchen.

Akute myeloische Leukämien
1. Genetisch definierte AML
• (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)
2. AML mit Dysplasie in mindestens zwei Linien
• mit vorherigem MDS
• ohne vorheriges MDS
3. Therapieinduzierte AML/MDS
• alkylantien-assoziiert
• epipodophyllotoxin-assoziiert
• andere
4. AML nicht anderweitig klassifiziert
• Im Prinzip die FAB-Typen plus Basophilen-
Leukämie und akute Panmyelose mit Myelofibrose

AML – ein Beispiel
• FAB: AML M1
• WHO: AML nicht anderweitig kategorisiert
ohne Ausreifung (M1)

M1 mit Morphologie eher wie Monoblasten
Blasten mit teils exzentrisch liegendem Kern und basophilem Zytoplasma. Hier muß man an eine
Monoblastenleukämie denken. Differentialdiagnsotisch muß zunächst auch noch ein völlig
entdifferenziertes Plasmozytom bedacht werden.

Überall das gleiche Bild.

Hier mal eine echte Plasmazelle.

Die Esterase ist in den Blasten komplett negativ. Daß sie technisch geklappt hat, sieht man an
der fokalen Reaktion in den beiden lymphatischen Zellen sowie an der ebenfalls fokalen
Reaktion in einem Blasten.

Noch deutlicher wird das gute Funktionieren der Reaktion an diesem Makrophagen, der zeigt,
wie eine "starke" Reaktion aussieht.

Auch die Peroxidase ist dürftig. Als positiv gewertet werden darf hier nicht die dick positive in
der Mitte sondern die ganz schwach positive oben rechts auf etwa 1 Uhr. Die dick positive ist
nicht morphologie-identisch mit den anderen Blasten.

POX: Zwei positive Blasten jeweils mit Auer-Stäbchen. Gott sei Dank hat die
Unterscheidung zwischen M1 und M5a keine therapeutische Relevanz.

AML M4Eo
Ihr Kom-
mentar
Vor-Zurück
Zum In-
haltsver-
zeichnis
Diskussion
zum Fall

Künftige diagnostische Sequenz
• (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)
• andere

1. Schritt - künftige diagnostische Sequenz
1. Morphologisches Orakel zur Genetik
• (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)
• andere

• (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)
• andere

1. Warten auf den genetischen Befund
• (8;21) (15;17) (inv16) (11q23)
• andere

Grenzfälle zwischen MDS und AML
• Über 80% der Fälle sind problemlos
unterscheidbar
• Was passiert mit dem Rest?
• Was ist ein Blast?
• Wie werden Blasten gezählt?
• Was bringt die Absenkung der AML-Grenze
auf 20% Blasten in der WHO-Klassifikation?

Ringversuch Nr 2
des Morphologie-Referenzpanels:
Typisierung von Myelodysplasien und
akuten myeloischen Leukämien
Kompetenznetz akute und
chronische Leukämien –
Arbeitsgruppe Morphologie

Vorgehen
• Teilnehmer: 14 Mitglieder der Arbeitsgruppe
Morphologie-Projekt des Kompetenznetzes
Leukämien: Das sind die morphologischen
Referenzzentren der Studien und die
regelmäßigen Teilnehmer der
telemikroskopischen Konferenz. Rücksende-
Quote: 12/14.
• Aufgabe war, drei Knochenmarkspräparate
nach der FAB- und nach der WHO-
Klassifikation zu beurteilen
• Auswertung: Die Auswertung erfolgte
anonymisiert.

Teilnehmer
• C. Aul und A. Giagounidis, Duisburg
• R. Fuchs, Eschweiler
• A. Ganser, Hannover
• W. Gassmann, Siegen
• A. Grüneisen, Berlin-Neukölln
• T. Haferlach, München
• H. Horst, Kiel
• T. Lipp, München-Schwabing
• H. Löffler, St. Peter
• D. Lutz, Krieger, Bettelheim, Linz
• T. Nebe, Mannheim
• U. Schäkel, Dresden
• A. Weis, Mannheim

Fall 1: Myelodysplasie mit niedrigem
Blastenanteil
Fall 1: 57-jährige Patientin: Hb 4.5 g/dl bei
Makrozytose 125,5 fl; Leukos und Thrombos
im Normbereich. Keine Genetik verfügbar.
FAB 8 x RA
4 x RAEB
WHO 8 x Refraktäre Zytopenie mit Mehrlinien-
Dysplasie
4 x RAEB
Blasten 8 x unter 5% sowie 6% 7% 7% 8%
Dys E 11 x ja
Dys G 10 x ja
Dys M 12 x ja

Fall 3: Grenzbefund zwischen RAEB-T und
AML M2
Fall 3: 77 jährige Patientin mit Panztyopenie
FAB 2 x RAEB-T
10 x M2
WHO 8 x AML mit Multilinien-Dysplasie
2 x otherwise not categorized M2
Provisorische Befundung bis zum Eingang von
Zytogenetik/Molekularbiologie
Blasten 20 - 29% 2 Teilnehmer
30 - 40% 7 Teilnehmer
41 - 60% 3 Teilnehmer
Dys E 6 x ja
Dys G 9 x ja
Dys M 10 x ja

Fall 3: Dysplasie-Beurteilung der 12 Teilnehmer
im Einzelnen
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Dys E - + + - - - - + + - + +
Dys G - + + + - + + + + - + +
Dys M + + + - + + + - + + + +
Die Beurteilung der Dysplasie hätte man auch auswürfeln können.

Ringversuch Nr 1
des Morphologie-Referenzpanels zur
Blasten-Identifikation bei AML und
MDS
Kompetenznetz akute und
chronische Leukämien –
Arbeitsgruppe Morphologie

Vorgehen
• Teilnehmer:
• Aufgabe war, auf drei AML-Videoprints die Blasten zu
markieren.
• Auswertung: Die Auswertung erfolgte anonymisiert.
• Es wurde einerseits der Blastenprozentsatz der
Untersucher verglichen.
• Andererseits wurde analysiert, mit welcher Häufigkeit
die einzelnen Zellen als Blast bezeichnet wurden.

Videoprint 2
Knochenmarksausstrich eines Patienten mit AML M2

Videoprint 2: Blasten-Prozentsatz bei 13
Untersuchern
0
10
20
30
40
50
60
70
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13

Videoprint 2
Blau: Mindestens 12 Blasten-Voten
Rot: 5 – 11 Blasten-Voten
Gelb 3 – 4 Blasten-Voten

Ringversuche: AML und MDS
• Morphologie-Spezialisten wenden offenbar
unterschiedliche Blastendefinitionen an.
• Daraus resultieren Diagnose-Diskrepanzen.
• Die Blastengrenze zwischen MDS und AML ist
schwammig.
• Die Dysplasie-Beurteilung zeigt erhebliche
Diskrepanzen.
• Weitere Ringversuche sind erforderlich.

Ringversuche: AML und MDS
• Wer definiert, was ein Blast ist?
• Wo fängt der Promyelozyt an?
• WHO-Definition: unter anderem: "They may
contain a few azurophilic granules"

Fig 4.02 B des WHO-Buches
"Granulated myeloblasts"

MDS und AML
Der Unterschied ist nur quantitativ

Relevanz der Unterscheidung zwischen
AML und MDS
• Definierender Unterschied
• Der Blasten-Anteil
• Nach Lehrbuch:
• Die Blasten müssen genauestens gezählt werden.
• AML heilbar durch intensive Chemotherapie,
• MDS heilbar nur durch allogene Transplantation
• Meinung der Kieler Mikroskopierkurs-Tradition
• Die Blastendefinition ist sehr persönlich und sehr
unterschiedlich von Untersucher zu Untersucher
• Der Unterschied zwischen AML und MDS ist in
einigen Fällen minimal.

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