Das Dokument behandelt die verschiedenen Aspekte von Lymphomen, einschließlich Epidemiologie, Ätiologie, Pathogenese, Diagnostik, Stadieneinteilung, Prognose und Therapie. Es erläutert die verschiedenen Typen von Lymphomen, deren Häufigkeit, Risikofaktoren und therapeutische Ansätze, sowie die diagnostischen Methoden wie FACS-Analyse. Zudem werden die prognostischen Indizes für verschiedene Lymphomtypen vorgestellt.

1. Lymphome
Intensivkurs Innere Medizin 2010
RBK
M. Vöhringer

2. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

3. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

4. Lymphome (Epidemiologie)
Krebsneuerkrankungen (in %)

5. Lymphome (Epidemiologie)
Krebsneuerkrankungen (in %)

6. Lokalisation Männer Frauen
Prostata 58.560
Mamma 57.230
Darm 37.250 36.000
Lunge 32.850 13.190
Harnblase 21.410 7.340
Magen 11.000 7.780
Uterus 11.700
Niere / Harnwege 10.750 6.500
NHL 6.780 6.070
Lymphome (Epidemiologie)
Neuerkrankungen in absoluten Zahlen für das Jahr 2004 (Quelle RKI:
www.rki.de)

7. LYMPHOME
Def.: primäre Neoplasien des lymphatischen Gewebes
=> Einteilung nach WHO (2001, Revision 2008), davor
nach der Kiel-Klassifikation
=> 3 große Gruppen: B-Zell-Neoplasie, T / NK-Zell-
Neoplasie und Hodgkin-Lymphom
=> die ersteren werden weiter unterschieden in peripher-
reifzellige und die Vorläuferneoplasien (entsprechend
den akuten Leukämien der Kiel-Klassifikation)

8. B-Zell-Reihe (ca. 80-85%) T-Zell-Reihe (ca. 15-20%)
Vorläufer-B-Zell-Neoplasie
(Vorläufer B-lymphoblastisches Lymphom / Leukämie)
Vorläufer T-Zell-Neoplasie
(Vorläufer T-lymphoblastisches Lymphom / Leukämie)
Reifzellige (periphere)B-Zell-Neoplasie Reifzellige (periphere) T-Zell-Neoplasie
B-CLL Prolymphozytenleukämie vom T-Zell-Typ
Kleinzelliges lymphozytisches Lymphom Großzellige granuläre Lymphozyten-Leukämie (LGL)
Prolymphozytenleukämie vom B-Zell-Typ Aggressive NK-Zell-Leukämie
Lymphoplasmozytisches Lymphom Adultes T-Zell-Lymphom (HTLV-1 pos)
Mantelzell-Lymphom Extranodales T / NK-Zell-Lymphom
Follikuläres Lymphom Intestinales T-Zell-Lymphom vom Enteropathie-Typ
Extranoduläres Marginalzonenlymphom (MALT) Mycosis fungoides
nodales Marginalzonenlymphom Sézary-Syndrom
Splenisches Marginalzonenlymphom Primär kutanes anaplastisch-großzelliges T-NHL
Haarzellleukämie Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht subspezifiert
diffus großzelliges B-Zell-Lymphom Angioimmunoblastisches Lymphom (AILT)
primär großezelliges B-Zell-Lymphom des Mediastinums Anaplastisch-großzellliges T-Zell-Lymphom
Burkitt-Lymphom
Plasmozytom
Multiples Myelom
LYMPHOME

9. LYMPHOME

10. LYMPHOME (Ätiologie)
Hodgkin-Lymphom:
aufgrund von 3 unterschiedlichen Erkrankungsaltern,
unterschiedlichen histologischen Subtypen und
demographischen Faktoren werden unterschiedliche
Ätiologien vermutet:
=> Typ 1: 0-14 Jahre, mischzelliger Subtyp, v.a.
Entwicklungsländer, Assoziation zu EBV-Infektion
=> Typ 2: 15-34 Jahre, Industrieländer, nodulär-
sklerosierender Subtyp, meist EBV-neg.
=> Typ 3: > 50 Jahre, mischzelliger Subtyp, meist EBV-
pos.
- nach Mononukleose 3-fach erhöhtes Risiko für Hodgkin
(ebenfalls erhöht bei HIV und nach Allo-TX)

11. LYMPHOME (Ätiologie)
Non-Hodgkin-Lymphome:
- Ätiologie weitestgehend unklar (diskutiert werden
immunologische und infektiologische Ursachen, wie z.B.
Autoimmunerkrankungen, HIV, HCV)
- gesichert ist der Zusammenhang zw. EBV und dem
epidemischen Burkitt-Lymphom und der HTLV-1-
Infektion und dem adulten T-cell-leukemia Lymphom
- ebenfalls kausaler Zusammenhang zw. MALT-
Lmyphom des Magens und Helicobacter pylori-Infektion
- seit Jahrzehnten weltweit ansteigende Inzidenz der
Lymphomerkrankungen !

12. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

13. LYMPHOME (Entwicklung von B-Lymphozyten)

14. VDJ-Rekombination
Somatische Hypermutation
66.000 Möglichkeiten
unendliche Variabilitat
LYMPHOME
Um gegen möglichst alle Erreger Antikörper zu besitzen baut
sich jeder B-Lymphozyt einen einzigartigen Antikörper

15. LYMPHOME

16. LYMPHOME
Typische chromosomale Translokationen bei B-Zell-Lymphomen:
Häufigkeit
90 %
70 %
30 %
35 %
80 %
Lymphom
FL
MCL
MALT
DLBCL
Burkitt
(CML /ALL
Translok.
t(14;18)
t(11;14)
t(11;18)
der(3)(q27)
t(8;14)
t(9;22)
Protoonkogen
BCL-2
BCL-1, Zyklin D1
API-2/MALT-1
BCL-6
c-MYC
BCR-ABL)
FL
MCL
MALT
DLBCL
= follikuläres Lymphom
= Mantelzelllymphom
= Mucosa-associated lymphoid tissue
= diffus großzelliges B-Zell-Lymphom

17. LYMPHOME
B-Zell-Rezeptor(komplex):
besteht aus 2 identischen Leicht- und Schwerketten-
Immunglobulinen (die über eine Disulfidbrücke
verbunden sind)
Im KM werden Schwer- und Leichtketten-Gene
rearrangiert und mit einem Oberflächen-Ag-Rezeptor
ausgestattet => findet dieser Schritt nicht statt =>
Apoptose
ansonsten wird das KM als reife naive B-Zelle verlassen
=>können dort durch Ag-Bindung aktiviert werden und
bei Immunantwort mitwirken
=> durchlaufen dazu eine klonale Expansion
(somatische Hypermutation und Rekombination)
=> dadurch evt. Aktivierung eines Protoonkogens (z.B.
BCL-6, c-MYC, BCL-2)

18. Edwards et al. Nature Reviews Immunology 2006;6:394–403
LYMPHOME

19. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

20. LYMPHOME
Diagnostik:
• Anamnese (Leistungsknick, B-Symptomatik, Lk-
Schwellung, Alkoholschmerz)
• Körperliche Untersuchung (aller tastbaren Lk-Regionen)
• Labor: BB, Diff.-BB, BSG, CrP, Kreatinin, Harnsäure,
Leberwerte, LDH, E´lyte, ß2-MG, Immunglobuline
• Infektiologische Marker: HIV, Hep.B+C, CMV, EBV
• Apparative Diagnostik:
Sono-Abd. + Rö.-Thorax, bei gesicherter Diagnose:
CT-HWT, -Thorax, -Abdomen/Becken (ausser bei CLL!)
• KMP!: Zytologie, Histologie (=Stanze), FACS-Analyse,
Zytogenetik

21. LYMPHOME
• Falls noch keine gesicherte Diagnose: Lk-Exstirpation
(am besten kompletten Lk, evt. Diagnosenbestätigung
durch Referenz-Pathologen)
• Evt. gastrointestinale Diagnostik (ÖGD, Coloskopie,
Dünndarm)
=> v.a. MALT und Marginalzonen-Lymphom
• Evt. PET
• Evt. Echo (bei geplanter anthrazyklinhaltiger
Chemotherapie)
• Evt. Lungenfunktion

22. Lymphome
Durchflußzytometrie (flow cytometry, FACS)
FACS = fluorescence activated cell sorting
Ermöglicht die simultane Messung mehrerer physikalischer
Charakteristika der Zellen:
• Relative Zellgröße
• Granularität bzw. Interne Komplexität
• Relative Fluoreszenzintensität

23. FACS-Analyse
Ausnutzung von Eigenfluoreszenz (z.B. Eosinophile) und
Färbung mit fluorochrom markierten Antikörpern

24. FACS-Analyse
Ausnutzung von Eigenfluoreszenz (z.B. Eosinophile) und
Färbung mit fluorochrom markierten Antikörpern

25. FACS-Analyse
Ausnutzung von Eigenfluoreszenz (z.B. Eosinophile) und
Färbung mit fluorochrom markierten Antikörpern

26. FACS-Analyse
Hauptkomponenten des FACS:
1.
2.
3.
Flüssigkeitssystem zum Transport der Zellen
Optik: einer oder mehrere Laser, Linse, Spiegel und
Detektoren
Elektronisches System, das Signale (Photonen) in
elektronische Signale umwandelt.

27. FACS-Analyse
Die Zellen fliessen einzeln
am Laser vorbei und
werden nacheinander
durch den Laserstrahl
getroffen.

28. FACS-Analyse
Streulicht (Scatter) entsteht,
wenn Partikel einfallendes
Laserlicht beugen
Forward-scatter (FSC)ist
proportional der
Zelloberfläche bzw. Zellgröße
Side-scatter (SSC)entsteht an
Grenzfächen in der Zelle mit
einem geänderten
Brechungsindex
(Zellmembran, Zellkern,
granuläres Material in der
Zelle,.....)

29. FACS-Analyse
Prinzip:
- einzelne Zelle wir am Laser vorbeigeleitet
- Die Elektronen des Fluoreszenzfarbstoffes werden durch
monochromatischen Laserstrahl auf ein höheres
Energieniveau gehoben
- nach passieren des Lasers „fallen“ die Elektronen wieder
auf ihr ursprüngliches Ernergieniveau zurück und
geben dabei Energie in Form von Photonen ab
- Die Menge der detektierten Photonen verhält sich
proportional zur Menge der Antikörper / Zelle

30. FACS-Analyse

31. FACS-Analyse
Die Klassifizierung weiterer Untergruppen, wie z.B. die
Einteilung der Lymphozyten in B-Zellen und T-Zellen
erfolgt über die Analyse der Expression bestimmter
Oberflächenantigene, den sogenannten
CD-Antigenen (CD= cluster of differentiation)
Diese Sub-Klassifizierung erfolgt über die Bindung von
fluoreszenz markierten monoklonalen Antikörper an
spezifische CD-Antigene = Immunphänotypisierung

32. Antigen B-CLL LPL HCL SMZL MCL FL
CD19 + + + + + +
CD20 +w + + + + +
CD22 +w + + + + +
CD23 + - - -/+ -/w -/+
CD79b -/w + -
sIgM +w ++ + + + +
HLA-DR + + + + + +
CD10 - - - - - +
CD5 + - - - + -
CD11c -/+w -/+w ++ +/- - +
FMC7 -/w -/+ + + +
CD103 - - ++ -/+
CD25 -/+w ++
Typische CD-Konstellationen der peripheren B-Zell-Lymphome:
LPL: M. Waldenström, HCL: Haarzell-Leukämie, SMZL: splenisches
Marginalzonen-Lymphom, MCL: Mantelzell-Lymphom, FL: follikuläres L.

33. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

34. Stadium Nodales Stadium Extranodales Stad.
I Befall einer einzigen Lk-Region Befall 1 Region mit Übergriff auf
extralymph. Gewebe oder lokalisierter
Herd in extralymph. Organ (ausser
Leber: immer Stad.IV)
II Befall von 2 oder mehr
Regionen auf der gleichen Seite
des Zwerchfells
Lokalisierter Befall eines extralymph.
Gewebes + 1 oder mehre Lk-
Regionen auf gleichen Zwerchfellseite
III Befall von Lk-Regionen
beidseits des Zwerchfells
+- Milzbefall
Befall von Lk-Regionen beidseits des
Zwerchfells +- Milzbefall
zusätzlich zu lokal. Befall extralymph.
Gewebes
IV Nichtlokalisierter, diffuser oder
disseminierter Befall eines oder
mehrerer extralymph. Organe
oder Gewebe
Zusatz B bei vorliegen von B-Symptomatik, ansonsten A
Stadieneinteilung:
Nach Ann Arbor (1971) mod. Cotswold

35. LYMPHOME

36. LYMPHOME
• Lk-Regionen: dienen der Stadieneinteilung
• Lk-Areale: dienen der Bestimmung der Risikofaktoren
• B-Symptomatik:
Gewichtsverlust : >10% des Ausgangsgewichts in 6
Monaten
Fieber: persistierendes oder wiederholtes Fieber
unklarer Genese > 38°C
Nachtschweiß: (Frage müssen Sie Ihr Nachthemd
wechseln?)
NICHT als B-Symptomatik gelten Juckreiz und
Alkoholschmerz (der v.a. beim Hodgkin hochspezifisch
ist, z.B. in Rezidivdiagnostik nutzbar)

37. LYMPHOME (Prognose)
NHL (aggressiv): IPI (international prognostic index)
- Alter (>60 Jahre), LDH (erhöht), Stadium (III oder IV),
Extranodalbefall, ECOG ≥ 2 (siehe Anhang)
=> jeweils 1 Punkt
=> 4 Gruppen (Unterschied im 5-Jahres-OS)
0-1 = Niedrig => 73%
2 = Niedrig-interm.=> 50%
3 = Hoch-interm. => 43%
4-5 = Hoch => 26%
=> 2007 Revision: R-IPI (nur 3 Gruppen)
N Engl J Med. 1993;329:987-994
Sehn etal, Blood 2007;109:1857

38. LYMPHOME
Sehr gute Prognose: kein RF
Gute Prognose: 1-2 RF
Schlechte Prognose: 3-5 RF
A = PFS
B = OS

39. LYMPHOME
NHL (Follikuläres Lymphom): FLIPI
Alter >60 J, Stadium III/IV, Hb <12 g/dl, LDH erhöht,
>4 befallene Lk-Regionen
FLIPI
1 = low
2 = low interm.
3 = high
Score
0-1
2
≥ 3
5-yOS
90,6 %
77,6 %
52,5 %
10-yOS
70,7 %
50,9 %
32,5 %
“Revision” 2009:
In die Berechnung gehen ein: erhöhtes ß2-MG,
Durchmesser des größten Lymphoms > 6cm, Alter >60
Jahre, KM-Befall und Hb < 12 g/dl
Solal-Celegny etal, Blood 2004,104:1258
Federico etal, JCO 2009;27:4555

40. Punkte Alter
(Jahre)
ECOG LDH
(Norm)
Leukozyten
/ dl
0 < 50 0-1 < 0,67 < 6,7
1 50-59 0,67-0,99 6,7 – 9,9
2 60-69 2-4 1,0 – 1,49 10 – 14,9
3 ≥ 70 ≥1,5 ≥ 15
LYMPHOME
NHL (Mantelzell-Lmyphom): (s)-MIPI
3 Gruppen: low (0-3 Pnkt.), intermediate (4-5 Pnkt.), high (>5 Pnkt.)
besser bzgl. prognostischem Wert als IPI, da bessere Evaluation der
high-risk-Gruppe (5-JÜR 38%)
Hoster etal, Blood 2008;111:558
Geisler etal, Blood 2009 epub

41. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

42. LYMPHOME
Allgemeines:
CAVE:
Vor Einleitung einer Therapie muss bei jungen Patienten
die Optionen der Kryokonservierung von Spermien /
Eizellen besprochen werden und Zeit dafür eingeräumt
werden (ausser Notfälle, Leukämien)
FertiProtekt (www.fertiprotekt.de)
Vor Beginn einer Rituximab-Therapie sollten die Marker
für Hepatitis B + C bestimmt werden und evt. eine
Hep.B-Prophylaxe mit Lamivudine (bis 6 Monate nach
Rituximab-Therapie)

43. Antikörper: -monab
-ximab
-zumab
muriner AK
chimärischer AK
humanisierter AK
LYMPHOME

44. LYMPHOME
Rituximab (MabThera®)
- chimärer monoklonaler IgG1κ-Antikörper gegen CD 20
(CD20: essentiell für die Regulation des Zellzyklus und
der Zelldifferenzierung, auf mehr als 90% der normalen
und malignen B-Zellen vorhanden, fehlt auf nicht-
hämatologischen Zellen)
- “Standarddosierung”: 375 mg/m² alle 1-3 Wochen
- NW: Fieber, Schüttelfrost, allerg. Reaktion, Tumorlyse,
progressive multifokale Leukencephalopathie durch JCV
(sehr selten)

45. LYMPHOME
- wirkt über mehrer Mechanismen:
Komplement-vermittelte Toxizität
Antikörper-vermittelte Toxizität
Induktion von Apoptose
Blockade von Calcium-Kanälen der Zellmembran

46. LYMPHOME

47. LYMPHOME
Diffus großzelliges Lymphom (DLBCL):
- häufigste Entität der B-Zell-Lymphome (ca. 1/3)
- steigende Inzidenz (neben follikulärem Lymphom)
- Männer etwas häufiger als Frauen
- Translokation t(3;14), der(3)(q27))
- RF: Immundefekte (AIDS, Immunsuppression nach
Organ-TX), vorausgegangener M. Hodgkin,
Kanzerogene,
- gesicherter Zus.hang zw. EBV und post-TX-Lymphom
(sog. Posttransplantationslymphoproliferatives Syndrom)
- Prognoseeinschätzung nach IPI
- „Richter“-Syndrom: Transformation eines niedrig-
malignen NHL (z.B. foll.NHL) in ein DLBCL

48. LYMPHOME

49. LYMPHOME
- Klinik: Leitsymptom: rasch progrediente, meist
schmerzlose Lk-Vergrößerung
nur bei ca. 20% B-Symptomatik (i.G. zu Hodgkin)
- Ca. 1/3 bereits im Stadium IV, extranodaler Befall ca.
40%
- Therapieentscheidung nach Risikogruppe (IPI), Alter und
Begleiterscheinungen
- Chirurgie: kein Stellenwert, ausser zur Lk-Entnahme
Strahlentherapie : sehr empfindlich, trotzdem kein
sicherer Stellenwert

50. LYMPHOME
- Zusätzliche Diagnostik: Lumbalpunktion, falls Befall von
Hoden / Sinus paranasales / epidural / > 2 extranodale
Manifestationen, Augenhöhle, HIV
=> weitere RF: LDH ↑, Albumin ↓,< 60 J.,
retroperitoneale Lk, > 1 extranod. Befall (bei ≥4: i.th.)
=> evt. intrathekale Therapie mit MTX (12,5-15 mg)
- Therapie: „Standard“: 6-8 Zyklen R-CHOP-21
(Vincristin, Doxorubicin, Cyclophosphamid, Prednisolon)
± locoregionale Radiotherapie (30-40 Gy)
- R-CHOP-21 vs -14: bisher „Standard“ bei Pat. > 65 J: R-
CHOP-14 (mit G-CSF)
=> ASH 2009 (# 406): kein Unterschied bzgl. DFS,OS
nach 3 Jahren
Hollender etal, AnnOnc 2002;13:1099
Cheung etal, BJH 2005;131:193
NCCN-Guidelines 2010
Delarue etal, ASH 2009, #406

51. LYMPHOME
• Rezidiv / Progress: z.B.
R-DHAP (Rituximab, Cisplatin, Cytarabin, Dexameth.)
=> Response (CR + PR): 75%
R-ICE (Rituximab, Carboplatin, Etoposid, Ifosfamid)
=> Response: 71%
• Autologe TX, allogene TX
• Evt. „neue“ Medikamente: Lenalidomid
=> Response ca. 35%
Vellenga etal, Blood 2008;111:537
Vose etal, AnnOnc 2003;14:i17
Wiernek etal, JCO 2008;26:4952

52. LYMPHOME
Follikuläre Lymphome (FL):
- 5-7 / 100.000 Einwohner
- Medianes Erkrankungsalter 55-60 Jahre,
- beide Geschlechter ungefähr gleich häufig
- Charakteristisch: t(14;18)(q21;q21) => in 80-90%
=> Kopplung des BCL-2-Onkogens (Anti-Apoptose Gen)
auf Chr.18 an Immunglobulinpromotor auf Chr.14
=> Überexpression von BCL-2
- Ca. 20% transformieren im Verlauf in ein DLBCL
- Klinik: Lk-Schwellung, Zytopenien (durch KM-Infiltration)
und B-Symptomatik
- Prognoseabschätzung mit Hilfe des FLIPI
- Im Stadium (II)-IV nicht kurierbar

53. LYMPHOME
- Therapie:
Stadium I und II: Strahlentherapie (kurativer Ansatz)
Stadium III und IV: bei Therapieindikation (Zytopenie,
Bulk, Symptomen, Kompression, Progress)
=> Immunochemotherapie, evt. Radiatio
Rituximab ± CHOP, COP, CVP, Bendamustin,
Fludarabin
=> ASH 2009: Rummel etal: R-Benda besser als R-
CHOP
Rezidiv:
Therapieoptionen analog 1.line, autologe TX
Rituximab-Erhaltung! (besseres PFS und OS)
vanOers etal, Blood 2006;108:3295
Forstpointer, Blood 2006;108:4003
Robinson, JCO 2008;26:4473
Marcus etal, JCO 2008;26:4579

54. LYMPHOME
MALT-Lymphome des GI-Traktes:
- Ca. 50 % aller extranodal Lymphome sitzen im GI-Trakt,
davon ¾ im Magen
- In der Regel entstanden aus Mukosa assoziiertem
lymphatischen Gewebe (MALT)
- Sowohl niedrig als auch hochmaligne B- und T-NHL
möglich.
- Diagnostik sollte auch Untersuchung auf Helicobacter
pylori, HNO-Arzt, Koloskopie und evt. Dünndarm-
diagnostik beinhalten
- Stadieneinteilung nach modifiziertem Ann-Arbor nach
Musshoff (siehe Anhang)

55. LYMPHOME
Therapie:
- Sonderstellung: H.p. positive niedrig maligne MALT-
Lymphome im Stadium I => Eradikation (80% rezidivfrei)
aber: funktioniert nicht bei t(11;18), nicht H.p.-abhängig
- Chirurgie hat KEINEN Stellenwert ausser bei
Komplikationen (Blutungen, Perforationen etc.)
- Niedrig maligne Magenlymphome Stadium I und II ohne
H.p. Nachweis: Bestrahlung (extended field)
- Stadium III und IV: systemische Chemotherapie
- Hochmaligne Magenlymphome: Chemotherapie (R-
CHOP),
- Falls möglich: Teilnahme an Studie

56. LYMPHOME
Hodgkin:
Pathologische Einteilung:
• Klassisches Hodgkin Lymphom
–
–
–
–
Nodulär sklerosierendes HL
Mischtyp
Lymphozytenreiches klassisches HL
Lymphozytenarmes HL
• Noduläres Lymphozytenreiches HL
als Risikofaktoren sind definiert:
- großer Mediastinaltumor (>1/3 d. Thoraxdurchmesser)
- Extranodalbefall
- hohe BSG (>50 mm/h bei A-Sympt., >30 mm/h bei
B-Symptomatik)
- ≥ 3 Lk-Areale

57. LYMPHOME
•
•
•
•
•
•
•
•
Inzidenz 2-3 / 100.000 Einwohner
Ca. 30 % aller Lymphome
2 Erkrankungsgipfel: 3. Lebensjahrzehnt und > 50 Lj.
Unterschied zw. Industrie- (v.a. Erwachsene) und
Entwicklungsländer (v.a. Kinder)
Klinik: Lk-Schwellung, B-Symptomatik, Alkoholschmerz
Auch in fortgeschrittenen Stadien grundsätzlich heilbar
Heilungswahrscheinlichkeit in frühen Stadien > 90%, in
fortgeschrittenen Stadien ca. 70%
Meist Behandlung im Rahmen der Deutschen Hodgkin-
Studiengruppe Köln (www.ghsg.org)
=> aktuell: Testung der Rolle des PET-CT

58. Lymphome
„Standardtherapie“ bei Morbus Hodgkin in
Deutschland (Studiengruppe Köln)
• Stadium I/II mit günstiger Prognose:
ABVD 2-4x + IFRT 30 Gy
Einzelfälle: ABVD x 6
Mantelfeld RT
• Stadium I/II mit intermediärer Prognose
ABVD x 4 + IFRT 30 Gy
• Stadium III/IV
elderly
BEACOPP esk x 8
ABVD 6-8
„Best response“ + 2

59. Rezidive nach Morbus Hodgkin EBMT Studie
Schmitz et al, Lancet 2002;359:2065

60. Engert, A. etal. JCO 2009;27:4548-4554
(A) Sekundärtumoren
(B) Sekundär AML und MDS
ABCD
BEACOPP
BEACOPP esk.
Arm A
Arm B
Arm C

61. Lymphome
Haarzell-Leukämie
• Selten
• Klinik Hepatosplenomegalie
Knochenmarkinsuff.
• Pos. für CD11c, CD25,
CD103
• Normale Lebenserwartung
• Therapie mit
2-CdA (Cladribine)
Pantostatin
Rituximab
IFN alpha

62. LYMPHOME
1. Epidemiologie / Ätiologie
2. Pathogenese
3. Diagnostik
4. Stadieneinteilung / Prognose
5. Therapie
6. Zusammenfassung

63. LYMPHOME
• Lymphome stellen eine sehr heterogene
Krankheitsentität dar
• Diagnostik: wegweisend sind Lk-Histologie und FACS
• Prognosemodelle: stehen mit IPI, FLIPI und s-MIPI zur
Verfügung
• Therapie: Stadieneinteilung entscheidend
• Rituximab stellt wichtigen Meilenstein in der Therapie
der Lymphome dar (Hodgkin wird aktuell geprüft)
• Häufig Kombination aus Chemotherapie und
Strahlentherapie
• Im Rezidiv: Autologe TX , evt. allogen

64. LYMPHOME
Vielen Dank

65. LYMPHOME
ANHANG
Stadieneinteilung nach Musshoff (MALT-Lymphome)
Responskritereien
ECOG-Skala

66. Anhang (Stadieneinteilung der Magenlymphome nach Musshoff)
I1 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom, beschränkt auf Mukosa und
Submukosa ohne Lk-Beteiligung
I2 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit Infiltration in M.propria,
Subserosa oder Infiltration in per contin. In Nachbarorgan, keine LK
II1 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom einschl. regionale Lk
II2 Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit Lk-Befall über reg- Lk hinaus
unter Einschluss weiterer Organbefall unterhalb d. Zwerchfells
III Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit Lk-Befall über reg- Lk hinaus
unter Einschluss weiterer Organbefall auch oberhalb d. Zwerchfells
IV Uni- oder multilokuläres Magenlymphom mit oder ohne Befall benachbarter
Lk und diffusem oder disseminiertem Befall eines / mehreren extragstralen
Organe

67. Response-Kriterien nach Cheson etal, JCO 2007;25:579
New or recurrent
involvement
>50% increase from
nadir in the SPD of
any previous lesions
Appearance of a new lesion(s) >
1.5 cm in any axis, 50% increase
in SPD of more than one node, or
50% increase in longest diameter
of a previously identifed node > 1
cm in short axis
Any new lesion
or increase by
50% of
previously
involved sites
from nadir
Rezidiv
/P
(a) PET positive prior to therapy;
PET positive at prior sites of
disease and no new sites on CT or
PET(b) Variably FDG-avid or PET
negative; no change in size of
previous lesions on CT
Failure to attain
CR/PR or PD
SD
Irrelevant if
positive prior to
therapy; cell type
should be
specified
≥50% decrease in
SPD of nodules (for
single nodule in
greatest transverse
diameter); no
increase in size of
liver or spleen
>50% decrease in SPD of up to 6
largest dominant masses; no
increase in size of other nodes (a)
FDG-avid or PET positive prior to
therapy; one or more PET positive
at previously involved site (b)
Variably FDG-avid or PET
negative; regression on CT
Regression of
measuable
disease and no
new sites
PR
immunohistoche
mistry should be
negative
negative; regression to normal size
on CT
Bone Marrow
Infiltrate cleared
on repeat biopsy;
if indeterminate
by morphology,
Spleen Liver
Not palpable,
nodules disappeared
Nodal Masses
(a) FDG-avid or PET positive prior
to therapy; mass of any size
permitted if PET negative (b)
Variably FDG-avid or PET
Definition
Disappearance
of all evidence
of disease
Response
CR

68. LYMPHOME
ECOG-Skala: (Eastern Cooperative Oncology group)
ECOG 0 = Normale Leistungsfähigkeit
ECOG 1 = ambulante Betreuung, leichte Arbeiten möglich
ECOG 2 = < 50% bettlägerig, selbstversorgend, keine
Arbeit möglich
ECOG 3 = > 50% bettlägerig, begrenzte Selbstversorgung
ECOG 4 = ständig bettlägerig

69. CLL
Intensivkurs Innere Medizin 2010
RBK
M. Vöhringer

70. CLL
Inzidenz 3-4 / 100.000

71. CLL
Fallbeispiel:
30-jähriger Mann wird vom HA wegen anhaltender
Leukozytose von 15-17 G/l geschickt.
Was wollen Sie wissen ??
- Anamnese => Infekt ?, Med.?, Raucher ?
sonstige B-Symptomatik ?
Leistungsknick
- Diff.Blutbild ?

72. CLL
Diff.-BB des Patienten:
Wert Normwert
Neutrophile
Lymphozyten
Monozyten
Basophile
Eosinophile
61 %
30 %
8%
0,5 %
0,5 %
36-68 %
18-51 %
3-14 %
0-0,9 %
0-7 %
Patient hat dieses Diff.-BB und raucht ca. 20 Zigaretten pro
Tag. Keine B-Symptomatik
Welche Krankheit hat der Patient ??

73. CLL
60 Jähriger Patient:
Diff.-BB des Patienten:
Wert
Neutrophile 40 %
Lymphozyten 51 %
Monozyten 8 %
Basophile 0,5 %
Eosinophile 0,5 %
Normwert
36-68 %
18-51 %
3-14 %
0-0,9 %
0-7 %
Patient hat dieses Diff.-BB und raucht ca. 20 Zigaretten pro
Tag. Keine B-Symptomatik
Welche Krankheit hat der Patient ??

74. CLL
60 Jähriger Patient:
Diff.-BB des Patienten:
Wert
Neutrophile 40 %
Lymphozyten 51 %
Monozyten 8 %
Basophile 0,5 %
Eosinophile 0,5 %
Normwert
36-68 %
18-51 %
3-14 %
0-0,9 %
0-7 %
Patient hat dieses Diff.-BB und raucht ca. 20 Zigaretten pro
Tag. Keine B-Symptomatik
Welche Krankheit hat der Patient ??

75. CLL
Definition der CLL (WHO 2001):
- Leukämisches lymphozytisches Lymphom der B-Zell-
Reihe (die früher als T-CLL definierte Erkrankung wird
heute als T-Zell-prolymphozytische Leukämie
bezeichnet)
- Entscheidend ist die Sicherung der CLL als Abgrenzung
zu anderen lymphoproliferativen Erkrankungen, die sich
als CLL „maskieren“, wie z.B. Haarzell-Leukämie,
leukämische Variante des Marginalzonen-Lmyphoms,
Splenisches Marginalzonen-Lmyphom oder follikuläres
Lmyphom.
Müller-Hermelink etal, IARC Press 2001
Hallek etal, Blood 2008;111:5446-56

76. CLL
Vorgehen bei V.a. CLL:
1. Diagnosesicherung
2. Stadieneinteilung
3. Therapie(entscheidung)
4. Prognoseparameter

77. CLL
Vorgehen bei V.a. CLL:
1. Diagnosesicherung :
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse

78. CLL
BLUT:
• Lymphozytose: ≥ 5000 Lymphozyten / µl im peripheren
Blut über mindestens 3 Monate !
• Blutausstrich: kleine, reife Lymphozyten, schmales
Zytoplasma, dichtes Kernchromatin sowie Vorkommen
von Gumprecht´schen Kernschatten.

79. CLL

80. CLL
• Klonalität der B-Lymphozyten muss durch eine FACS-
Analyse gesichert sein
CAVE: bei Klonalitätsnachweis aber fehlender Lk-
Vergrößerung, keine B-Symptomatik und Lymphozyten
<5 G/l: Monoklonale B-Lymphozytose (Übergang in eine
CLL in 1,1% / Jahr)
Rawstron etal, NEJM 2008;359:575-83
• FACS: Expression der B-Zell-Marker CD 19, CD 20, CD
23 sowie Co-Expression des T-Zell-Markers CD 5 sowie
Klonalitätsnachweis durch Expression von Leichtketten
(Kappa oder Lamda)
=> die Expression kann unterschiedlich stark ausgeprägt
sein

81. Antigen B-CLL LPL HCL SMZL MCL FL
CD19 + + + + + +
CD20 +w + + + + +
CD22 +w + + + + +
CD23 + - - -/+ -/w -/+
CD79b -/w + -
sIgM +w ++ + + + +
HLA-DR + + + + + +
CD10 - - - - - +
CD5 + - - - + -
CD11c -/+w -/+w ++ +/- - +
FMC7 -/w -/+ + + +
CD103 - - ++ -/+
CD25 -/+w ++
Typische CD-Konstellationen der peripheren B-Zell-Lymphome:
LPL: M. Waldenström, HCL: Haarzell-Leukämie, SMZL: splenisches
Marginalzonen-Lymphom, MCL: Mantelzell-Lymphom, FL: follikuläres L.

82. CLL
Vorgehen bei V.a. CLL:
1.
2.
Diagnosesicherung:
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse
Stadieneinteilung:
Anamnese (B-Symptomatik)
Körperliche Untersuchung:
Lk-Status! (70-80%),
Splenomegalie (70-80%),
CAVE: Splenomegalie ohne Lk-Vergrößerung: an
andere NHL denken!!!
Hepatomegalie (45-75%)
Rö-Thorax

83. Stadium Definition Med. Überleben
A
(ca. 60%)
Hb > 10 g/dl und
Thrombozytenzahl normal und
< 3 vergrößerte Lk-Regionen
B
(ca. 30 %)
Hb > 10 g/dl und
Thrombozytenzahl normal und
≥ 3 vergrößerte Lk-Regionen
C
(ca. 10%)
Hb < 10 g/dl und / oder
Thrombozytenzahl < 100 G/l
(unabhängig von befallenen Lk-
Regionen)
CLL
Nach wie vor gelten die 2 bekannten Staging-Systeme:
RAI (1975) und Binet (1981)

84. LYMPHOME

85. CLL
CAVE: Definition der Lk-Regionen :
1. Halsbereich, einschl. Waldeyer´scher
Rachenring (gilt als eine Region! Auch
wenn beide Seiten befallen sind)
2.
3.
4.
5.
Axilla (der beidseitige Befall gilt auch nur als
1 Region)
Leisten, einschl. femoralis-Lk (auch hier gilt
bds. Befall als eine Region
Splenomegalie (tastbar)
Hepatomegalie (tastbar)

86. Stadium Definition Med. Überleben
A
(ca. 60%)
Hb > 10 g/dl und
Thrombozytenzahl normal und
< 3 vergrößerte Lk-Regionen
> 10 Jahre
B
(ca. 30 %)
Hb > 10 g/dl und
Thrombozytenzahl normal und
≥ 3 vergrößerte Lk-Regionen
ca. 7 Jahre
C
(ca. 10%)
Hb < 10 g/dl und / oder
Thrombozytenzahl < 100 G/l
(unabhängig von befallenen Lk-
Regionen)
1,5-2,5 Jahre
CLL
Nach wie vor gelten die 2 bekannten Staging-Systeme:
RAI (1975) und Binet (1981)

87. CLL
Vorgehen bei V.a. CLL:
1.
2.
3.
Diagnosesicherung:
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse
Stadieneinteilung:
Therapie(entscheidung)

88. CLL
Indikation zur Behandlung einer CLL:
die Indikationen sind allgemeine Richtlinien und gelten
NICHT für Patienten, die im Rahmen einer Studie
behandelt werden (z.B. CLL-Studiengruppe Köln, Prof.
Hallek)
Stadium A: keine Behandlung , regelmäßige Kontrolle
=> Studien haben bisher keine Verbesserung der
Prognose durch frühzeitigen Einsatz von Alkylantien
zeigen können.
=> Ausnahme: symptomatische Patienten: (z.B. Fatigue,
B-Symptomatik) oder im Rahmen einer Studie
Dighiero etal, NEJM 1998;338:1506-14
Shustik etal; HematolOncol 1988;6:7-12
Montserrat etal, Leuk Lymphoma 1991;5:89-92

89. CLL
Stadium A:
Stadium B:
Stadium C:
keine Behandlung, regelmäßige Kontrolle
Therapie möglich, evt. watch-and-wait zur
Beurteilung der Krankheitsaktivität
Beginn bei dokumentiertem Progress oder
Symptomatik
Indikation für Behandlung
CAVE: eine Leukozytose (auch > 100 G/l) stellt per se
KEINE Behandlungsindikation dar !!
(rheologische Probleme (Hyperviskositätssyndrom) sind
i.G. zur AML selten)

90. CLL
Parameter für eine Krankheitsaktivität: (mind. 1)
- Knochenmarkinsuff. (Auftreten oder Verschlechterung
von Anämie / Thrombopenie)
- Massive (>6 cm unter dem RiBo) oder progrediente oder
symptomatische Splenomegalie
- Massive (>10 cm) oder progrediente oder symptomat.
Lymphadenopathie
- Progrediente Lymphozytose: >50 % in 2 Monaten oder
Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate
- Autoimmun-Anämie oder –Thrombopenie, die schlecht
auf Steroide anspricht
- B-Symptomatik (einschl. Fatigue)

91. Binet-Stadium Fitness First-line Therapie
Asympt. A + B irrelevant Keine
Symptomat. A + B
oder C
Go go
Slow go
RF / RFC / FC / R-Benda
Chlorambucil oder F
Rezidiv Fitness First-line Therapie
Früh < 1 Jahr Go go
Slow go
Alemtuzumab / Alemt.-FC
/ Allo-TX
Alemt. (17p-), R-Benda
Spät (>1 J. bzw. 2 J.
n. Chemoimmunth.)
Go go
Slow go
Wiederholung der
Erstlinientherapie
CLL
Behandlungsschema (nach Prof. Hallek):

92. CLL
Vorgehen bei V.a. CLL:
1.
2.
3.
Diagnosesicherung:
BB und Diff.-BB
FACS-Analyse
Stadieneinteilung :
Therapie(entscheidung):
Sono-Abdomen, -Lk-Stationen
Infektionsstatus (HIV, CMV-Status, Hep.B+C)
Coombs-Test, Krea, Hrs, LDH, Leberwerte,
Immunglobuline, ß2-MG
Mögliche zusätzliche Test (Prognose,
Studien): Zytogenetik
IgVH-Mut., ZAP-70, CD38, Thymidinkinase,
(CT, KMP),

93. CLL
Therapie:
3 mögliche Therapieoptionen:
- watch and wait
- Chemo(immun)therapie
- Hochdosistherapie (als evt. kurativer Ansatz)
Die Abwägung hängt von folgenden Faktoren ab:
- Alter und Komorbiditäten
- Stadium
- Krankheitsaktivität (Progression, Prognosefaktoren)

94. CLL
Weitere Prognosefaktoren :
Als unabhängige, ungünstige Faktoren für das
progressionsfreie Überleben im Stadium Binet A haben
sich etabliert:
- Thymidinkinase > 10 U/l
- Lymphozytenverdopplungszeit < 12 Monate
- unmutiertes IgVH
- Aberrationen 17p- und 11q-

95. CLL
Bei ca. 80% der Patienten finden sich zytogenetische
Veränderungen (meist detektierbar durch FISH):
CAVE: Genetische Veränderungen können auch unter
Therapie / Erkrankung auftreten !!
Normaler Karyotyp: med. ÜZ: 15 Jahre
(i.G. zu klonalen Aberrationen: 7,7 Jahre)
Del.13q14: med. ÜZ: 133 Monate (ca. 50-60%)
Del.11q22-q23 med. ÜZ: 79 Monate (ca. 10-30%)
Trisomie 12 med. ÜZ: 114 Monate (ca. 11-20 %)
Del.17p13 med. ÜZ: 32 Monate (ca. 5-10%)
Deletion 6q med. ÜZ: 131 Monate (ca. 5%)
(größte Tumormassen)
Montserrat etal, Baillieres Clin Haematol 1993
Byrd etal, Hematology 2004
(Hallek etal, AnnOnc 2008)

96. CLL
17p-Deletion:
- schlechtes Ansprechen auf Fludarabin
- Alemtuzumab (2.line): Response: 33-53%,
=> möglichst Alemtuzumab als 1.line bei 17p-
Döhner etal, Blood 1995;85:1580
Grever etal, JCO 2007;25:799
Hallek etal, AnnOnc 2008;19 (S4):iv51
Stilgenbauer etal, JCO 2009;27:3994

97. CLL
Chlorambucil (Leukeran®):
- Bereits in den 70er eingesetzt
- Orales Chemotherapeutikum
- Dosierung: 0,4 mg/kgKG (Idealgewicht!! = Größe-100)
alle 14 Tage, Steigerung alle 14 Tage um 0,1 mg bis
maximal 0,8 mg/kgKG möglich
- Dauer: bis maximales Ansprechen (i.d. 8-12 Mo)
- Früher häufig kombiniert mit Prednisolon (“Knospe-
Schema”) => aber kein belegter Nutzen
- Ansprechen: 30-70%, allerdings nur ca. 3% CR
- Gehäuft sek. Neoplasien (v.a. AML)
Sawatzky etal, Blood 1977;50:1049

98. CLL
Fludarabin:
- Seit den 80er Jahren eingesetztes Purinanalogon
- Als Einzelsubstanz: 25 mg/m² d1-5, alle 4-6 Wo
- Ansprechen: 70-80% (CR in 23-37%) bei unbehandelten
und 13-67% (CR 0-37%) bei vorbehandelten Pat.
- NW: Myelosuppression, Neutropenie, Lymphopenie
=> erhöhte Gefahr für Infekte (PJP, Listeriose etc.)
=> keine generelle Empfehlung für G-CSF
- CAVE: Tumorlyse-Syndrom möglich (selten) sowie
Autoimmunzytopenie (ca. 5%)
=> klinisch wichtig: durch Fludarabin getriggerte
Autoimmunhämolyse (AIHA)
=> Coombs-Test positiv => möglichst keine Fludarabin-
Gabe

99. CLL
Fludarabin-Kombination :
- Fludarabin + Cyclophosphamid:
30 mg/m² d1-3 + 250 mg/m² d1-3, q28
=> Ansprechen: ca. 90-95% (CR 24%)
=> längeres PFS, bisher kein sign. OS
- Fludarabin + Cyclophosphamid + Mitoxantron
=> Ansprechen: CR 50% (2. Linie, Phase 2-Studie)
- Fludarabin + Cyclophosphamid + Rituximab
Ansprechen: > 90%, CR bis 70% !
Eichhorst etal, Blood 2006;107:885
Bosch etal, Br J Hematol 2002;119:976
Knauf etal, JCO 2009, 27:4378

100. CLL
Bendamustin:
- Alkylans mit Eigenschaft eines Antimetabolit
- 70-100 mg/m², d1,2, q28
- Ansprechen: 28-82%, CR: 9-42%

101. CLL
Alemtuzumab (MabCampath®):
- Humanisierter IgG1-Ak gegen CD52 (befindet sich zu
95% auf allen Lymphozyten / Monozyten, Funktion des
CD52 noch unklar)
- Gabe: 3 / 10 / 30 mg i.v., dann 3 x 30 mg / Woche
- NW-Rate durch s.c. Gabe deutlich vermindert
- NW: gehäufte opportunistische Infekte gehäuft virale
Infekte
=> Prophylaxe mit Cotrim und Aciclovir, Fluconazol, AB
=> wöchentliche Messung von CMV (mittels PCR)
- Ansprechen: 87 % als first line (CR 19%) und ca. 33%
bei vorbehandelten Patienten
Lozanski etal, Blood 2004;103:3278
Lundin etal, Blood 2002;100, 768

102. CLL
Autologe Transplantation:
- Aktuell kein gesicherter Platz im therapeutischen
Spektrum
=> nur im Rahmen von klinischen Studien
Allogene Transplantation:
- Enscheidend GvL-Effekt
- Bessere TRM (transplantationsbedingte Mortalität) durch
RIC (reduziertes Konditionierungsschema): < 20%
- Einziges potentiell kuratives Konzept
- OS nach 2 Jahren 50-75%
- Nur bei jungen fitten Patienten sinnvoll

103. CLL
Risiko für ein Zweitcarcinom:
• Mehr als doppelt (2,2-fach) so hohes Risiko i. Vergleich
zur Normalbevölkerung.
RF: hohes Alter, Männer, hohes ß2-MG, erhöhte LDH,
erhöhtes Krea
• V.a. Haut (30%), Melanom (8%), Prostata (13%),
Mamma-Ca (9%), Lymphome (8%)
Tsimberidou etal, JCO 2009;27:904

104. CLL
Zusammenfassung :
- Diagnose: BB, Diff-BB und FACS-Analyse meist
ausreichend
- Stadium A: keine Behandlungsindikation
- Stadium C: Therapie in Abhängigkeit des Zustandes des
Patienten (go go oder slow go)
- Antikörper haben inzwischen einen festen Stellenwert in
der Behandlung der CLL
- Zytogenetik erlaubt genauere Prognosestellung und
auch evt. Vorhersage des Therapieansprechens
(17p- => schlechtes Ansprechen auf Fludarabin)
- Bei jungen, fitten Patienten kann eine allogene
Transplantation (im Rezidiv !!) als möglicher kurativer
Ansatz überlegt werden

105. FRAGEN ??

106. Multiples Myelom
Intensivkurs Innere Medizin 2010
RBK
M. Vöhringer

107. Multiples Myelom
1.
2.
3.
4.
5.
Definition / Pathogenes (kurz)
Diagnostik
Stadieneinteilung / Prognose
Therapie
Zusammenfassung

108. Multiples Myelom
-
-
-
Inzidenz 3-5 / 100.000 Einwohner
> 60 Lj. 8 / 100.000 Einwohner
Männer : Frauen = 3 : 2
Risikofaktoren: nicht sicher geklärt:
ionisierende Strahlen
chronische Antigenexposition, Viren
Chemikalien

109. Multiples Myelom
Definition:
Lymphatische B-Zell-Neoplasie mit diffuser
oder multilokulärer Infiltration des
Knochenmarks durch
klonale Plasmazellen,
Osteolysen,
Insuffizienz der Hämatopoese
(führend: Anämie),
Nierenfunktionsbeeinträchtigung,
Hyperkalziämie.

110. LYMPHOME

111. Multiples Myelom
Pathogenese

112. Multiples Myelom
1.
2.
3.
4.
5.
Definition / Pathogenes (kurz)
Diagnostik
Stadieneinteilung / Prognose
Therapie
Zusammenfassung

113. Multiples Myelom
• Labor: BB, Diff.-BB, E´lyte, Ca2+, Kreatinin, Serum-
Elektrophorese, IgG, IgM, IgA, Leichtketten i.S.,
Albumin, ß2-MG, LDH, CrP
• Urin: auf Bence-Jones (Urin-Elektrophorese) und evt.
quantitativ Eiweiß i.24h-Urin
• KMP: mit Zytologie, Histologie (Stanze), Zytogenetik
• Röntgen: früher nach dem „Pariser Schema“, heute
besser: CT (Plasmozytom-Programm) oder MRT
=> bessere Detektion von Osteolysen und
Weichteilbefall durch das MM
• Bauchfettaspiration zum Ausschluss Amyloidose
Lütje etal Ann Hematol (2009) 88:1161–1168

115. Multiples Myelom
Diagnose eines (symptomatischen) Myeloms ist sicher,
wenn:
• > 10 % Plasmazellen im Knochenmark (asekretorisches
Myelom: >30%) und/oder histologischer Nachweis eines
Plasmozytoms und
• Nachweis eines monoklonales Proteins (Urin oder
Serum) und
• Endorganschaden (siehe Therapieindikation)
Davon abzugrenzen ist die Monoklonale Gammopathie
unklarer Signifikanz (MGUS) und das asymptomatische
(oder smoldering) Myelom (entspricht etwa Stadium I
nach Durie u. Salmon)
International Myeloma Working Group 2003

116. MGUS (55%)
Smoldering Myeloma (3%)
Lymphoprolif. Diseases (3%)
Others (5%)
Monoklonale Gammopathien
M.Waldenström (2%)
Solitary Plasmacytoma (2%)
Amyloidosis AL (12%)
Multiple Myeloma (18%)
n= 882
Adapted from Kyle RA, 1997

117. Multiples Myelom
MGUS
Monoklonales Paraprotein im Serum und/oder Urin aber
• Konzentration niedrig (IgG < 30 g/l, IgA < 20 g/l, Bence-
Jones-Protein < 1 g/24h)
• keine Osteolysen, keine Endorganschäden (CRAB)
• Plasmazellzahl im Knochenmark < 10%
• Kein Hinweis auf andere monoklonale Erkrankung (z.B.
M. Waldenström)
Übergang in ein MM: 1% / Jahr
=> Daher regelmäßige Kontrollen (alle 3 Monate)
erforderlich
Bladé, NEJM 2006, 355, 2765
Landgren etal, Blood 2009;113:5412
Kyle etal, Leukemia 2009;23:3

118. Multiples Myelom
Behandlungsindikation des Myeloms (CRAB):
(nach der International Myeloma Working Group)
C
R
A
B
= Calcium-Anstieg > 2,75 mmol/l
= Renal: Kreatinin > 2 mg/dl
= Anämie: Hb < 10 g/dl oder Abfall um 2 g/dl
= Bone lesions: Osteolysen oder Osteoporose mit
Frakturen
weitere Kriterien: Amyloidose,
Hyperviskosität,
wiederholte Infekte (> 2/Jahr)
International Myeloma working group, Br J Hem 2003;121:749

119. Multiples Myelom
1.
2.
3.
4.
5.
Definition / Pathogenes (kurz)
Diagnostik
Stadieneinteilung / Prognose
Therapie
Zusammenfassung

120. Multiples Myelom
Stadieneinteilung nach Durie und Salmon: Durie etal, Cancer 1975
- spielt nur noch untergeordnete Rolle
Stadium I :
(alle
Kriterien)
Hb > 10 g/dl
Calcium im Normbereich
max. 1 solitärer ossärer Herd
Paraproteine: IgG < 5 g/dl, IgA < 3 g/dl
Bence Jones-Proteinurie < 4 g / 24h
Stadium II : weder I noch III
Stadium III : Hb < 8,5 g/dl
(mind. 1
Kriterium)
Calcium erhöht
multiple Osteolysen
IgG > 7 g/dl, IgA > 5 g/dl
Bence-Jones-Proteinurie > 12 g / 24h
Zusatz A bei Kreatinin < 2 mg/dl
Zusatz B bei Kreatinin > 2 mg/dl

121. Multiples Myelom
„neuer“: ISS (International Staging System)
Albumin ß2-MG Mittl. OS
Stadium
Stadium
Stadium
I
II
III
> 3,5 g/dl < 3,5 mg/l
weder I noch III
> 5,5 mg/l
62 Mo
44 Mo
29 Mo
ABER: erstellt VOR Einsatz von Lenalidomid /
Bortezomib / Thalidomid
ß2-MG kann auch bei Niereninsuffizienz erhöht sein
Zur weiteren / besseren Risikoeinschätzung sollten
zytogenetische Untersuchungen durchgeführt werden
Greipp etal, JCO 2005;23:3412
Rajkumar etal, Leukemia 2009

122. Multiples Myelom
High-Risk (25%)
FISH:
• Del 17p-
• t(4;14)
• t(14;16)
Standard-Risk (75%) **
Alle anderen, inkl.:
Hyperdiploid
t(11;14)
t(6;14)
Zytogenetik:
• Deletion 13
• Hypodiploidität
PCLI >3%
Schlechtes Ansprechen auf die Primärtherapie
**Low risk mit β-2 microglobulin > 5.5 (ohne Niereninsuffizienz) oder LDH >obere Norm
haben wahrscheinlich ein höheres Risiko.
PCLI = plasma cell labeling index = Proliferationsrate monoklonaler Plasmazellen

123. Multiples Myelom
1.
2.
3.
4.
5.
Definition / Pathogenes (kurz)
Diagnostik
Stadieneinteilung / Prognose
Therapie
Zusammenfassung

124. Multiples Myelom
„State of the art“ bis Ende 2007 (Kongress ASH)
Bis 65 (-75) Jahre „transplantabel“
• Induktionschemotherapie meist mit VAD (Vincristin,
Adriamycin, Dexamethason)
Ansprechraten: 50-80%, CR ca. 8-10%
• Autologe Stammzelltransplantation
Ansprechraten: >80%, CR ca. 40-50%
Überleben: 54-72 Monate bzw. ca. 50% nach 5 Jahren,
• Wenn kein sehr gutes Ansprechen (VGPR) :
zweite autologe Stammzelltransplantation
Attal, et al N Engl J Med 1996;335:91-7,
Child et al N Engl J Med 2003;348:1875-1883
Palumbo Blood 2004;104:3052–3057

125. Attal et al,
N Engl J Med
2003;349:2495-2502

126. Multiples Myelom
Über 65 (-75) Jahre, „nicht transplantabel“
Palliative Chemotherapie:
Melphalan-Prednisolon (MP)
Dexamethason-Stoß-Therapie
evt. VAD
=> Ansprechraten: 40-60%, CR ca. 5 %
Rezidivfreies Überleben ca. 18 Monate
Gesamtüberleben: ca. 30 Monate
Alexanian et al, Journal of the American Medical Association,1969:208;1680-7
Alexanian et al, Annals of Internal Medicine,1989:105;8–11
Myeloma Trialists’ Collaborative Group, JCO,1998:16, 3832–3842
Hernandez et al, British Journal of Haematology, 2004:127,159–164

127. Multiples Myelom
„Neue“ Medikamente zur Behandlung des MM:
IMiDS (Immunmodulatoren)
Downregulation von Interleukin-6, nuclear factor κ-B und
aktiviert Caspase 8 in vitro
Thalidomid, Lenalidomid (Revlimid®)
Proteasominhibitor
induziert Apoptose, blockiert Zytokine, Zelladhäsion
Bortezomib (Velcade®)

128. Multiples Myelom
• Thalidomid:
orale Applikation, Dosis 50-400 mg tgl.
NW: ZNS (25%), Gastrointest. (16%), Neurol. (9%)
TVT bei 2-5% der Patienten => Antikoagulation
Abgabe nur auf „T-Rezept“
Teratogen (Contergan®) !!!!! Pat. müssen aufgeklärt
werden, auch Männer !!!
• Lenalidomid (Revlimid®):
Thalidomid-Analogon, ebenfalls orale Applikation
Mehr Anti-Myelom-Aktivität
Günstigeres Nebenwirkungsprofil, aber mehr
Myelosuppression
Thromboseprophylaxe!
Verordnung auf „T-Rezept“
Teratogen (siehe oben)

129. Multiples Myelom
• Bortezomib (Velcade®): •
•
•
•
Proteasomen : Enzymkomplexe, die markierte
intrazelluläre Proteine kontrolliert abbauen.
Bestimmte Signalproteine können damit zu
einer bestimmten Zeit an einem bestimmten Ort
wirken bzw. Inaktiviert werden.
Bortezomib
– Hemmung der Proteasomen
– Verhindert den intrazellulären
Proteinabbau
– Vielzahl von Signalkaskaden in der
Krebszelle unterbrochen
Ergebnis der Proteasom-Inhibition
– Hemmung des Tumorwachstums
– Hemmung der Angiogenese
– Hemmung der Interaktion mit
Stromazellen
– Apoptose der Krebszellen
Tox.: Thrombopenie, Neutropenie, rev.
Neuropathie, gehäuft Herpes zoster

130. Multiples Myelom
Was hat sich geändert:
Patienten > 65 Jahre:
MP + Thalidomid oder Bortezomib
autologe Transplantation nur bei gutem AZ oder Rezidiv
Facon etal, Lancet, 370:1209
MP vs MPT vs autologe Tx (Melphalan 100mg/m²)

131. Multiples Myelom
VISTA-Studie: San Miguel etal, NEJM 2008;359;906
Bortezomib + MP vs MP bei Patienten > 65 J

132. Multiples Myelom
Patienten < 65 Jahre:
nach wie vor ist die (Doppel)hochdosistherapie Standard
geändert hat sich die Induktionstherapie
=> bisher kein eindeutiger Standard
=> DSMM XI-Studie: 3 Zyklen Bortezomib,
Cyclophosphamid und Dexamethason
=> ORR 84%, CR 12,5%
=> auch besseres outcome nach autologer TX
aber auch Induktionsschemata mit Lenalidomid und
Thalidomid
Erhaltungstherapie (über 12 Monate) nach autologer Tx
mit Thalidomid + Prednisolon verlängert 3-Jahres OS
von 75 auf 83%
Spencer etal, JCO 2009;27: 1788

133. Multiples Myelom
Allogene Transplantation:
- bei jungen fitten Patienten eine Option
- durch dosisreduzierte Konditionierung vor
Transplantation konnte die transplantations-
assoziierte Mortalität unter 20 % gesenkt werden.
- Einzige potentiell kurative Option
- Als first line nach Autologer TX nur im Rahmen von
Studien
- bisher KEIN Standard aber bei Hochrisiko-Patienten
immer prüfen, ob evt. als Option möglich
- Auto-Allo ist 2 x autologer TX überlegen
Bruno etal, NEJM 2007;356:1110
Bensinger etal; JCO 2006;26:480
Kröger etal; Leukemia 2007;21:1851

134. Multiples Myelom
1.
2.
3.
4.
5.
Definition / Pathogenes (kurz)
Diagnostik
Stadieneinteilung / Prognose
Therapie
Zusammenfassung

135. Multiples Myelom
ZUSAMMENFASSUNG:
Patienten >65 Jahre bzw. ungeeignet für eine autologe TX:
MP + neue Substanz (Thalidomid / Lenalidomid /
Bortezomib) oder
Neue Substanz ± Dexamethason
multiple Applikation von hochdosiertem Dexamethason
ist mit erhöhter Mortalität verbunden
=> Lenalidomid + Dexa nur noch mit 40 mg Dexa/Woche
Rajkumar etal, Blood 2007

136. Multiples Myelom
Patienten <65 Jahre:
Autologe Doppelhochdosis-Transplantation ist noch
Standard (verlängert PFS und OS)
Unklar ist die optimale Induktionstherapie
=> mindestens ein neues Medikament, evt. auch
Kombination von 2
Allogene Transplantation als kurative Option
=> sollte nur im Rahmen von randomisierten Studien
erfolgen (Hochrisikopatienten)
Nach Transplantation Erhaltungstherapie über 1 Jahr mit
Thalidomid

137. VIELEN DANK

138. Remissionskriterien