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Chronisch lymphatische Leukämie Christian Peschel 3. Medizinische Klinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
Diagnose einer chronisch lymphatischen Leukämie Vermehrung weißer Blutkörperchen (Leukozyten) im Blut (= Leukämie)  Immer häufiger als Zufallsbefund im Rahmen einer Routineuntersuchung entdeckt Monoklonale B-Lymphozytose, wenn Kriterien der CLL nicht erfüllt sind Im Blutausstrich kleine, reifzellige Lymphozyten, „Gumprecht‘sche Kernschatten“ In der Regel Infiltration des Knochenmarks, ggf. mit Verdrängung der normalen Blutbildung Meistens Auftreten von nicht schmerzhaften, gut verschieblichen Lymphome, häufig generalisiert Bei fehlender Ausschwemmung ins Blut bzw. isoliertem Lymphknotenbefall kleinzelliges B-NHL (small lymphocytic lymphoma) Vergrößerung der Milz
Typischer Befund in der Immunphänotypisierung: CD20+, CD23+, CD5+, CD38 +/-, schwache Expression von Immunglobulin, klonale Expression von Ig-Leichtketten (lambda, kappa) Immunglobuline können vor allem in fortgeschritteneren Stadien oder nach längerem Krankheitsverlauf deutlich vermindert sein Vermehrt infektiöse Komplikationen Bei Verdacht auf autoimmun-hämolytische Anämie spezifische Laborwerte (Coombs-Test) Knochenmarkuntersuchung und Lymphknotenbiopsie bei typischen Befunden im peripheren Blut nicht erforderlich Molekularbiologische und zytogenetische Untersuchungen außerhalb von klinischen Studien indiziert?
Copyright ©2006 American Society of Hematology.  Copyright restrictions may apply. Montserrat, E. Hematology 2006;2006:279-284 Stadieneinteilung der CLL nach klinischen Kriterien (Binet-Klassifizierung) Lymphknotenbefall von bis zu 2 Regionen Lymphknotenbefall von mindestens 3 Regionen Anämie und/oder Thrombopenie
CLL-8 Studie, Hallek et al; Lancet 2010
Prognostische Faktoren bei B-CLL Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum Thymidinkinase  2-Mikroglobulin Solubles CD23 CD38 ++ Veränderungen der Chromosomen Mutationsstatus des Immunglobulingens Nachweis von ZAP-70
Döhner et al, N Engl J Med 2000
Prognostische Faktoren bei B-CLL Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum Thymidinkinase  2-Mikroglobulin Solubles CD23 CD38 ++ Veränderungen der Chromosomen Mutationsstatus des Immunglobulingens Nachweis von ZAP-70
Figure 76-3 B-cell differentiation scheme and associated B-cell neoplasms. CLL cells can be at a pre-germinal center (unmutated) and post-germinal center (mutated) stage of differentiation. B, B cell; CLL, chronic lymphocytic leukemia; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; LBL, lymphoblastic leukemia/lymphoma. Reifungsstufen von B Lymphozyten und maligne Transformation von Non-Hodgkin Lymphomen
Damle et al, Blood 1999 Einfluss des Ig-VH Mutationsstatus auf das Überleben von Patienten mit B-CLL
Prognostische Faktoren bei B-CLL Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum Thymidinkinase  2-Mikroglobulin Solubles CD23 CD38 ++ Veränderungen der Chromosomen Mutationsstatus des Immunglobulingens Nachweis von ZAP-70
Copyright ©2006 American Society of Hematology.  Copyright restrictions may apply. Montserrat, E. Hematology 2006;2006:279-284 Progressionsfreies Überleben bei 220 Patienten mit CLL entsprechend der ZAP-70 Expression nachgewiesen in der Durchflusszytometrie
Prognostische Faktoren bei Patienten mit CLL Günstige prognostische Faktoren Ungünstige prognostische Faktoren Niedriges Stadium nach Binet oder Rai Hohes Stadium nach Binet oder Rai Interstitielles oder noduläres Muster der Knochenmarkinfiltration Diffuses Muster der Knochenmarkinfiltration Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate CD38 Negativität CD38 Positivität Mutiertes Immunglobulin  Vh Gen Unmutiertes Immunglobulin Vh Gen ZAP-70 Negativität ZAP 70 Positivität Chromosom 13q14 Del 11q23 17p-/ p53 Abnormalitäten P53 Dysfunktion TNF-  ,   -2 Microglobulin, IL-6, IL-8, IL-10, LDH, VEGF-2, CD20, CD52 ↑
Bedeutung von Prognosefaktoren in der klinischen Praxis Ungünstige Prognose (ZAP70+, unmutiertes Immunglobulingen, CD38++) Kein Unterschied bezüglich Ansprechrate Kein Unterschied bezüglich Therapieschema Kürzerer progressionsfreier Intervall Ungünstiger Einfluss auf Überleben Veränderung am Chromosom 17 (p53) Selten bei Erstdiagnose, deutlich kürzere Überlebenszeit Schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie MabCampath (Alemtuzumab) in der Ersttherapie, evtl. allogene Transplantation Günstige Prognose (Mutiertes Immunglobulingen, Leuko < 30.000, Hämoglobin > 12g/dl) Kein Überlebensunterschied gegenüber gesunden Menschen im vergleichbaren Alter (medianes Überleben 310 Monate)
Therapieindikationen bei Patienten mit CLL Diagnose bedeutet nicht sofortige Therapie!! Blutbild: Anämie und/oder Thrombopenie (= Binet C) Selbst exzessive Leukozytenzahl alleine keine Indikation Symptome Gewichtsverlust, Fieber, starker Nachtschweiß, Schwächegefühl, schmerzhafte Lymphknoten Rasches Wachstum Leukozytenverdoppelung innerhalb von 6 Monaten Rasch wachsende Lymphome Molekularbiologische Faktoren Keine eigenständige Therapieindikation!
Therapieziele Dauerhafte Heilung mit konventioneller Therapie (noch) nicht möglich Behandlung von Symptomen Binet C, B Symptomatik, Hämolyse Verhinderung von Symptomen Rasch progrediente Erkrankung Weitgehende Remission (CR) Langer Therapie-freier Intervall Verlängerung der Lebenszeit Berücksichtigung von (biologischem) Alter, Begleiterkrankungen, Patientenwunsch Individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko der Therapie „ go-go“, „slow go“, „no go“
1st line Therapie- Ansprechen Therapie CR- Rate Gesamtresponse Chlorambucil <5% Ca. 35% Fludarabin 20-30% 60-70% Fludarabin + Cyclophosphamid (FC) 35-50% 65-90% FC+ Rituximab ca. 70% 50%PCR negativ 90-95%
Fludarabin verlängert progressionsfreies Überleben -
aber nicht das Gesamtüberleben (Rai et al, NEJM 2000)
Eichhorst, B. F. et al. Blood 2006;107:885-891 CLL 3 Studie
Tam, C. S. et al. Blood 2008;112:975-980 Verbesserung der Überlebenszeit in Abhängigkeit des Therapieregimes (M.D. Anderson)
CLL8 Study Design Primary endpoint Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects Hallek et al, ASH 2008 Patients with untreated, active  CLL and  good physical fitness (CIRS  ≤ 6, creatinine clearance ≥ 70 ml/min) R FCR FC 6 courses Follow  up C1 C2 C3 C4 C5 C6
Ergebnisse der CLL-8 Studie  (Hallek et al, Lancet 2010) Therapie FC R-FC Komplette Remission 21,8 % 44,1 % Progression 8,1 % 3,3 % Progressionsfreies Überleben 32,4 Monate 52,4 Monate Gesamtüberleben (nach 37,7 Monaten) 79,1 % 84,1 % Nebenwirkungen  Grad 3-4 62,9 % 76% Infektionen 21,5% 25,5%
Progression free survival  according to Binet stages p=0.44 Binet A p<0.000001 Binet stages A+B Binet stage C ORR 93,3% ORR 88,0% Hallek et al, ASH 2008
Maximale Therapie bei jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand Fludarabin + Cyclophosphamid (+ Rituximab) mit höchster Rate an kompletter Remission Rezidivfreies Überleben nach 4 Jahren ca. 70% Deutlich höheres Risiko von Infektionen und Knochenmarksuppression Keine Verringerung von autoimmun-hämolytischer Anämie gegenüber F/ FC Zulassung für Rituximab bei B-CLL seit 2009 Stellenwert einer Erhaltungstherapie (z.B. Lenalidomid)?
Therapie bei älteren Patienten Guter Allgemeinzustand Individuelle Therapieentscheidung R-FC Bendamustin (+ Rituximab) Chlorambucil Reduzierter Allgemeinzustand oder gravierende Begleiterkrankungen Chlorambucil (4 mg täglich oder 0,8mg/kg/4Wochen) Bendamustin
Vorgehen im Rezidiv Nach langem Therapie-freiem Intervall Wiederholung derselben Therapie Nach kurzem Intervall oder bei ungenügendem Ansprechen Intensivierung mit Fludarabin, ggf. in Kombination mit Cyclophosphamid, Rituximab Bendamustin Alemtuzumab Allogene Transplantation bei ausgewählten Patienten
Alemtuzumab (MabCampath®) Therapie der Wahl bei Deletion 17p Frühes Rezidiv bei fitten Patienten Hohes Infektrisiko wegen langdauernder Immunsuppression (T Lymphozyten) Thrombozytopenien Intensive Überwachung CMV Infektion! Prophylaxe gegen Herpes Infektionen (Valtrex) und Pneumocystis carinii Infektion (TMPS)
Neue Substanzen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie Antikörper Ofatumumab (CD20) Obinutuzumab (CD20) Lumiliximab (CD23) Bispezifische Antikörper (Trion, Micromet) Lenalidomid Bcl-2 Inhibitoren Flavopirodol (CDK-Inhibitor) Fostamatinib (Syk-Inhibitor) CAL-101 (PI3-Kinase Inhibitor) Evirolismus; Temsirolomus (mTOR Inhibitor)
Neue Substanzen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie Antikörper Ofatumumab (CD20) Obinutuzumab (CD20) Lumiliximab (CD23) Bispezifische Antikörper (Trion, Micromet) Lenalidomid Bcl-2 Inhibitoren Flavopiridol (CDK-Inhibitor) Fostamatinib (Syk-Inhibitor) CAL-101 (PI3-Kinase Inhibitor) Evirolismus; Temsirolomus (mTOR Inhibitor)
Ofatumumab bei refraktärer CLL Therapieoption nach  Versagen von Fludarabin und Alemtuzumab (FA-ref) Versagen von Fludarabin und schlechter Eignung für Alemtuzumab (Infektion, Lymphome > 5 cm) (BF-ref) Humaner monoklonaler AK gegen CD20, bindet anderes Epitop als Rituximab, höhere Complement Aktivierung Therapieergebnisse (Wierda et al, JCO 2010): Ansprechraten 58% (FA-ref), 47% (BF-ref) Verschwinden von B-Symptomen, Verbesserung des Performance Status 57%/ 48% PFS 5,7 Monate; OS 13,7 Monate Nebenwirkungen Infusionsreaktionen, Infektionen, Anämie, Neutropenie
Lenlidomid (Revlimid®) Zulassung für die Therapie des multiplen Myeloms und bestimmter Formen des MDS Weiterentwicklung von Thalidomid Höhere Effektivität Geringe Neurotoxizität Unterdrückung der Blutbildung (Thrombozyten) Vielfältige biologische Wirkungen Immunmodulation, Mikromilieu Klinische Studien bei CLL im Rezidiv, in der Erstlinientherapie, als Erhaltungstherapie
Lenalidomid bei rezidivierte  CLL  25 mg/ Tag oral (Tag 1-21, WH Tag 28) oder 10 mg/ Tag kont. Ansprechen bei 47%, 9% CR, 38% PR PFS nach 12 Monaten 81% Wirkung auch bei Hochrisiko-Patienten (del17p13.1, del11q22.3) Nebenwirkungen Neutropenie, Thrombopenie bei 78% Fatigue 83% „ Flare Reaction“ 58% Tumorlyse Syndrom 5%
Lenalidomid in der Erstlinientherapie der CLL Hohe Rate von Tumorlyse Syndrom bei üblicher Dosierung wie bei multiplem Myelom!! Startdosis on 2,5 mg/Tag oral, wöchentliche Steigerung bis zu 10 mg für 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus 56% PR, 40% SD; PFS nach 2 Jahren 87% Besserung der CLL-bedingten Immundefekte (T-Zellfunktion, Immunglobuline)
Zukünftiger Stellenwert von Lenalidomid bei CLL? Tumorlyse Syndrom kann durch einschleichende Dosierung beherrscht werden „ Flare Reaction“ darf nicht mit Progression verwechselt werden Kombination mit Antikörpern möglich, bei Kombination mit Zytostatika Verstärkung der Myelosuppression Verbesserung der Immunfunktion Auch bei älteren Patienten gut geeignet, orale Therapie Hohe Arzneimittelkosten Stellenwert einer Erhaltungstherapie?
Allogene Stammzelltransplantation bei CLL Ausgewählte Patienten in gutem AZ  und geringer Komorbidität Hohes krankheitsbedingtes Risiko Reduziertes Konditionierungsregime
Schetelig, J. et al. J Clin Oncol; 26:5094-5100 2008 Fig 1. Outcome after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HCT) in patients with 17p-chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Zukünftige Perspektiven Gezielter Einsatz von unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten aufgrund von molekularer und zytogenetischer Diagnostik Definition von Patienten, die aufgrund des Risikoprofils von frühzeitiger Therapie profitieren Nachweis von für CLL typischer Fehlregulation von Zellwachstum, Zellzyklus, programmiertem Zelltod Entwicklung von zielgerichteter molekularer Therapie („targeted therapy“) Allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung

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Dr Peschel LebensMUT Krebsinformationstag 23.07.2011

  • 1. Chronisch lymphatische Leukämie Christian Peschel 3. Medizinische Klinik Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München
  • 2. Diagnose einer chronisch lymphatischen Leukämie Vermehrung weißer Blutkörperchen (Leukozyten) im Blut (= Leukämie) Immer häufiger als Zufallsbefund im Rahmen einer Routineuntersuchung entdeckt Monoklonale B-Lymphozytose, wenn Kriterien der CLL nicht erfüllt sind Im Blutausstrich kleine, reifzellige Lymphozyten, „Gumprecht‘sche Kernschatten“ In der Regel Infiltration des Knochenmarks, ggf. mit Verdrängung der normalen Blutbildung Meistens Auftreten von nicht schmerzhaften, gut verschieblichen Lymphome, häufig generalisiert Bei fehlender Ausschwemmung ins Blut bzw. isoliertem Lymphknotenbefall kleinzelliges B-NHL (small lymphocytic lymphoma) Vergrößerung der Milz
  • 3. Typischer Befund in der Immunphänotypisierung: CD20+, CD23+, CD5+, CD38 +/-, schwache Expression von Immunglobulin, klonale Expression von Ig-Leichtketten (lambda, kappa) Immunglobuline können vor allem in fortgeschritteneren Stadien oder nach längerem Krankheitsverlauf deutlich vermindert sein Vermehrt infektiöse Komplikationen Bei Verdacht auf autoimmun-hämolytische Anämie spezifische Laborwerte (Coombs-Test) Knochenmarkuntersuchung und Lymphknotenbiopsie bei typischen Befunden im peripheren Blut nicht erforderlich Molekularbiologische und zytogenetische Untersuchungen außerhalb von klinischen Studien indiziert?
  • 4. Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Montserrat, E. Hematology 2006;2006:279-284 Stadieneinteilung der CLL nach klinischen Kriterien (Binet-Klassifizierung) Lymphknotenbefall von bis zu 2 Regionen Lymphknotenbefall von mindestens 3 Regionen Anämie und/oder Thrombopenie
  • 5. CLL-8 Studie, Hallek et al; Lancet 2010
  • 6. Prognostische Faktoren bei B-CLL Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum Thymidinkinase  2-Mikroglobulin Solubles CD23 CD38 ++ Veränderungen der Chromosomen Mutationsstatus des Immunglobulingens Nachweis von ZAP-70
  • 7. Döhner et al, N Engl J Med 2000
  • 8. Prognostische Faktoren bei B-CLL Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum Thymidinkinase  2-Mikroglobulin Solubles CD23 CD38 ++ Veränderungen der Chromosomen Mutationsstatus des Immunglobulingens Nachweis von ZAP-70
  • 9. Figure 76-3 B-cell differentiation scheme and associated B-cell neoplasms. CLL cells can be at a pre-germinal center (unmutated) and post-germinal center (mutated) stage of differentiation. B, B cell; CLL, chronic lymphocytic leukemia; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma; LBL, lymphoblastic leukemia/lymphoma. Reifungsstufen von B Lymphozyten und maligne Transformation von Non-Hodgkin Lymphomen
  • 10. Damle et al, Blood 1999 Einfluss des Ig-VH Mutationsstatus auf das Überleben von Patienten mit B-CLL
  • 11. Prognostische Faktoren bei B-CLL Vermehrte Zellaktivierung/ Zellwachstum Thymidinkinase  2-Mikroglobulin Solubles CD23 CD38 ++ Veränderungen der Chromosomen Mutationsstatus des Immunglobulingens Nachweis von ZAP-70
  • 12. Copyright ©2006 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. Montserrat, E. Hematology 2006;2006:279-284 Progressionsfreies Überleben bei 220 Patienten mit CLL entsprechend der ZAP-70 Expression nachgewiesen in der Durchflusszytometrie
  • 13. Prognostische Faktoren bei Patienten mit CLL Günstige prognostische Faktoren Ungünstige prognostische Faktoren Niedriges Stadium nach Binet oder Rai Hohes Stadium nach Binet oder Rai Interstitielles oder noduläres Muster der Knochenmarkinfiltration Diffuses Muster der Knochenmarkinfiltration Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate Lymphozytenverdopplungszeit > 12 Monate CD38 Negativität CD38 Positivität Mutiertes Immunglobulin Vh Gen Unmutiertes Immunglobulin Vh Gen ZAP-70 Negativität ZAP 70 Positivität Chromosom 13q14 Del 11q23 17p-/ p53 Abnormalitäten P53 Dysfunktion TNF-  ,  -2 Microglobulin, IL-6, IL-8, IL-10, LDH, VEGF-2, CD20, CD52 ↑
  • 14. Bedeutung von Prognosefaktoren in der klinischen Praxis Ungünstige Prognose (ZAP70+, unmutiertes Immunglobulingen, CD38++) Kein Unterschied bezüglich Ansprechrate Kein Unterschied bezüglich Therapieschema Kürzerer progressionsfreier Intervall Ungünstiger Einfluss auf Überleben Veränderung am Chromosom 17 (p53) Selten bei Erstdiagnose, deutlich kürzere Überlebenszeit Schlechtes Ansprechen auf Chemotherapie MabCampath (Alemtuzumab) in der Ersttherapie, evtl. allogene Transplantation Günstige Prognose (Mutiertes Immunglobulingen, Leuko < 30.000, Hämoglobin > 12g/dl) Kein Überlebensunterschied gegenüber gesunden Menschen im vergleichbaren Alter (medianes Überleben 310 Monate)
  • 15. Therapieindikationen bei Patienten mit CLL Diagnose bedeutet nicht sofortige Therapie!! Blutbild: Anämie und/oder Thrombopenie (= Binet C) Selbst exzessive Leukozytenzahl alleine keine Indikation Symptome Gewichtsverlust, Fieber, starker Nachtschweiß, Schwächegefühl, schmerzhafte Lymphknoten Rasches Wachstum Leukozytenverdoppelung innerhalb von 6 Monaten Rasch wachsende Lymphome Molekularbiologische Faktoren Keine eigenständige Therapieindikation!
  • 16. Therapieziele Dauerhafte Heilung mit konventioneller Therapie (noch) nicht möglich Behandlung von Symptomen Binet C, B Symptomatik, Hämolyse Verhinderung von Symptomen Rasch progrediente Erkrankung Weitgehende Remission (CR) Langer Therapie-freier Intervall Verlängerung der Lebenszeit Berücksichtigung von (biologischem) Alter, Begleiterkrankungen, Patientenwunsch Individuelle Abwägung von Nutzen und Risiko der Therapie „ go-go“, „slow go“, „no go“
  • 17. 1st line Therapie- Ansprechen Therapie CR- Rate Gesamtresponse Chlorambucil <5% Ca. 35% Fludarabin 20-30% 60-70% Fludarabin + Cyclophosphamid (FC) 35-50% 65-90% FC+ Rituximab ca. 70% 50%PCR negativ 90-95%
  • 19. aber nicht das Gesamtüberleben (Rai et al, NEJM 2000)
  • 20. Eichhorst, B. F. et al. Blood 2006;107:885-891 CLL 3 Studie
  • 21. Tam, C. S. et al. Blood 2008;112:975-980 Verbesserung der Überlebenszeit in Abhängigkeit des Therapieregimes (M.D. Anderson)
  • 22. CLL8 Study Design Primary endpoint Progression-free survival (PFS) Secondary endpoints - Overall survival - Rates of molecular, complete and partial remission - Rates of treatment-related adverse effects Hallek et al, ASH 2008 Patients with untreated, active CLL and good physical fitness (CIRS ≤ 6, creatinine clearance ≥ 70 ml/min) R FCR FC 6 courses Follow up C1 C2 C3 C4 C5 C6
  • 23. Ergebnisse der CLL-8 Studie (Hallek et al, Lancet 2010) Therapie FC R-FC Komplette Remission 21,8 % 44,1 % Progression 8,1 % 3,3 % Progressionsfreies Überleben 32,4 Monate 52,4 Monate Gesamtüberleben (nach 37,7 Monaten) 79,1 % 84,1 % Nebenwirkungen Grad 3-4 62,9 % 76% Infektionen 21,5% 25,5%
  • 24. Progression free survival according to Binet stages p=0.44 Binet A p<0.000001 Binet stages A+B Binet stage C ORR 93,3% ORR 88,0% Hallek et al, ASH 2008
  • 25. Maximale Therapie bei jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand Fludarabin + Cyclophosphamid (+ Rituximab) mit höchster Rate an kompletter Remission Rezidivfreies Überleben nach 4 Jahren ca. 70% Deutlich höheres Risiko von Infektionen und Knochenmarksuppression Keine Verringerung von autoimmun-hämolytischer Anämie gegenüber F/ FC Zulassung für Rituximab bei B-CLL seit 2009 Stellenwert einer Erhaltungstherapie (z.B. Lenalidomid)?
  • 26. Therapie bei älteren Patienten Guter Allgemeinzustand Individuelle Therapieentscheidung R-FC Bendamustin (+ Rituximab) Chlorambucil Reduzierter Allgemeinzustand oder gravierende Begleiterkrankungen Chlorambucil (4 mg täglich oder 0,8mg/kg/4Wochen) Bendamustin
  • 27. Vorgehen im Rezidiv Nach langem Therapie-freiem Intervall Wiederholung derselben Therapie Nach kurzem Intervall oder bei ungenügendem Ansprechen Intensivierung mit Fludarabin, ggf. in Kombination mit Cyclophosphamid, Rituximab Bendamustin Alemtuzumab Allogene Transplantation bei ausgewählten Patienten
  • 28. Alemtuzumab (MabCampath®) Therapie der Wahl bei Deletion 17p Frühes Rezidiv bei fitten Patienten Hohes Infektrisiko wegen langdauernder Immunsuppression (T Lymphozyten) Thrombozytopenien Intensive Überwachung CMV Infektion! Prophylaxe gegen Herpes Infektionen (Valtrex) und Pneumocystis carinii Infektion (TMPS)
  • 29. Neue Substanzen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie Antikörper Ofatumumab (CD20) Obinutuzumab (CD20) Lumiliximab (CD23) Bispezifische Antikörper (Trion, Micromet) Lenalidomid Bcl-2 Inhibitoren Flavopirodol (CDK-Inhibitor) Fostamatinib (Syk-Inhibitor) CAL-101 (PI3-Kinase Inhibitor) Evirolismus; Temsirolomus (mTOR Inhibitor)
  • 30. Neue Substanzen in der Therapie der chronisch lymphatischen Leukämie Antikörper Ofatumumab (CD20) Obinutuzumab (CD20) Lumiliximab (CD23) Bispezifische Antikörper (Trion, Micromet) Lenalidomid Bcl-2 Inhibitoren Flavopiridol (CDK-Inhibitor) Fostamatinib (Syk-Inhibitor) CAL-101 (PI3-Kinase Inhibitor) Evirolismus; Temsirolomus (mTOR Inhibitor)
  • 31. Ofatumumab bei refraktärer CLL Therapieoption nach Versagen von Fludarabin und Alemtuzumab (FA-ref) Versagen von Fludarabin und schlechter Eignung für Alemtuzumab (Infektion, Lymphome > 5 cm) (BF-ref) Humaner monoklonaler AK gegen CD20, bindet anderes Epitop als Rituximab, höhere Complement Aktivierung Therapieergebnisse (Wierda et al, JCO 2010): Ansprechraten 58% (FA-ref), 47% (BF-ref) Verschwinden von B-Symptomen, Verbesserung des Performance Status 57%/ 48% PFS 5,7 Monate; OS 13,7 Monate Nebenwirkungen Infusionsreaktionen, Infektionen, Anämie, Neutropenie
  • 32. Lenlidomid (Revlimid®) Zulassung für die Therapie des multiplen Myeloms und bestimmter Formen des MDS Weiterentwicklung von Thalidomid Höhere Effektivität Geringe Neurotoxizität Unterdrückung der Blutbildung (Thrombozyten) Vielfältige biologische Wirkungen Immunmodulation, Mikromilieu Klinische Studien bei CLL im Rezidiv, in der Erstlinientherapie, als Erhaltungstherapie
  • 33. Lenalidomid bei rezidivierte CLL 25 mg/ Tag oral (Tag 1-21, WH Tag 28) oder 10 mg/ Tag kont. Ansprechen bei 47%, 9% CR, 38% PR PFS nach 12 Monaten 81% Wirkung auch bei Hochrisiko-Patienten (del17p13.1, del11q22.3) Nebenwirkungen Neutropenie, Thrombopenie bei 78% Fatigue 83% „ Flare Reaction“ 58% Tumorlyse Syndrom 5%
  • 34. Lenalidomid in der Erstlinientherapie der CLL Hohe Rate von Tumorlyse Syndrom bei üblicher Dosierung wie bei multiplem Myelom!! Startdosis on 2,5 mg/Tag oral, wöchentliche Steigerung bis zu 10 mg für 21 Tage eines 28-tägigen Zyklus 56% PR, 40% SD; PFS nach 2 Jahren 87% Besserung der CLL-bedingten Immundefekte (T-Zellfunktion, Immunglobuline)
  • 35. Zukünftiger Stellenwert von Lenalidomid bei CLL? Tumorlyse Syndrom kann durch einschleichende Dosierung beherrscht werden „ Flare Reaction“ darf nicht mit Progression verwechselt werden Kombination mit Antikörpern möglich, bei Kombination mit Zytostatika Verstärkung der Myelosuppression Verbesserung der Immunfunktion Auch bei älteren Patienten gut geeignet, orale Therapie Hohe Arzneimittelkosten Stellenwert einer Erhaltungstherapie?
  • 36. Allogene Stammzelltransplantation bei CLL Ausgewählte Patienten in gutem AZ und geringer Komorbidität Hohes krankheitsbedingtes Risiko Reduziertes Konditionierungsregime
  • 37. Schetelig, J. et al. J Clin Oncol; 26:5094-5100 2008 Fig 1. Outcome after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HCT) in patients with 17p-chronic lymphocytic leukemia (CLL)
  • 38. Zukünftige Perspektiven Gezielter Einsatz von unterschiedlichen Therapiemöglichkeiten aufgrund von molekularer und zytogenetischer Diagnostik Definition von Patienten, die aufgrund des Risikoprofils von frühzeitiger Therapie profitieren Nachweis von für CLL typischer Fehlregulation von Zellwachstum, Zellzyklus, programmiertem Zelltod Entwicklung von zielgerichteter molekularer Therapie („targeted therapy“) Allogene Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung

Hinweis der Redaktion

  1. Survival of patients receiving fludarabine (F), fludarabine and cyclophosphamide or mitoxantrone (FC/M), and FCR as initial therapy of CLL at the M. D. Anderson Cancer Center. Six-year overall survivals were 54%, 59%, and 77%, respectively.
  2. Fig 1. Outcome after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HCT) in patients with 17p–chronic lymphocytic leukemia (CLL). (A) The probabilities of overall and progression-free survival in 44 patients with 17p–CLL at 3 years after allogeneic HCT were 44% (95% CI, 28% to 60%) and 37% (95% CI, 22% to 52%), respectively. (B) The cumulative incidences of relapse and nonrelapse mortality at 3 years were 30% (95% CI, 16% to 44%) and 32% (95% CI, 18% to 46%), respectively.