45d Leukämien. Übersicht der Leukämien

ONKO Kurs 2011 DIAGNOSTIK
MODUL V
Dr. W.Willenbacher (Wolfgang.Willenbacher@uki.at)
Inhalte für Unterricht in der speziellen Pathologie
Innere Medizin im Modul 5
Hämatologie und Onkologie
Diagnostik in der Hämatologie und Onkologie z.B.
Anamnese
Leitsymptome
Verschiedene Blutuntersuchungen
Knochenmarkuntersuchungen
Lymphknoten- und Tumorpunktionen
Tumormarker
Maligne Lymphome
Hodgkin-Lymphom
Non-Hodgkin-Lymphom

MODUL V
Dr. W.Willenbacher (Wolfgang.Willenbacher@uki.at)
ONKO DIAGNOSTIK
Blut ist ein ganz
besonderer Saft.
Johann Wolfgang von Goethe
(Werk: Faust I (Studierzimmer II))

Blutzellen
UNSERE
BLUTZELLEN
PLASMA
BLUTZELLEN

Blutzellen
UNSERE
BLUTZELLEN
Normales Blutbild von Erwachsenen
Normale Werte von Blutzellen gesunder Erwachsener :
Rote Blutkörperchen (Erythrozyten)
4,4 - 6,0 /pl
(Frauen: 4,2 - 5,5 /pl,
Männer: 4,5 - 6,3 /pl).
Weisse Blutkörperchen (Leukozyten) 4,4 - 11,3 /nl
Blutplättchen (Thrombozyten)
136 - 423 /nl
(altersabhängig)
Hämatokrit (Anteil aller roten
Blutkörperchen am Gesamtblut in
%)
Frauen 36,8 - 45,4%;
Männer: 43,2 - 49,2%
Hämoglobin / Hb (roter Blutfarbstoff
in den roten Blutkörperchen)
Frauen: 12,3 - 15,3
g/dl;
Männer: 14 - 17,5 g/dl
nl = Nanoliter = 1 milliardstel (10-9) Liter; pl = Pikoliter = 1 billionstel
(10-12) Liter.
Häufig werden die Werte auch in µl angegeben. Das entspricht den hier
gemachten Angaben in Nanolitern (nl) mal 1.000)
PLASMA
BLUTZELLEN

Blutzellen
UNSERE
BLUTZELLEN
Normales Blutbild von Erwachsenen
Normale Werte von Blutzellen gesunder Erwachsener :
Differentialblutbild
Die weißen Blutkörperchen gliedern sich noch einmal in drei Untergruppen auf. In einem
Differentialblutbild werden die Anteile der einzelnen Gruppen von Blutkörperchen bestimmt.
Neben der Anzahl der Zellen, kann auch eine Aussage über das Aussehen der Zellen
getroffen werden.
Mittlere Werte des Differentialblutbildes von gesunden Erwachsenen :
Neutrophile Granulozyten 55-70%
Eosinophile Granulozyten 2-4%
Basophile Granulozyten 0-1%
Monozyten 2-6%
Lymphozyten 25-40%

ENTWICKLUNG DER BLUTZELLEN
HÄMATOPOESE
P
B
KM
LK, Milz,
Thymus
NK Zelle
P
B
P
B
K
M
K
M

BLUTAUSTRICH
MORPHOLOGIE = FORMENKUNDE
Blutausstrich – Mikroskopie – klassisches Verfahren
Panoptische Färbung
Was kann beurteilt werden ??
Beispiel : rote Zellen
• Erythrozytengröße
• Erythrozytenform
• Hämoglobingehalt der Erythrozyten, bzw. Farbänderung
• Intrazelluläre Einschlüsse
• Verhalten zueinander

ERYTHROZYTENMORPHOLOGIE
Erythrozytengröße
Anisozytose: vergrößerte Streubreite der Größe der Erythrozyten
Makrozytose: Große Erythrozyten, oft zurückzuführen auf Vitamin B12- oder Folsäure-Mangel; zu sehen bei
pernizöser Anämie oder Alkoholabusus
Mikrozytose: kleine Erythrozyten; meist zurückzuführen auf Eisenmangel (erworbene Störung) oder
Thalassämie (angeborene Erkrankung) u.a. Hämoglobinopathie.
Erythrozytenform
Poikilozytose charakterisiert Variation der Erythrozytenform und schließt folgende Abnormalitäten ein:
Akanthozyten (Stechapfeklform) 5 – 10 Spitzen ragen aus dem Erythrozyten, Vorkommen bei Patienten
nach Milzentfernung
Echinozyten 10 bis 30 Spitzen ragen aus dem Erythrozyten
Ellyptozyten (Ovalozyten), ovale Erythrozyten; Vorkommen bei angeborener Ellyptozytose
Sichelzellen sichelförmige Erythrozyten, Vorkommen Sichelzellanämie
Targetzellen (Schießscheibenzellen) Erythrozyten haben in der zentralen Aufhellung eine Farbverdichtung,
Vorkommen Thalassämie und andere Anämien, aber auch infolge falscher Ausstrichtechnik
Anulozyten Ringform bei ausgeprägem Eisenmangel
Dakryozyten Teardrop erythrozyten, Tränentropfenform; Vorkommen Myelofibrose, Thalassämie
Kugelzellen (Sphärozyten) Vorkommen hereditäre Sphärozytose, Defekt der Zusammenstzung der Zellmembran
Schistozyten Fragmentozyten bei Herzklappen (alte mechanische) , HUS-TTP, Nierenerkrankungen, post-
KMT, Mikroangiopathie

Hämoglobingehalt der Erythrozyten, bzw. Farbänderung
Hypochromasie Zellen enthalten zu wenig Hämoglobin; Vorkommen Eisenmangel, Thalassämie
Hyperchromasie Zellen enthalten mehr Hämoglobin als normal; Vorkommen Dehydrierung
Polychromasie Erythrozyten haben einen leichten Blaustich durch hohen RNS-Gehalt,
Hinweis auf Retikulozyten.
Intrazelluläre Einschlüsse
Kernhaltige rote Blutzellen Normoblasten Vorkommen bei Neugeborenen normalerweise, bei hämatologischen
Erkrankungen, bei Intensivtherapiepatienten ein Hinweis auf schlechte Prognose
Basophile Tüpfelung Ausfällung von Ribosomen-Material; Vorkommen bei Schwermetallvergiftung oder Myelofibrose
Howell-Jolly-Körper kleine runde Kernreste ; Vorkommen nach Milzentfernung, hämolytischer oder megaloblastärer
Anämie
Carbot´sche Ringe ringförmige Strukturen aus RNS; Vorkommen bei verschiedenen Anämieformen.
Parasiten !
Verhalten zueinander
Geldrollenbildung Erythrozyten erscheinen wie gestapelte Münzen; Vorkommen bei multiplem Myelom oder
Makroglobulinämie, aber auch infolge falscher Ausstrichtechnik ROULLEAUX-PHÄNOMEN
Angeborene Anomalien
May Hegglin, Pelger-Huet, CDA I-III, BFA, ........

Beispiele
Targetzellen, Thrombozyten
Howell-Jolly Bodies Lymphozyt, Tear drops,
Hyperchromasie
Anulozyten
Fragmentozyten

ERYTHROZYTENMORPHOLOGIE Beispiele
Sichelzellen
Geldrollen
Howell-Jolly, Hyperchromasie,
V.a. Sphärozytose
ausgeprägte Anisozytose,
Polychromasie
Anisochromasie, zytose
Targetzellen
Akanthozyten, Polychromasie,
Anisozytose

ANÄMIE
DURCH BILDUNGSSTÖRUNGEN
ANÄMIE 05 .03.2010 HAUPTVORLESUNG INNERE MEDIZIN
Einteilung der Anämien nach Ätiologie
Hyperspleniesyndrom
• „Pooling der Blutzellen
in der Milz
Korpuskuläre hämolytische Anämie
Extrakorpuskuläre hämolytische Anämie
• Defekt der Erythrozyten
• Extraerythrozytäre
Faktoren
aplastische Anämie
Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
Megaloblastische Anämie (Vit.B12 o.
Folsäure), ertythropoetische Porphyrien, C2
Fe-Mangelanämie, Fe-Verwertungsst., ACD
Hämoglobinopathien, CDA Blackfan-Diamond
renale Anämie
•Störung der
erythropoetischen
Stammzelle
• DNA-Bildungsstörung
• Hb-Bildungsstörung
• Erythropoetinmangel
Anämieform
Ätiologie
Verteilungsstörung
Gesteigerter
Erythrozytenabbau
Bildungsstörung
Prinzip

ANÄMIE
IDA-Stadien des Eisenmangels
Eisenmangel
I II III
prälatent latent manifest
Speicher
eisenmangel
Eisendefizitäre Erythropoese Eisenmangelanämie
Eisenhomeostase
Körperbestand an Eisen beträgt 3-5g.
3g Hämoglobineisen, Speichereisen 400-1000mg, Plasmaeisen 4-8mg
Eisenverlust: physiologisch 1-2mg tgl, Regelblutung ca. 50ml (=25mg Eisen), Schwangerschaft
1000mg Eisen zusätzlich
Eisenaufnahme: normale Tagesration 10-20mg Eisen, bedarfsadaptiert werden 5-10% verwertet
„Rotes“ Fleisch, Milchprodukte, Eier und Gemüse dagegen geringe Eisenmengen

ANÄMIE
alpha
beta
HBS

ANÄMIE

ANÄMIE
Erfaßt die gängigen Thal-Varianten
und die Sichelzellenanämie
Hämoglobinopathien mit
Punktmutationen (HbOrtsname ) und die
praktisch unbegrenzten
Kombinationsformen (allein über 150
ß-Thal Varianten beschrieben)
erfordern eine
Sequenzierung der Hämoglobingene

ANÄMIE
o.a.Chelatbildner

WEISSE ZELLEN
LEUKOZYTEN

LEUKOZYTENDIFFERENZIERUNG
BEISPIEL NEUTROPHILE GRANULOZYTEN
PB in Ausnahmesituationen
(schwerer Infekt, Wachstumsfaktoren, leukämoide Reaktion )
Li-Verschiebung CML, Myeloproliferative Erkrankungen
LINKS UNREIF         RECHTS REIF
MYELOBLAST PROMEYLOZYT MYELOZYT METAMYELOZYT STABKERNIGER NEUTOPHILER
PB
KM
AKUTE LEUKÄMIEN
HIATUS LEUCAEMICUS
LEUKÄMISCHE LÜCKE

LI - VERSCHIEBUNG

NORMALVERTEILUNG
Parameter
Norm
relativ in [%] absolut in [1/µl]
Blutbild Erwachsene
Stabkernige 3-5 150-400
Segment-
kernige
50-70 3000-5800
Eosinophile 1-4 50-250
Basophile 0-1 15-50
Monozyten 3-7 285-500
Lymphozyten 25-45 1500-3000
Blutbild Kinder
Segment-
kernige
25-65 2000-7800
Basophile 0-1 0-120
Monozyten 1-6 80-720
Lymphozyten 25-50 2000-6000
Blutbild Säuglinge
Segment-
kernige
22-65 2250-9750
Basophile 0-2 0-300
Monozyten 7-20 630-3000
Lymphozyten 20-70 1800-10500
In Praxi sind > 90% aller Blutbilder maschinell erstellt
(alle kleinen BB), wobei die Stärke der Maschine die
Genauigkeit im Normalbefund ist .
Der BB Counter arbeitet nicht nach mikroskopischen
Prinzpien (sondern FACS ähnlich)
Digitalisierte Mikroskopiesysteme sind noch experimentell.
Im Spezialfall ist der kundige Mensch (noch) weit überlegen.

KM DIAGNOSTIK
KM PUNKTIONSPRINZIP
geeignet für Beckenkammpunktion, Aspiration UND Stanze
Nadel nach Yamshidi
geeignet für Sternum/Beckenkamm NUR Aspiration

KM DIAGNOSTIK
Stanzbiopsie
Bei der Entnahme von Knochenmark liegt der Patient möglichst entspannt auf der Seite. Der Arzt
reinigt und desinfiziert die Punktionsstelle am hinteren Beckenkamm. Dann betäubt er örtlich die
Haut und auch das darunterliegende Gewebe einschließlich der empfindlichen Knochenhaut. Bis
das Betäubungsmittel vollständig wirkt, vergehen etwa fünf bis zehn Minuten, zusätzlich
Analgosedierung empfohlen. Ein drei Millimeter großer Hautschnitt reicht aus, um die
Punktionsnadel einzuführen und unter Drehbewegungen durch den Knochen bis in die
Knochenmarkhöhle vorzuschieben. Die Punktionsnadel ist hohl und stanzt bei diesem Vorgang
einen winzigen Zylinder aus dem Knochenmark heraus. Der Arzt zieht die Nadel – und damit auch
den Gewebezylinder – wieder aus der Einstichstelle heraus und schickt die Gewebeprobe zur
weiteren Untersuchung umgehend ins Labor.
Aspiration
Im Anschluss an die Biopsie setzt der Arzt eine 10-ml-Spritze hinten auf die Punktionsnadel. Ein
kurzer, kräftiger Zug am Kolben der Spritze saugt das Knochenmark an. Trotz einer noch so
sorgfältigen Betäubung kann es vorkommen, dass der Patient bei dieser Prozedur Schmerzen
empfindet. Die so gewonnenen Zellen werden unter dem Mikroskop ausgewertet: Das Ergebnis
gibt vor allem Auskunft über die Zelldichte und die Anzahl der einzelnen Zellformen Auf die
Einstichstelle kommt nach der Untersuchung ein Pflaster. Zur Blutstillung bekommt der
Untersuchte ein Sandsäckchen in den hinteren Beckenbereich, auf dem er dann eine Weile liegen
bleiben muss. Eine Stunde später wird kontrolliert, ob die Stelle nachgeblutet hat. Man sollte am
Tag des Eingriffs möglichst ruhen und zum Beispiel erst 24 Stunden nach der
Knochenmarkpunktion wieder aktiv am Straßenverkehr teilnehmen.

KM PUNKTION
MATERIALFLUß
ASPIRAT (Spritzen)
kein Anti-Koagulanz Ausstriche f. Cytologie , wenn sofort ausgestrichen
Ausstriche f. FISH
Citrat wenn Ausstriche erst im Labor gemacht werden
Heparin Zytogenetik, FACS , Mol.Biol.
auch EDTA in manchen Häusern/Laboren
selten Hygiene, Viorologie, ....
Stanze (Knochenspan) ad Pathologie f. Histologie
Formalin, Schäfersche Lsg. o.ä.

KM ZYTOLOGIE
LEHRSATZ 1 DAS NORMALE KM SIEHT UNORDENTLICH AUS !
LEHRSATZ 2 WENN ALLE ZELLEN GLEICH AUSSEHEN WIRDS
GEFÄHRLICH !!!

IMMUNPHÄNOTYPISIERUNG (FACS)
ANDERE METHODEN ZUR UNTERSUCHUNG
VON BLUT UND KNOCHENMARK
FACS

ANDERE METHODEN ZUR UNTERSUCHUNG
VON BLUT UND KNOCHENMARK
FACS

FACS
CONSENSUS CORE PANEL
FITC PE PE-Cy-5
zy1 Isotyp Isotyp Isotyp
zy2 TdT cyCD79 cyCD3
zy3 MPO CD34 CD45
1 Isotyp Isotyp Isotyp
2 CD10 CD13 CD19
3 CD7 HLA-DR CD33
4 kappa lambda CD19
5 CD2 CD1a CD3
6 CD34 "7.1" CD117
7 CD65 CD56 CD45
8 CD61 CD14 CD45
11 3-fach Färbungen
3 zytoplasmatische Färbungen
8 Oberflächenfärbungen

FACS WARUM ?
T ALL
HOCH RISKIKO
STANDARD
RISKIO
ANTIGEN Early – T Mature T Thymisch
cyCD3 + + +
CD7 + + +
CD5 +/- +/(-) +
CD2 -/(+) + +
CD1a - - +
CD4 - +/- +
CD8 -/(+) -/+ +
sCD3 - +/- -/+
Abb.6: Remissionsdauer in Subgruppen der T-ALL
GMALL-Studie 05/93
P
Jahre
Thymisch: 0.63 (N=99)
Early T: 0.25 (N=34)
Mature T: 0.28 (N=35)

LYMPHOME
Einteilung = Überwiegend Immunphänotypisch
WHO Klassifikation
Flandrin, H. Konrad Muller-Hermelink, James Vardiman, T. Andrew Lister, Clara D. Bloomfield JCO
Dec 1 1999: 3835-3849.
revised 2009
ONKO Kurs 2009 NHL/MH
B-Cell neoplasms T-cell and NK-cell neoplasms
Hodgkin's lymphoma (Hodgkin's
disease)
Precursor B-cell neoplasm Precursor T-cell neoplasm
Nodular lymphocyte-predominant
Hodgkin's lymphoma
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-
cell acute lymphoblastic leukemia)
Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia (precursor T-
cell acute lymphoblastic leukemia) Classical Hodgkin's lymphoma
Mature (peripheral) B-cell neoplasms* Mature (peripheral) T-cell neoplasms*
Nodular sclerosis Hodgkin's
lymphoma (grades 1 and 2)
B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic
lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia
Lymphocyte-rich classical Hodgkin's
lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemia
Mixed cellularity Hodgkin's
lymphoma
Lymphoplasmacytic lymphoma Aggressive NK-cell leukemia
Lymphocyte depletion Hodgkin's
lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma (+/- villous
lymphocytes) Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV1+)
Hairy cell leukemia Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
Plasma cell myeloma/plasmacytoma Enteropathy-type T-cell lymphoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Hepatosplenic gamma-delta T-cell lymphoma
Nodal marginal zone B-cell lymphoma (+/- monocytoid B
cells) Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Follicular lymphoma Mycosis fungoides/Sezary syndrome
Mantle-cell lymphoma
Anaplastic large-cell lymphoma, T/null cell, primary
cutaneous type
Diffuse large B-cell lymphoma Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
Mediastinal large B-cell lymphoma Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma
Anaplastic large-cell lymphoma, T/null cell, primary systemic
type
Burkitt's lymphoma/Burkitt cell leukemia
NOTE:
Only major
categories are
included.
B-CLL B-PLL MZL SMZL HZL FL MCL DLBCL
CD 19 + + + + + + + +
CD 20 (+) + + + + + + +
CD 22 (+) + + + + + + +
CD 23 + - - -/+ -/+ +/- -/+ +/-
CD 25 - - - -/+ + - -
FMC 7 - + + + + + + +/-
CD 79a + + + + + + + +
CD 5 + - - - -/+ - + -
sIg (+) + (+) (+)/- (+) + + +/-
CD 10 - - - -/+ -/+ +/- -/+ -/+
CD 11c - - +/- -/+ + - -
CD 103 - - - - + - -

FACS MRD (Minimal Residual Disease)
FACS
ist therapieallokationsrelevant
sensitiv
bes . Stärke bei lymphatischen
Erkrankungen

ZYTOGENETIK
CHROMOSOMENANALYSE
Anzüchten von Zellen in Kultur zur Analyse auf typische erworbene
Chromosomenveränderungen bei sich teilenden Zellen
Numerische Aberrationen
Monosomie 1 Chr. fehlt
Trisomie 1 Chr. zuviel
Hypodiploidie zuwenig Chr.
Hyperdiploidie zuviel Chr.
Vorteil
auch unvermutetes wird gefunden
Nachteile
Sensitivität eher schlecht
aufwändig

STRUKTURELLE ABERRATIONEN
ZYTOGENETIK (Metaphasen)
Anzüchten von Zellen in Kultur zur Analyse auf typische erworbene
Chromosomenveränderungen bei sich teilenden Zellen
STUKTURELLE ABERATIONEN
Translokationen
verrutschen von Chromosomenteilen
meist paarweise
sehr häufig und oft wichtig für
Prognose/Therapie/Klassifikation
z.B. t(9;22)
Deletionen
(z.B. del7p, del9q)

ZYTOGENETIK
INTERPHASE FISH u.ä.
Vorteil
Sensitiver als Mertaphasengenetik
Nachteile
nur das was die Sonde erkennt wird gesehen

LYMPHOME
MULTIPLES MYELOM
RISIKOFAKTOREN = ZYTOGENETISCH

Molekulare Diagnostik PCR
Polymerasekettenreaktion

Molekulare Diagnostik PCR
Erlaubt extreme Vervielfachung einer gesuchten
DNA Sequenz ( > 1000 000 x )
Supersensitiv
Anfällig für Kontamination, falsch pos. Ergebnisse
z.B. für modernes Therapiemontoring der CML
Virusdiagnostik (CMV)

LYMPHOME
Morbus Hodgkin
Moderne häamtologische
Befunde sind
Kummulativbefunde
unter Berücksichtigung aller
Ergebnisse

KUMMULATIV BEFUNDE

keine Angst vor :

45d Leukämien. Übersicht der Leukämien

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