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Update 2014: Hämatologie - A. Wacker, Reutlingen

Das Dokument von Dr. A. Wacker behandelt umfassend die aktuellen Entwicklungen in der Hämatologie, insbesondere multiple Myelome, myeloproliferative Neoplasien und lymphatische Erkrankungen. Es bietet einen Überblick über therapeutische Optionen und neue Medikamente sowie deren Zulassungen, während es auch epidemiologische Daten und den Verlauf chronischer myeloischer Leukämie analysiert. Der Inhalt reflektiert wichtige Fortschritte in der Überlebensrate bei Patienten mit multiplen Myelomen und behandelt die Klassifikation der Lymphome.

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Update Hämatologie 2014 Dr. A. Wacker Leitender Oberarzt Bereich Hämatologie und Onkologie Medizinische Klinik I
A. Wacker 2014 Multiples Myelom Myeloproliferative Neoplasien Lymphome und chronisch lymphatische Leukämie CLL
A. Wacker 2014 Multiples Myelom
A. Wacker 2014 Klonale Evolution bei Myelomen Morgan & Kaiser, Hematology 2012
A. Wacker 2014 Symptomatisches Multiples Myelom „International Myeloma Working Group“, 2003 • Hyperkalzämie • Niereninsuffizienz (myelombedingt) ( Kreatinin > 2 mg/dl) • Anämie (Hb <10g/dl) • Knochenläsionen (Osteolysen und/oder Kompressions- frakturen) • Andere: Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, häufige bakterielle Infektionen, Proteinurie Indikationen für Therapie C R A B
A. Wacker 2014 Therapieüberblick beim multiplen Myelom Jung Älter Alt Hochdosistherapie (HDT) Altersadaptierte HDT Kombinations-CTX Komorbidität Mono-CTX Dosisreduzierte Chemotherapie 50 55 60 65 70 75 80 85 Jahre
A. Wacker 2014 Multiples Myelom ‐ Therapie „Neue“ Substanzen: 1. Thalidomid („Contergan“) 2. Bortezomib/Velcade® 3. Lenalidomid/Revlimid® 4. Pomalidomid/Imnovid® In Studien: 5. Elotuzumab 6. Carfilzomib/Kyprolis® 7. Panobinostat 8. Obatoclax 9. Situximab 10. Quisinostat 11. Ixazomib 12. Daratumumab „Alte“ Substanzen: 1. Bendamustin 2. Melphalan 3. Cyclophosphamid 4. Dexamethason 5. Anthrazykline 6. Vincaalkaloide 7. Etoposid ….
A. Wacker 2014 Multiples Myelom – Neues 2014 • Zulassung für Bortezomib und Thalidomid für die Induktionstherapie  vor Hochdosistherapie • Zulassung von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason • Zulassung von Pomalidomid (Drittlinie) 08/2013 • s.c.‐Gabe von Bortezomib wird zunehmend Standard
A. Wacker 2014 Fortschritte ASH 2012: Continued Improvement in Survival in Multiple Myeloma and the  Impact of Novel Agents  Shaji K. Kumar et al., Mayo Clinic Rochester, MN 5-JÜR 2001-2005: 48% 5-JÜR 2006-2010: 66% Patienten > 65 Jahre 5-JÜR 2001-2005: 31% 5-JÜR 2006-2010: 56%
A. Wacker 2014 Myeloproliferative Neoplasien
A. Wacker 2014 Myeloproliferative Neoplasien Chronisch myeloische Leukämie Primäre Myelofibrose Polycythämia vera Essentielle Thrombozythämie
A. Wacker 2014 Myeloproliferative Neoplasien Chronisch myeloische Leukämie Primäre Myelofibrose Polycythämia vera Essentielle Thrombozythämie
A. Wacker 2014 Chronische myeloische Leukämie • Klonale myeloproliferative Erkrankung einer  pluripotenten  hämatopoetischen Stammzelle • Philadelphia‐ Chromosom
A. Wacker 2014 Epidemiologie der CML 1. Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.3. Frazer R, et al. Ulster Med J. 2007;76(1):8-17. Die CML macht 15% aller adulter Leukämien aus2 Inzidenz = ca. 1–2 pro 100.000/Jahr3 Mittleres Alter beim Auftreten der CML= 45 - 55 Jahre3 Geschätzte neu auftretende Krebsfälle im Jahr 20041 Geschätzte neu auftretende Fälle adulter Leukämien im Jahr 20102 Leukämien Alle Krebsarten CML Andere adulte Leukämien
A. Wacker 2014 Klinischer Krankheitsverlauf der CML BlastenkriseAkzelerierte Phase Chronische Phase Mehrheit der mit CML‐CP  diagnostizierten Patienten 1%‐14% Blasten (PB  oder KM) Keine Symptome oder wenig milde Symptome Ca. 5‐6 Jahre 15%‐29% Blasten (PB  oder KM) Multiple zytogenetische Anomalien Dauert Monate ≥ 30% Blasten (PB  oder KM) Blasten bilden Tumore  außerhalb des  Knochenmarks Rascher tödlicher Verlauf Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172. PB, peripheres Blut; KM, Knochenmark;
A. Wacker 2014 Therapie der CML von 1865 - 2012 1900 19501850 Arsen Bestrahlung der Milz Busulfan 2000 Hydroxyurea Stammzell- transplantation Interferon-a Imatinib Nilotinib (2007) Dasatinib (2006) Bosutinib (2013) Ponatinib (2013) Palliative Therapie Kurative Therapie Heilung?Keine Therapie 1865 1903 1953 1964 1975 1983 1999 2005
A. Wacker 2014 Überleben nach der Diagnose CML:  Zwischen 1983 und 2011 1970 2000 1990 1980 1960 2012 Deutsche CML-Studiengruppe
A. Wacker 2014 Geschätzte Prävalenz der CML in Europa bis zum  Jahr 2050 0 50000 100000 150000 200000 250000 300000 350000 400000 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050 Prävalenz Jahr Incidence 2000: 1/100.000 Incidence 2000: 1,5/100.000 Incidence 2000: 2/100.000 Annahmen: Population: 500 Millionen, Mortalität: 2% pro Jahr, Inzidenz steigt um ca. 0,01/100.000 pro Jahr an Zunahme der Prävalenz um 20%-25% pro Jahr Adaptiert von R. Hehlmann
A. Wacker 2014 Chronische myeloische Leukämie Zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren 2014: ‐ Imatinib (Glivec®) Ödemneigung, GI‐NW, Myalgien ‐ Dasatinib (Sprycel®) Pleuraerguss ‐ Nilotinib (Tasigna®) AVK, Haut, Cephalgien ‐ Bosutinib (Bosulif®) Diarrhoe, Hepatotoxizität ‐ Ponatinib (Iclusig®) nur bei T315I‐Mutation ! erhebliche vaskuläre NW ! Auswahl des TKI in Abhängigkeit von Alter, Comorbidität und  Risikoscore der Grunderkrankung
A. Wacker 2014 Myeloproliferative Neoplasien
A. Wacker 2014 Primäre Markfibrose/PMF Ruxolitinib (Jakavi® Tbl./Novartis) seit 08/2012 zugelassen für die  Behandlung von krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen  bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose,  Post‐Polycythaemia‐ vera‐Myelofibrose oder Post‐Essentieller‐Thrombozythämie‐ Myelofibrose.
A. Wacker 2014 Polycythämia vera
A. Wacker 2014 Polycythämia vera − Klonale Stammzellerkrankung mit im Vordergrund stehender EPO‐unabhängiger  Proliferation der Erythropoese − Gehäuftes Auftreten thromboembolischer Komplikationen in Abhängigkeit vom  Hämatokrit − Im Spätstadium Übergang in Myelofibrose mit hämatopoetischer Insuffizienz  möglich − Übergang in akute Leukämie möglich − In > 95 % Nachweis einer Jak2‐V617F‐Mutation Therapie: ‐ Aderlässe ‐ Zielhämatokrit < 45 % anzustreben ‐ Senkung der Rate an schweren thromboembolischen Komplikationen oder Tod durch  kardiovaskuläre Ereignisse um ca. 70 % bei Hk < 45 % vs. Hk 45‐50 % (NEJM 2012) ‐ Ggf. antiproliferative Therapie mit Hydroxyurea oder Interferon (jüngere  Patienten)
A. Wacker 2014 Polycythämia vera
A. Wacker 2014 Polycythämia vera
A. Wacker 2014 Polycythämia vera
A. Wacker 2014 Polycythämia vera Zulassung für Ruxolitinib für 2015 erwartet. Compassionate use‐Programm für Ruxolitinib für Patienten mit HU‐ refraktärer PV oder HU‐Unverträglichkeit ab Anfang 2015 in RT. Aber weiterhin: ‐ Aderlässe mit Ziel‐Hk < 45 % ‐ Hydroxyurea ‐ Ggf. ASS oder Antikoagulation
A. Wacker 2014 Lymphome
A. Wacker 2014 Lymphome – WHO‐Klassifikation 2008 Reifzellige B‐Zell‐Lymphome Chron. Lymphozyten‐Leukämie (B‐CLL)/kleinzellig‐lymphozytisches Lymphom (C91.1) Prolymphozyten‐Leukämie (B‐PLL) (C91.3) Lymphoplasmozytisches Lymphom (C83.0) Waldenström‐Makroglobulinämie (C88.0) Splenisches Marginalzonen‐Lymphom (C83.0) Haarzellen‐Leukämie (C91.4) Splenisches B‐Zell‐Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar (z. B. C83.0) splenisches diffuses kleinzelliges B‐Zell‐Lymphom der roten Pulpa Haarzellen‐Leukämie (s. o.) Plasmazell‐Myelom (Plasmozytom) (C90.0) Plasmazell‐Leukämie (C90.1) Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) (D47.2) Solitäres Plasmozytom (C90.3) Extraossäres Plasmozytom (C90.2) Primäre Amyloidose (E85.0–E85.9) Schwerkettenkrankheit mit ihren Unterformen (C88.2) Extranodales Marginalzonen‐B‐Zell‐Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT‐Lymphom) (C88.4) Nodales Marginalzonen‐B‐Zell‐Lymphom (C83.0) Follikuläres Lymphom Grad 1 (C82.0) Follikuläres Lymphom Grad 2 (C82.1) Follikuläres Lymphom Grad 3 n. n. b. (C82.2), Grad 3a (C82.3), Grad 3b (C82.4) Primäres kutanes follikuläres Lymphom (C82.6) Mantelzell‐Lymphom (C83.1) Diffuses großzelliges B‐Zell‐Lymphom (DLBCL), n. n. b. (C83.3, C83.5): T‐Zell‐/histiozytenreiches großzelliges B‐Zell‐Lymphom primäres DLBCL des ZNS primär kutanes DLBCL des Beines EBV‐positives DLBCL des Älteren (C88.7) Diffuses großzelliges B‐Zell‐Lymphom, assoziiert mit chronischer Entzündung ALK‐positives großzelliges B‐Zell‐Lymphom (C83.3) Plasmoblastisches Lymphom (C83.3) Großzelliges B‐Zell‐Lymphom bei HHV8‐assoziierter multizentrischer Castleman‐Erkrankung (C83.8) Intravaskuläres großzelliges Lymphom (C83.8) Primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen (C83.8) Mediastinales großzelliges B‐Zell‐Lymphom (des Thymus) (C85.2) Burkitt‐Lymphom (C83.7) B‐Zell‐Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus‐großzelligen B‐Zell‐Lymphomen und Burkitt‐Lymphom  (C83.7) B‐Zell‐Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus‐großzelligen B‐Zell‐Lymphomen und klassischem Hodgkin‐ Lymphom (C83.6) Lymphomatoide Granulomatose (C83.8) Precursor‐B‐Zell‐Lymphome (C83.5)/‐Leukämien (C91.00) B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie, n. n. b. B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit rekurrenten genetischen Veränderungen B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR‐ABL1 B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(v;11q23); MLL rearrangiert B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(12;21)(p13;q22);  TEL‐AML1 (ETV6‐RUNX1) B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hyperdiploidie B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hypodiploidie (hypodiploide ALL) B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(5;14)(q31;q32); IL3‐IGH B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(1;19)(q23;p13.3);  E2A‐PBX1 (TCF3‐PBX1) Precursor‐T‐Zell‐Lymphome (C83.5)/‐Leukämien (C91.00) Precursor‐T‐lymphoblastisches Lymphom Precursor‐T‐Zell‐lymphoblastische Leukämie Reife/periphere T‐Zell‐Lymphome und neoplastische NK‐Zell‐Erkrankungen T‐Zell‐Prolymphozyten‐Leukämie (PLL) (C91.6) T‐Zell‐Leukämie der granulierten großen Lymphozyten (LGL) (C91.7) Chronische lymphoproliferative Erkrankung der NK‐Zellen Aggressive NK‐Zell‐Leukämie T‐Zell‐Leukämie/‐Lymphom des Erwachsenen (HTLV1‐positiv) (C91.5) Lymphoproliferative Erkrankungen der Kindheit systemische EBV‐positive T‐Zell‐lymphoproliferative Erkrankung der Kindheit Hydroa‐vacciniformia‐ähnliches Lymphom Mycosis fungoides (C84.0) Sézary‐Syndrom (C84.1) Primär kutane CD30‐positive T‐Zell‐lymphoproliferative Erkrankungen (C86.6) Primär kutane periphere T‐Zell‐Lymphome, seltene Subtypen primär kutanes gamma‐delta‐T‐Zell‐Lymphom (C86.1) primär kutanes CD8‐positives zytotoxisches T‐Zell‐Lymphom primär kutanes CD4‐positives klein/medium T‐Zell‐Lymphom Extranodales NK/T‐Zell‐Lymphom vom nasalen Typ (C86.0) T‐Zell‐Lymphom vom Enteropathie‐Typ (C86.2) Hepatosplenisches T‐Zell‐Lymphom (C86.1) Subkutanes Pannikulitis‐artiges T‐Zell‐Lymphom (C86.3) Angioimmunoblastisches T‐Zell‐Lymphom (C86.5) Peripheres T‐Zell‐Lymphom, n. n. b. (C84.4) Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK‐positiv/negativ (C84.6, C84.7) Hodgkin‐Lymphome (C81) Noduläres Lymphozyten‐prädominantes Hodgkin‐Lymphom (C81.0) Klassisches Hodgkin‐Lymphom nodulär‐sklerosierend (C81.1) lymphozytenreich (C81.4) gemischtzellig (C81.2) lymphozytenarm (C81.3) Histiozytische und dendritische Neoplasien Histiozytisches Sarkom (C96.8) Langerhans‐Zell‐Histiozytose (C96.6) Langerhans‐Zell‐Sarkom (C96.4) Interdigitating dendritisches Sarkom Follikuläres dendritisches Sarkom Fibroblastischer retikulärer Zelltumor Indeterminanter dendritischer Zelltumor Disseminiertes juveniles Xanthogranulom (D76.3) Posttransplant. lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) (C88.7) Frühe Läsionen plasmozytische Hyperplasie infektiöse‐Mononukleose‐ähnliche PTLD Polymorphe PTLD Monomorphe PTLD (B‐ und NK‐Zell‐Typ) Klassisches Hodgkin‐Lymphom Typ PTLD Andere iatrogen induzierte Immundefizienz‐assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen
A. Wacker 2014 0 20 40 60 80 100 120 140 Non-Hodgkin‘s Lymphomas - U.S. Male Incidence by Age 1973-1975 vs. 1997-1999, All Races Rates per 100.000 males Age at diagnosis 1973-1975 1997-1999
A. Wacker 2014 Häufigkeitsverteilung von B-Zell NHL (Tumorregister München) andere Diffus – großzellige Lymphome B - CLL Follikuläre Lymphome
A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL
A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL
A. Wacker 2014 Klinik CLL Häufig Zufallsbefund im Blutbild (Leukozytose) Schmerzlose Lymphknotenschwellung Milzvergrößerung Anämie oder Thrombopenie Gehäufte Infekte B‐Symptomatik ‐ Fieber ‐ Nachtschweiß ‐ Gewichtsverlust
A. Wacker 2014 Therapieindikationen nach IWCLL −zunehmendes Knochenmarkversagen −ausgeprägte, zunehmende oder symptomatische Splenomegalie −ausgeprägte, zunehmende oder symptomatische Lymphadenopathie −zunehmende Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50% in 2 Monaten  oder Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate.  −autoimmunhämolytische Anämie und/oder autoimmune  Thrombozytopenie ohne Ansprechen auf Steroide und andere  Standardtherapien −mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome: ● ungewollter Gewichtsverlust ≥ 10% innert 6 Monaten ● relevante Einschränkung der Leistungsfähigkeit (ECOG PS ≤ 2) ● Fieber > 38,0° C während ≥ 2 Wochen ohne Hinweise auf Infektion ● Nachtschweiss während ≥ 1 Monat ohne Hinweise auf Infektion
A. Wacker 2014 Prognose CLL 1. Office for National Statistics. Interim Life Tables, UK. 2008; 2. Montserrat E. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 279– 284.3. Binet JL, et al. Cancer 1981; 48:198–206; 4. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219–234.
A. Wacker 2014 Therapie CLL (DGHO‐Leitlinie) A - Alemtuzumab, allo SZT - allogene Stammzelltransplantation, B - Bendamustin, BSC - Best Supportive Care, C - Cyclophosphamid, Clb - Chlorambucil, C - Cyclophosphamid, CR - komplette Remission, F - Fludarabin, P - Prednison, PD - Progress, PR - partielle Remission, R - Rituximab, SD - stabile Erkrankung, w & w - abwartendes Verhalten;
A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) B-Zelle Effektorzelle GAZYVAROTM ist ein neuartiger, glykomodifizierter Typ-II-Anti-CD20 Antikörper. Der Antikörper zerstört die bei der CLL stark vermehrten B-Lymphozyten über zwei Haupt- mechanismen: stark ausgeprägter  direkter Zelltod hohe Rate Anti‐ körperabhängige  zelluläre  Zytotoxizität GAZYVAROTM Niederfellner G et al. Blood 2011; 118:358–367; Ferrara C et al. Biotechnol Bioeng 2006; 93:851–861; Mössner E et al. Blood 2010; 115:4393–4402; Herter S et al. Posterpräsentation ASH 2010 (Abstract 3925); Alduaij W et al. Blood 2011; 117:4519–4529 Andocken an das CD20 Protein auf der Oberfläche des B-Lymphozyten und Auslösung eines nicht-apoptotischen, durch Lysosomen vermittelten Zelltods Hohe Affinität zum FcγRIII- Rezeptor auf Effektorzellen des Immunsystems (z.B. NK-Zellen, Makrophagen) und dadurch ausgeprägte ADCC
A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11 Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370:1101-1110 Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Prüfarztbeurteilung * * * GAZYVARO: 1,000 mg Tage 1, 8 und 15 Zyklus 1; Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 Tage MabThera: 375 mg/m2 Tag 1 Zyklus 1, 500 mg/m2 Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 Tage Chlorambucil: 0.5 mg/kg Tag 1 und Tag 15 Zyklus 1–6, alle 28 Tage
A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11 PFS PFS OS OS Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12):1101–1110
A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11 Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12):1101–1110
A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) – CLL11 Zulassung 07/2014: GAZYVARO in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind.
LYN SYK BCR BTK PLCγ2 PKC AKT mTOR p70s6k elf4E GSK‐3 NF‐kβ pathway Critical Signaling Pathways and New Targeted  Agents in B‐Cell Malignancies • BCR signaling is required for  tumor expansion and  proliferation • BCR signaling up‐regulated in B‐ cell malignancies • New inhibitors are targeting  multiple components of BCR  signaling including PI3K delta,  BTK, and SykIbrutinib CC-292 GDC-0834 ACP-196 ┬ Idelalisib IPI-145 TGR-1202 GS-9820 AMG-319 Fostamatinib GS-9973 PI3K delta Clinical Care Options Oncology
A. Wacker 2014 • Koentwicklung von Janssen und Pharmacyclics • Orales, small-molecule, inhibitor der BTK, einmal täglicher Einnahme • Bildet eine kovalente Bindung an BTK und verursacht eine hoch potente Inhibition >24h • Induziert Wachstumshemmung und Apoptose in B-Zell- Tumoren • Kein zytotoxischer Effekt auf andere Immunzellen (T-Zellen oder NK-Zellen) Ibrutinib: First‐in‐Class Covalent Inhibitor der  Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Honigberg LA et al, Proc Natl Acad Sci USA.107:13075, 2010 Herman SEM et al: Blood 117:6287-6296, 2011 Ponader, et al., ASH Meeting Abstracts 116:45, 2010
A. Wacker 2014 • Stratifizierung nach: • Refraktäre Erkrankung gegenüber einer Chemo-Immuntherapie mit Purinanaloga (kein Ansprechen oder ein Rezidiv innerhalb von 12 Monaten) • Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer 17p13.1-Deletion (del17p) Aufnahme von Juni 2012 April 2013 • Offene, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie • Patienten mit Vorbehandlung einer CLL oder eines SLL; nicht geeignet für Behandlung mit Purinanaloga R A N D O M I S I E R U N G Ibrutinib oral  420 mg einmal täglich bis zu PD  oder nicht akzeptabler Toxizität n=195 Ofatumumab i.v. 12 Verabreichungen über 24  Wochen (Startdosis von 300 mg,  gefolgt von 2000 mg pro Woche über 7  Wochen und dann alle 4 Wochen über  einen Zeitraum von 16 Wochen) n=196 Crossover zu  Ibrutinib 420 mg  mit durch IRC bestätigter PD  nach Studienende  (n=57)  1:1 Studiendesign RESONATE (PCYC‐1112)  IRC, unabhängiger Prüfungsausschuss; i.v., intravenös; PD, progressive Erkrankung. n = 391 S T U D I E N E N D E Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):213‐23 Resonate
A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Medianes PFS nicht erreicht (PFS-Rate: 88% nach 6 Monaten) Medianes PFS von 8,1 Monaten (PFS-Rate: 65 % nach 6 Monaten) Resonate 78%‐ige Reduktion des  Risikos für Progression  oder Tod unter  Ibrutinib
A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL OS-Rate für Ibrutinib: 90 % nach 12 Monaten vs. OS-Rate für Ofatumumab: 81 % nach 12 Monaten *Der Überlebenseffekt basierte auf einer Analyse, in der die Daten zur Zeit des Crossovers zensiert wurden. Resonate 57%ige Reduktion des  Risikos für Tod unter  Ibrutinib
A. Wacker 2014 Ibrutinib ‐ Nebenwirkungen
A. Wacker 2014 Ibrutinib ‐ Lymphozytose • Eine Lymphozytose trat bei der Behandlung mit  Ibrutinib bei 78% der Patienten auf  (Höchstwert nach median 4 Wochen) • Die Lymphozytose trat bei den Patienten oft in  Verbindung mit einer Verkleinerung der  Lymphknoten, der Milz als auch einer  Verbesserung der Zytopenie auf  • Bei 79 % der Patienten normalisierte sich die  Lymphozytenzahl im Verlauf oder reduzierte  sich um 50 % des Ausgangswertes • Patienten mit unmutierten oder mutierten  IgHV‐Genen entwickelten eine Lymphozytose in  einer ähnlichen Frequenz (77% vs 83%) • Aber, bei Patienten mit unmutierten IgHV‐ Genen normalisierte sich die Lymphozytenzahl  schneller und häufiger Mediane, prozentuale Veränderung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) und der Summe der Produkte der Lymphknoten-Durchmesser (SPD) für alle Patienten PCYC-1102
A. Wacker 2014 Ibrutinib (Imbruvica®) Zulassung Oktober 2014: IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL). IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukamie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.
A. Wacker 2014 Ibrutinib (Imbruvica®) Zu beachten: Einnahme 1 x tgl. mit einem Glas Wasser Darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangen eingenommen werden Keine Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren Keine Kombination mit Kumarinen Cave in Kombination mit anderen Antikoagulanzien ! In Abhängigkeit von der Größe des Eingriffs prä- und postoperativ für 3-7 Tage pausieren
A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®)
A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) – Study 116 Rituximab (6 months) Idelalisib (150 mg BID) Placebo (BID) Rituximab (6 months) Disease Progression Screen Double-Blind Initial Therapy Blinded Dose Open-Label Extension Study 117 Idelalisib (150 mg BID) Idelalisib (300 mg BID) Interim Analyses and Unblinding Blinded, Independent Review Double-Blind Continuous Therapy Randomization and Stratification Primary Study 116 Independent Review Patienten mit relabierter CLL (Median 3 Vortherapien, 90 % mit R)
A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) – Study 116 Overall SurvivalProgression Free Survival
A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) – Trial 116 (n%, (95% CI)02; 101)* Idelalisib + R (n=102) Placebo + R (n=101) P-value Overall response 77% (68‐85) NEJM: 81% 15% (9‐23) NEJM: 13% <0.0001 ≥50% reduction in lymph nodes 92% (85‐97) NEJM: 93% 6% (2‐13) NEJM: 4% < 0.0001 Coutre, ASCO, 2014, Poster #7012 Improved ORR (OR = 17.3; p <  0.0001) and LNR (OR = 165.5; p <  0.0001) Lymph Node Response
A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) Zulassung Europa 09/2014 Zydelig wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet: • die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder • als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53- Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind. Zydelig wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien ist, angewendet.
A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) ‐ Nebenwirkungen VERY COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect more than 1 in 10 people) Infections Neutropoenia Diarrhoea/colitis 20-40 % Grad 3-4 (> 7/d) 4-13 % Increase in transaminase levels 25-45 % Grad 3-4 (> 5-20 x ULN) 6-13 % Rash 10 % Grad 3-4 (> 30 % BSA) 1-2 % Pyrexia Increased triglycerides COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect up to 1 in 10 people) Pneumonitis 3-6 % Grad 3-4 3-4 % Bei Auftreten von NW Therapie pausieren und umgehend Rücksprache mit behandelndem Hämatologen !
A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL Therapiealgorithmus (vereinfacht): fit go go unfit slow go

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    Update Hämatologie 2014 Dr. A. Wacker Leitender Oberarzt BereichHämatologie und Onkologie Medizinische Klinik I
  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5.
    A. Wacker 2014 Symptomatisches Multiples Myelom „InternationalMyeloma Working Group“, 2003 • Hyperkalzämie • Niereninsuffizienz (myelombedingt) ( Kreatinin > 2 mg/dl) • Anämie (Hb <10g/dl) • Knochenläsionen (Osteolysen und/oder Kompressions- frakturen) • Andere: Symptomatische Hyperviskosität, Amyloidose, häufige bakterielle Infektionen, Proteinurie Indikationen für Therapie C R A B
  • 6.
    A. Wacker 2014 Therapieüberblick beim multiplen Myelom JungÄlter Alt Hochdosistherapie (HDT) Altersadaptierte HDT Kombinations-CTX Komorbidität Mono-CTX Dosisreduzierte Chemotherapie 50 55 60 65 70 75 80 85 Jahre
  • 7.
    A. Wacker 2014 Multiples Myelom ‐Therapie „Neue“ Substanzen: 1. Thalidomid („Contergan“) 2. Bortezomib/Velcade® 3. Lenalidomid/Revlimid® 4. Pomalidomid/Imnovid® In Studien: 5. Elotuzumab 6. Carfilzomib/Kyprolis® 7. Panobinostat 8. Obatoclax 9. Situximab 10. Quisinostat 11. Ixazomib 12. Daratumumab „Alte“ Substanzen: 1. Bendamustin 2. Melphalan 3. Cyclophosphamid 4. Dexamethason 5. Anthrazykline 6. Vincaalkaloide 7. Etoposid ….
  • 8.
    A. Wacker 2014 Multiples Myelom –Neues 2014 • Zulassung für Bortezomib und Thalidomid für die Induktionstherapie  vor Hochdosistherapie • Zulassung von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason • Zulassung von Pomalidomid (Drittlinie) 08/2013 • s.c.‐Gabe von Bortezomib wird zunehmend Standard
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    A. Wacker 2014 Chronische myeloische Leukämie •Klonale myeloproliferative Erkrankung einer  pluripotenten  hämatopoetischen Stammzelle • Philadelphia‐ Chromosom
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    A. Wacker 2014 Epidemiologie der CML 1.Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 2005;55:74-108. 2. Weisberg E, et al. Br J Cancer. 2006;94:1765-1769.3. Frazer R, et al. Ulster Med J. 2007;76(1):8-17. Die CML macht 15% aller adulter Leukämien aus2 Inzidenz = ca. 1–2 pro 100.000/Jahr3 Mittleres Alter beim Auftreten der CML= 45 - 55 Jahre3 Geschätzte neu auftretende Krebsfälle im Jahr 20041 Geschätzte neu auftretende Fälle adulter Leukämien im Jahr 20102 Leukämien Alle Krebsarten CML Andere adulte Leukämien
  • 15.
    A. Wacker 2014 Klinischer Krankheitsverlauf der CML BlastenkriseAkzelerierte Phase Chronische Phase Mehrheitder mit CML‐CP  diagnostizierten Patienten 1%‐14% Blasten (PB  oder KM) Keine Symptome oder wenig milde Symptome Ca. 5‐6 Jahre 15%‐29% Blasten (PB  oder KM) Multiple zytogenetische Anomalien Dauert Monate ≥ 30% Blasten (PB  oder KM) Blasten bilden Tumore  außerhalb des  Knochenmarks Rascher tödlicher Verlauf Faderl S, et al. N Engl J Med. 1999;341(3):164-172. PB, peripheres Blut; KM, Knochenmark;
  • 16.
    A. Wacker 2014 Therapieder CML von 1865 - 2012 1900 19501850 Arsen Bestrahlung der Milz Busulfan 2000 Hydroxyurea Stammzell- transplantation Interferon-a Imatinib Nilotinib (2007) Dasatinib (2006) Bosutinib (2013) Ponatinib (2013) Palliative Therapie Kurative Therapie Heilung?Keine Therapie 1865 1903 1953 1964 1975 1983 1999 2005
  • 17.
  • 18.
    A. Wacker 2014 Geschätzte Prävalenz der CML in Europa bis zum  Jahr 2050 0 50000 100000 150000 200000 250000 300000 350000 400000 20002005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050 Prävalenz Jahr Incidence 2000: 1/100.000 Incidence 2000: 1,5/100.000 Incidence 2000: 2/100.000 Annahmen: Population: 500 Millionen, Mortalität: 2% pro Jahr, Inzidenz steigt um ca. 0,01/100.000 pro Jahr an Zunahme der Prävalenz um 20%-25% pro Jahr Adaptiert von R. Hehlmann
  • 19.
    A. Wacker 2014 Chronische myeloische Leukämie Zugelassene Tyrosinkinaseinhibitoren2014: ‐ Imatinib (Glivec®) Ödemneigung, GI‐NW, Myalgien ‐ Dasatinib (Sprycel®) Pleuraerguss ‐ Nilotinib (Tasigna®) AVK, Haut, Cephalgien ‐ Bosutinib (Bosulif®) Diarrhoe, Hepatotoxizität ‐ Ponatinib (Iclusig®) nur bei T315I‐Mutation ! erhebliche vaskuläre NW ! Auswahl des TKI in Abhängigkeit von Alter, Comorbidität und  Risikoscore der Grunderkrankung
  • 20.
  • 21.
  • 22.
  • 23.
    A. Wacker 2014 Polycythämia vera −Klonale Stammzellerkrankung mit im Vordergrund stehender EPO‐unabhängiger  Proliferation der Erythropoese − Gehäuftes Auftreten thromboembolischer Komplikationen in Abhängigkeit vom  Hämatokrit − Im Spätstadium Übergang in Myelofibrose mit hämatopoetischer Insuffizienz  möglich − Übergang in akute Leukämie möglich − In > 95 % Nachweis einer Jak2‐V617F‐Mutation Therapie: ‐ Aderlässe ‐ Zielhämatokrit < 45 % anzustreben ‐ Senkung der Rate an schweren thromboembolischen Komplikationen oder Tod durch  kardiovaskuläre Ereignisse um ca. 70 % bei Hk < 45 % vs. Hk 45‐50 % (NEJM 2012) ‐ Ggf. antiproliferative Therapie mit Hydroxyurea oder Interferon (jüngere  Patienten)
  • 24.
  • 25.
  • 26.
  • 27.
    A. Wacker 2014 Polycythämia vera Zulassung für Ruxolitinibfür 2015 erwartet. Compassionate use‐Programm für Ruxolitinib für Patienten mit HU‐ refraktärer PV oder HU‐Unverträglichkeit ab Anfang 2015 in RT. Aber weiterhin: ‐ Aderlässe mit Ziel‐Hk < 45 % ‐ Hydroxyurea ‐ Ggf. ASS oder Antikoagulation
  • 28.
  • 29.
    A. Wacker 2014 Lymphome –WHO‐Klassifikation 2008 Reifzellige B‐Zell‐Lymphome Chron. Lymphozyten‐Leukämie (B‐CLL)/kleinzellig‐lymphozytisches Lymphom (C91.1) Prolymphozyten‐Leukämie (B‐PLL) (C91.3) Lymphoplasmozytisches Lymphom (C83.0) Waldenström‐Makroglobulinämie (C88.0) Splenisches Marginalzonen‐Lymphom (C83.0) Haarzellen‐Leukämie (C91.4) Splenisches B‐Zell‐Lymphom/Leukämie, nicht klassifizierbar (z. B. C83.0) splenisches diffuses kleinzelliges B‐Zell‐Lymphom der roten Pulpa Haarzellen‐Leukämie (s. o.) Plasmazell‐Myelom (Plasmozytom) (C90.0) Plasmazell‐Leukämie (C90.1) Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) (D47.2) Solitäres Plasmozytom (C90.3) Extraossäres Plasmozytom (C90.2) Primäre Amyloidose (E85.0–E85.9) Schwerkettenkrankheit mit ihren Unterformen (C88.2) Extranodales Marginalzonen‐B‐Zell‐Lymphom des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT‐Lymphom) (C88.4) Nodales Marginalzonen‐B‐Zell‐Lymphom (C83.0) Follikuläres Lymphom Grad 1 (C82.0) Follikuläres Lymphom Grad 2 (C82.1) Follikuläres Lymphom Grad 3 n. n. b. (C82.2), Grad 3a (C82.3), Grad 3b (C82.4) Primäres kutanes follikuläres Lymphom (C82.6) Mantelzell‐Lymphom (C83.1) Diffuses großzelliges B‐Zell‐Lymphom (DLBCL), n. n. b. (C83.3, C83.5): T‐Zell‐/histiozytenreiches großzelliges B‐Zell‐Lymphom primäres DLBCL des ZNS primär kutanes DLBCL des Beines EBV‐positives DLBCL des Älteren (C88.7) Diffuses großzelliges B‐Zell‐Lymphom, assoziiert mit chronischer Entzündung ALK‐positives großzelliges B‐Zell‐Lymphom (C83.3) Plasmoblastisches Lymphom (C83.3) Großzelliges B‐Zell‐Lymphom bei HHV8‐assoziierter multizentrischer Castleman‐Erkrankung (C83.8) Intravaskuläres großzelliges Lymphom (C83.8) Primäres Lymphom der serösen Körperhöhlen (C83.8) Mediastinales großzelliges B‐Zell‐Lymphom (des Thymus) (C85.2) Burkitt‐Lymphom (C83.7) B‐Zell‐Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus‐großzelligen B‐Zell‐Lymphomen und Burkitt‐Lymphom  (C83.7) B‐Zell‐Lymphom, unklassifizierbar, mit Eigenschaften von diffus‐großzelligen B‐Zell‐Lymphomen und klassischem Hodgkin‐ Lymphom (C83.6) Lymphomatoide Granulomatose (C83.8) Precursor‐B‐Zell‐Lymphome (C83.5)/‐Leukämien (C91.00) B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie, n. n. b. B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit rekurrenten genetischen Veränderungen B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(9;22)(q34;q11.2); BCR‐ABL1 B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(v;11q23); MLL rearrangiert B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(12;21)(p13;q22);  TEL‐AML1 (ETV6‐RUNX1) B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hyperdiploidie B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit Hypodiploidie (hypodiploide ALL) B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(5;14)(q31;q32); IL3‐IGH B‐lymphoblastisches Lymphom/Leukämie mit t(1;19)(q23;p13.3);  E2A‐PBX1 (TCF3‐PBX1) Precursor‐T‐Zell‐Lymphome (C83.5)/‐Leukämien (C91.00) Precursor‐T‐lymphoblastisches Lymphom Precursor‐T‐Zell‐lymphoblastische Leukämie Reife/periphere T‐Zell‐Lymphome und neoplastische NK‐Zell‐Erkrankungen T‐Zell‐Prolymphozyten‐Leukämie (PLL) (C91.6) T‐Zell‐Leukämie der granulierten großen Lymphozyten (LGL) (C91.7) Chronische lymphoproliferative Erkrankung der NK‐Zellen Aggressive NK‐Zell‐Leukämie T‐Zell‐Leukämie/‐Lymphom des Erwachsenen (HTLV1‐positiv) (C91.5) Lymphoproliferative Erkrankungen der Kindheit systemische EBV‐positive T‐Zell‐lymphoproliferative Erkrankung der Kindheit Hydroa‐vacciniformia‐ähnliches Lymphom Mycosis fungoides (C84.0) Sézary‐Syndrom (C84.1) Primär kutane CD30‐positive T‐Zell‐lymphoproliferative Erkrankungen (C86.6) Primär kutane periphere T‐Zell‐Lymphome, seltene Subtypen primär kutanes gamma‐delta‐T‐Zell‐Lymphom (C86.1) primär kutanes CD8‐positives zytotoxisches T‐Zell‐Lymphom primär kutanes CD4‐positives klein/medium T‐Zell‐Lymphom Extranodales NK/T‐Zell‐Lymphom vom nasalen Typ (C86.0) T‐Zell‐Lymphom vom Enteropathie‐Typ (C86.2) Hepatosplenisches T‐Zell‐Lymphom (C86.1) Subkutanes Pannikulitis‐artiges T‐Zell‐Lymphom (C86.3) Angioimmunoblastisches T‐Zell‐Lymphom (C86.5) Peripheres T‐Zell‐Lymphom, n. n. b. (C84.4) Anaplastisches großzelliges Lymphom, ALK‐positiv/negativ (C84.6, C84.7) Hodgkin‐Lymphome (C81) Noduläres Lymphozyten‐prädominantes Hodgkin‐Lymphom (C81.0) Klassisches Hodgkin‐Lymphom nodulär‐sklerosierend (C81.1) lymphozytenreich (C81.4) gemischtzellig (C81.2) lymphozytenarm (C81.3) Histiozytische und dendritische Neoplasien Histiozytisches Sarkom (C96.8) Langerhans‐Zell‐Histiozytose (C96.6) Langerhans‐Zell‐Sarkom (C96.4) Interdigitating dendritisches Sarkom Follikuläres dendritisches Sarkom Fibroblastischer retikulärer Zelltumor Indeterminanter dendritischer Zelltumor Disseminiertes juveniles Xanthogranulom (D76.3) Posttransplant. lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) (C88.7) Frühe Läsionen plasmozytische Hyperplasie infektiöse‐Mononukleose‐ähnliche PTLD Polymorphe PTLD Monomorphe PTLD (B‐ und NK‐Zell‐Typ) Klassisches Hodgkin‐Lymphom Typ PTLD Andere iatrogen induzierte Immundefizienz‐assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen
  • 30.
    A. Wacker 2014 0 20 40 60 80 100 120 140 Non-Hodgkin‘sLymphomas - U.S. Male Incidence by Age 1973-1975 vs. 1997-1999, All Races Rates per 100.000 males Age at diagnosis 1973-1975 1997-1999
  • 31.
    A. Wacker 2014 Häufigkeitsverteilungvon B-Zell NHL (Tumorregister München) andere Diffus – großzellige Lymphome B - CLL Follikuläre Lymphome
  • 32.
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  • 35.
    A. Wacker 2014 Therapieindikationen nach IWCLL −zunehmendes Knochenmarkversagen −ausgeprägte, zunehmende oder symptomatische Splenomegalie −ausgeprägte, zunehmende oder symptomatische Lymphadenopathie −zunehmende Lymphozytose mit einem Anstieg von > 50% in 2 Monaten  oder Lymphozytenverdopplungszeit < 6 Monate.  −autoimmunhämolytische Anämie und/oder autoimmune  Thrombozytopenie ohne Ansprechen auf Steroide und andere  Standardtherapien −mindestens eines der folgenden krankheitsbedingten Symptome: ●ungewollter Gewichtsverlust ≥ 10% innert 6 Monaten ● relevante Einschränkung der Leistungsfähigkeit (ECOG PS ≤ 2) ● Fieber > 38,0° C während ≥ 2 Wochen ohne Hinweise auf Infektion ● Nachtschweiss während ≥ 1 Monat ohne Hinweise auf Infektion
  • 36.
    A. Wacker 2014 Prognose CLL 1.Office for National Statistics. Interim Life Tables, UK. 2008; 2. Montserrat E. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2006; 279– 284.3. Binet JL, et al. Cancer 1981; 48:198–206; 4. Rai KR, et al. Blood 1975; 46:219–234.
  • 37.
    A. Wacker 2014 Therapie CLL (DGHO‐Leitlinie) A- Alemtuzumab, allo SZT - allogene Stammzelltransplantation, B - Bendamustin, BSC - Best Supportive Care, C - Cyclophosphamid, Clb - Chlorambucil, C - Cyclophosphamid, CR - komplette Remission, F - Fludarabin, P - Prednison, PD - Progress, PR - partielle Remission, R - Rituximab, SD - stabile Erkrankung, w & w - abwartendes Verhalten;
  • 38.
    A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) B-Zelle Effektorzelle GAZYVAROTMist ein neuartiger, glykomodifizierter Typ-II-Anti-CD20 Antikörper. Der Antikörper zerstört die bei der CLL stark vermehrten B-Lymphozyten über zwei Haupt- mechanismen: stark ausgeprägter  direkter Zelltod hohe Rate Anti‐ körperabhängige  zelluläre  Zytotoxizität GAZYVAROTM Niederfellner G et al. Blood 2011; 118:358–367; Ferrara C et al. Biotechnol Bioeng 2006; 93:851–861; Mössner E et al. Blood 2010; 115:4393–4402; Herter S et al. Posterpräsentation ASH 2010 (Abstract 3925); Alduaij W et al. Blood 2011; 117:4519–4529 Andocken an das CD20 Protein auf der Oberfläche des B-Lymphozyten und Auslösung eines nicht-apoptotischen, durch Lysosomen vermittelten Zelltods Hohe Affinität zum FcγRIII- Rezeptor auf Effektorzellen des Immunsystems (z.B. NK-Zellen, Makrophagen) und dadurch ausgeprägte ADCC
  • 39.
    A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) –CLL11 Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370:1101-1110 Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (PFS) gemäß Prüfarztbeurteilung * * * GAZYVARO: 1,000 mg Tage 1, 8 und 15 Zyklus 1; Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 Tage MabThera: 375 mg/m2 Tag 1 Zyklus 1, 500 mg/m2 Tag 1 Zyklus 2–6, alle 28 Tage Chlorambucil: 0.5 mg/kg Tag 1 und Tag 15 Zyklus 1–6, alle 28 Tage
  • 40.
    A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) –CLL11 PFS PFS OS OS Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12):1101–1110
  • 41.
    A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) –CLL11 Goede V et al. N Engl J Med 2014; 370(12):1101–1110
  • 42.
    A. Wacker 2014 Obinutuzumab (GAZYVARO®) –CLL11 Zulassung 07/2014: GAZYVARO in Kombination mit Chlorambucil wird bei erwachsenen Patienten mit nicht vorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet, die aufgrund von Begleiterkrankungen für eine Therapie mit einer vollständigen Dosis von Fludarabin nicht geeignet sind.
  • 43.
    LYN SYK BCR BTK PLCγ2 PKC AKT mTOR p70s6k elf4E GSK‐3 NF‐kβ pathway Critical Signaling Pathways and New Targeted  Agents in B‐Cell Malignancies •BCR signaling is required for  tumor expansion and  proliferation • BCR signaling up‐regulated in B‐ cell malignancies • New inhibitors are targeting  multiple components of BCR  signaling including PI3K delta,  BTK, and SykIbrutinib CC-292 GDC-0834 ACP-196 ┬ Idelalisib IPI-145 TGR-1202 GS-9820 AMG-319 Fostamatinib GS-9973 PI3K delta Clinical Care Options Oncology
  • 44.
    A. Wacker 2014 •Koentwicklung von Janssen und Pharmacyclics • Orales, small-molecule, inhibitor der BTK, einmal täglicher Einnahme • Bildet eine kovalente Bindung an BTK und verursacht eine hoch potente Inhibition >24h • Induziert Wachstumshemmung und Apoptose in B-Zell- Tumoren • Kein zytotoxischer Effekt auf andere Immunzellen (T-Zellen oder NK-Zellen) Ibrutinib: First‐in‐Class Covalent Inhibitor der  Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Honigberg LA et al, Proc Natl Acad Sci USA.107:13075, 2010 Herman SEM et al: Blood 117:6287-6296, 2011 Ponader, et al., ASH Meeting Abstracts 116:45, 2010
  • 45.
    A. Wacker 2014 •Stratifizierung nach: • Refraktäre Erkrankung gegenüber einer Chemo-Immuntherapie mit Purinanaloga (kein Ansprechen oder ein Rezidiv innerhalb von 12 Monaten) • Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer 17p13.1-Deletion (del17p) Aufnahme von Juni 2012 April 2013 • Offene, randomisierte, multizentrische Phase III-Studie • Patienten mit Vorbehandlung einer CLL oder eines SLL; nicht geeignet für Behandlung mit Purinanaloga R A N D O M I S I E R U N G Ibrutinib oral  420 mg einmal täglich bis zu PD  oder nicht akzeptabler Toxizität n=195 Ofatumumab i.v. 12 Verabreichungen über 24  Wochen (Startdosis von 300 mg,  gefolgt von 2000 mg pro Woche über 7  Wochen und dann alle 4 Wochen über  einen Zeitraum von 16 Wochen) n=196 Crossover zu  Ibrutinib 420 mg  mit durch IRC bestätigter PD  nach Studienende  (n=57)  1:1 Studiendesign RESONATE (PCYC‐1112)  IRC, unabhängiger Prüfungsausschuss; i.v., intravenös; PD, progressive Erkrankung. n = 391 S T U D I E N E N D E Byrd JC, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):213‐23 Resonate
  • 46.
    A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL MedianesPFS nicht erreicht (PFS-Rate: 88% nach 6 Monaten) Medianes PFS von 8,1 Monaten (PFS-Rate: 65 % nach 6 Monaten) Resonate 78%‐ige Reduktion des  Risikos für Progression  oder Tod unter  Ibrutinib
  • 47.
    A. Wacker 2014 Chronisch lymphatische Leukämie CLL OS-Ratefür Ibrutinib: 90 % nach 12 Monaten vs. OS-Rate für Ofatumumab: 81 % nach 12 Monaten *Der Überlebenseffekt basierte auf einer Analyse, in der die Daten zur Zeit des Crossovers zensiert wurden. Resonate 57%ige Reduktion des  Risikos für Tod unter  Ibrutinib
  • 48.
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    A. Wacker 2014 Ibrutinib ‐Lymphozytose • Eine Lymphozytose trat bei der Behandlung mit  Ibrutinib bei 78% der Patienten auf  (Höchstwert nach median 4 Wochen) • Die Lymphozytose trat bei den Patienten oft in  Verbindung mit einer Verkleinerung der  Lymphknoten, der Milz als auch einer  Verbesserung der Zytopenie auf  • Bei 79 % der Patienten normalisierte sich die  Lymphozytenzahl im Verlauf oder reduzierte  sich um 50 % des Ausgangswertes • Patienten mit unmutierten oder mutierten  IgHV‐Genen entwickelten eine Lymphozytose in  einer ähnlichen Frequenz (77% vs 83%) • Aber, bei Patienten mit unmutierten IgHV‐ Genen normalisierte sich die Lymphozytenzahl  schneller und häufiger Mediane, prozentuale Veränderung der absoluten Lymphozytenzahl (ALC) und der Summe der Produkte der Lymphknoten-Durchmesser (SPD) für alle Patienten PCYC-1102
  • 50.
    A. Wacker 2014 Ibrutinib (Imbruvica®) ZulassungOktober 2014: IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL). IMBRUVICA ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit chronischer lymphatischer Leukamie (CLL), die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder zur Erstlinien-Therapie bei Patienten mit einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation, die für eine Chemo-Immuntherapie nicht geeignet sind.
  • 51.
    A. Wacker 2014 Ibrutinib (Imbruvica®) Zubeachten: Einnahme 1 x tgl. mit einem Glas Wasser Darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft oder Bitterorangen eingenommen werden Keine Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren Keine Kombination mit Kumarinen Cave in Kombination mit anderen Antikoagulanzien ! In Abhängigkeit von der Größe des Eingriffs prä- und postoperativ für 3-7 Tage pausieren
  • 52.
  • 53.
    A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) –Study 116 Rituximab (6 months) Idelalisib (150 mg BID) Placebo (BID) Rituximab (6 months) Disease Progression Screen Double-Blind Initial Therapy Blinded Dose Open-Label Extension Study 117 Idelalisib (150 mg BID) Idelalisib (300 mg BID) Interim Analyses and Unblinding Blinded, Independent Review Double-Blind Continuous Therapy Randomization and Stratification Primary Study 116 Independent Review Patienten mit relabierter CLL (Median 3 Vortherapien, 90 % mit R)
  • 54.
    A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) –Study 116 Overall SurvivalProgression Free Survival
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    A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) –Trial 116 (n%, (95% CI)02; 101)* Idelalisib + R (n=102) Placebo + R (n=101) P-value Overall response 77% (68‐85) NEJM: 81% 15% (9‐23) NEJM: 13% <0.0001 ≥50% reduction in lymph nodes 92% (85‐97) NEJM: 93% 6% (2‐13) NEJM: 4% < 0.0001 Coutre, ASCO, 2014, Poster #7012 Improved ORR (OR = 17.3; p <  0.0001) and LNR (OR = 165.5; p <  0.0001) Lymph Node Response
  • 56.
    A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) ZulassungEuropa 09/2014 Zydelig wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet: • die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder • als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53- Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind. Zydelig wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapielinien ist, angewendet.
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    A. Wacker 2014 Idelalisib (Zydelig®) ‐Nebenwirkungen VERY COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect more than 1 in 10 people) Infections Neutropoenia Diarrhoea/colitis 20-40 % Grad 3-4 (> 7/d) 4-13 % Increase in transaminase levels 25-45 % Grad 3-4 (> 5-20 x ULN) 6-13 % Rash 10 % Grad 3-4 (> 30 % BSA) 1-2 % Pyrexia Increased triglycerides COMMON SIDE EFFECTS4 (may affect up to 1 in 10 people) Pneumonitis 3-6 % Grad 3-4 3-4 % Bei Auftreten von NW Therapie pausieren und umgehend Rücksprache mit behandelndem Hämatologen !
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