Chronisch lymphatische Leukämie Kennzeichen der CLL Vorlesungsskript Weitergabeskript

1. Chronische lymphatische
Leukämie
Michael Hallek
22.4.04

2. Chronische lymphatische
Leukämie = CLL
l Epidemiologie
l Pathogenese
l Klinisches Erscheinungsbild und
Diagnostik
l Stadieneinteilung und Prognose
l Therapie

3. Chronische lymphatische Leukämie:
Epidemiologie und Altersverteilung
< 65 Jahre
65 - 74 Jahre
>75 Jahre 44%
33%
23%
l
l
l
Häufigste Leukämie der westlichen Welt; Inzidenz 3/100.000.
Bislang unheilbar.
Dynamische Entwicklung neuer therapeutischer Verfahren in
letzten 10 Jahren à Verbesserung der Prognose.

4. Chronische lymphatische
Leukämie = CLL
l Epidemiologie
l Pathogenese
l Klinisches Erscheinungsbild und
Diagnostik
l Stadieneinteilung und Prognose
l Therapie

5. Molekulare Pathogenese der CLL
1. Initiale Immortalisierung von
auto-reaktiven, CD5+ Gedächtnis-
B-Zellen
Aberration Chr. 13q-, 12+, 11q-
Defekte Apoptose: Bcl-2
2. Expansion
TNF-alpha, IL-4, IL-6
CD40L
3. „Escape“, weitere Transformation
p53 (17p-)

6. Chronische lymphatische
Leukämie = CLL
l Epidemiologie
l Pathogenese
l Klinisches Erscheinungsbild und
Diagnostik
l Stadieneinteilung und Prognose
l Therapie

7. Der Patient
l 57jähriger Mann ohne
Vorerkrankungen.
l Vergrößerte Lymphknoten in der
Achselhöhle und unfreiwilliger
Gewichtsverlust von 4 kg seit 3
Monaten.
l Blutbild beim Hausarzt:
-
-
-
Leukozytose 76.000/µl,
Anämie: Hb 9,2 g/dl,
Thrombozytopenie 54.000/µl.
l Überweisung zur Abklärung und
Therapieeinleitung.

8. Klinisches Erscheinungsbild
Es gibt kein typisches CLL-Symptom.
Ungefähre Häufigkeit
60-80%
60-78%
35-48%
30-60%
20-34%
4-22%
2-7%
Symptom
Lymphknotenvergrößerung
Milzvergrösserung
Reduzierter Allgemeinzustand
Lebervergrößerung
Blässe
Blutungszeichen
Leukämisches Hautinfiltrat

9. Diagnosestellung
1.
2.
Differentialblutbild: Kleine, reif
erscheinende Lymphozyten;
Gumprechtsche Kernschatten.
Immunphänotypisierung der
Blutlymphozyten:
-
-
Koexpression von CD5 und CD19
in 97% der B-Lymphozyten.
Kappa-Leichtkettenrestriktion.
3. Lymphknotenhistologie nach
Probeexzision (Axilla):
-
-
-
Aufgehobene Lymphknoten-Architektur
Verlust der Keimzentren durch dichte
Infiltration kleiner Lymphozyten.
Herdförmig Prolymphozyten oder
Paraimmunoblasten („Pseudofollikel“).

10. Ausbreitungsdiagnostik
l Knochenmarkbiopsie nur noch selten sinnvoll, um die
Ursache einer unklaren Zytopenie zu klären
(Knochenmarkverdrängung, Autoimmunzytopenie)
l Röntgenaufnahme des Thorax und abdomineller
Ultraschall um das Ausmass der Lymphadenopathie und
Organomegalie zu bestimmen.

11. Chronische lymphatische
Leukämie = CLL
l Epidemiologie
l Pathogenese
l Klinisches Erscheinungsbild und
Diagnostik
l Stadieneinteilung und Prognose
l Therapie

12. Stadieneinteilung nach Binet et al., 1981
>/= 100.000
>/= 100.000
< 100.000
>/= 10
>/= 10
< 10
1 oder 2
3 oder mehr
-
> 5000
> 5000
> 5000
A
B
C
Thrombo-
zyten/µl
Hb
(g/dl)
Vergrösserte
Lymphorgane
(axillär, zervikal,
inguinal, Leber, Milz)
Blutlympho-
zyten/µl
Stadium

13. CLL: Stadium bestimmt Behandlung
Hb < 10 g/dl;
Thrombozyten
< 100000
Definition
0-2 Lymph-
knotenregionen
>= 3 LK-
regionen
Ja
Behandlung
indiziert?
Nein
Außer bei
Symptomen oder in
Studien.
1,5-3
C
Über-
leben
(Jahre)
> 10
5
Binet-
Stadium
A
B

14. Moderne
Prognoseab
-schätzung
der CLL
(Ergebnisse aus CLL1-
Studie der DCLLSG)
Binet et al.,
Cancer 1981
Montserrat et al.,
Br.J.Haematol.
1986
Hallek et al., Blood
1999
Hamblin et al.,
Damle et al.,
Blood 1999
Döhner et al.,
NEJM, 2001
Erst-
beschreibung
B und C
< 12 Monate
> 10 U/L
Nicht mutiert
Deletionen
17p und 11q
A
> 12
Monate
< 10 U/L
Mutiert
Deletion
13q
Binet-Stadium
Lymphozyten-
verdopplungs-
zeit
Serum-
Thymidinkinase
Ig-VH Gen-
Mutationsstatus
Molekulare
Zytogenetik
Ungünstig
Günstig
Fazit und Empfehlung :
ungünstige Prognose, fortgeschrittene
Erkrankung à klare
Therapieindikation.

15. Chronische lymphatische
Leukämie = CLL
l Epidemiologie
l Pathogenese
l Klinisches Erscheinungsbild und
Diagnostik
l Stadieneinteilung und Prognose
l Therapie

16. Therapie der CLL:
Wann?
Womit?
Wie intensiv?
Wie lange?
Wie häufig?
Mit welchem Ziel?

17. Evidenz-basierte Empfehlungen zur
Therapie der CLL
l
l
l
Konventionelle Chemotherapie
Innovative, intensivierte Chemo-Immuntherapie
Experimentelle Therapien
– Hochdosistherapie gefolgt von allogener oder autologer
Stammzelltransplantation
– Mehr als 20 neue Medikamente
– Gentherapie mit CD40L

18. Konventionelle Mono-
Chemotherapie der CLL
l
l
l
l
Chlorambucil (± Prednison)
COP
mini CHOP
Fludarabin

19. Therapie mit Chlorambucil
Dosis
Dauer
l Initial 0.4 mg/kg Tag 1; Wiederholung alle 14 Tage; Steigerung bis
0.8 mg/kg Tag 1 von Zyklus zu Zyklus
l 0.07–0.1 mg/kg/Tag, Tag 1–14, Wiederholung ab Tag 28
bis zum maximalen Response (Kriterien NCI), im Mittel 9 Monate

20. Chlorambucil ist Goldstandard in der
Primärtherapie
Vergleich zu CHOP, COP oder CAP in einer Metaanalyse an 2022 Patienten mit fortgeschrittener CLL
Anthrazyklinen
CLL Trialists' Collaborative Group, J Natl Cancer Inst 91, 861-8 (1999).
Signifikanz
n.s.
n.s.
n.s.
5-Jahres-
überleben
48%
48%
52%
Therapie
Chlorambucil
Alle
Kombinationen
Kombinationen
mit

21. Fludarabin in Kombination mit Cyclophosphamid und
Antikörpern (Chemo-Immuntherapie) erhöht die Rate kompletter
Remissionen
?
?
84%
92%
14%
32%
85
73
F
FC
CLL4-Protokoll
der DCLLSG
(n=316)
56
66
37%
63%
4%
20%
181
170
CLB
F
Rai, NEJM 2000
?
?
Über-
leben
82%
94%
73%
67%*
11
135
F+A
FC + R
Engert, 2002
Keating 2002
n
Gesamt-
Ansprechen
Komplette
Remissionen
Kombi-
nation
A
R
R = Rituximab =  -CD20
A = Alemtuzumab =  -CD52
F = Fludarabin
C = Cyclophosphamid
CLB = Chlorambucil
CLL-Zelle
* Darunter ca. 50% molekulare Remissionen

22. Die Therapie der
CLL in
fortgeschrittenen
Stadien

23. Übergeordnetes Ziel
l Integration der neuen Therapiekonzepte in eine dem Risiko
der Leukämie und der Konstitution des Patienten
angepasste Behandlungsstrategie.
l Verbesserung der Lebensqualität.
l Verlängerung der Lebenszeit.

24. Age distribution in CLL
SEER Report 1998
< 64 years
65 - 74 years
75 + years 44%
33%
23%

25. Classification, treatment and treatment goal of CLL
patients by a Comprehensive Geriatric Assessment
(CGA)
Group 1
• completely
independent
• no comorbidity
• normal, age-matched
life expectance
Group 3
•
•
•
Severely
handicapped
high comorbidity
reduced life
expectance
Group 2
• somewhat
impaired
„Go go“
Intensive therapy: FC,
FCR, Tx
à long lasting
remissions! Cure?
„Slow go“
Mild therapy:
CLB, F mono
à control of
symptoms
„No go“
Palliative
care

26. 60%
40%
20%
0%
Distribution of elderly persons to CGA groups
Balducci L, Extermann M. The Oncologist 2000; 5: 224-237
100%
80%
70 90
80
Age
„No go“
„Slow go“
„Go go“

27. The next generation of clinical trials of the GCLLSG
Stage A/B Stage A*/B* & C
*only if symptomatic
CLL9
CLL8
CLL3C
CLL7
active disease,
RF+, <60 years
relapse
CLL6
Good PS
CLL3R
CLL3X
PD, SD, <55 yrs
relapse
post
therapy
CLL6
W&W
CLL8
<60
years Go Go Slow Go
1st line
2nd line
Progress
while on

28. FC + Rituximab
Fludarabine
Cyclophosphamide
Rituximab
Course 1: 375 mg/m2 d1
Course 2: 500 mg/m 2 d1
FC
25 mg/m2, i.v., d 1-3, max. 6 courses
250 mg/m2, i.v., d 1-3, max. 6 courses
No Rituximab
CLL8 Protocol of the GCLLSG: Effect of Rituximab?
- Binet A*, B* +C,
- untreated
- Go go
* symptomatic

29. Causes of anemia in CLL
§ leukemic marrow infiltration
§ chemotherapy
Martell et al. 2002, Pangalis et al. 1999,
Binet et al. 1981
EPO in CLL
Osterborg et al. 2002, Pangalis et al. 2002,
Siakantaris et al. 2000, Pangalis et al. 1995
§ frequency of transfusions 
§ quality of life 
§ therapeutic possibilities 
§ survival ↓
§ hemoglobin/hematocrit 
(response rate 70-80%)
§ frequency of transfusions 
§ quality of life
§ delay of chemotherapy 
§ progression free survival?
§ overall survival?
CLL9 protocol: Rationale
Has erythropoietin an effect on treatment outcome in CLL?

30. F + Darbopoietin
Fludarabine
Darbopoietin
4,5 µg/kg 1x/week, week 1-4, 9 µg/kg per
week thereafter
F
25mg/m2, i.v., d 1, 3, 5 max. 6 courses
No Epo
CLL9 protocol - management of patients with relevant
comorbidity: what is the benefit of erythropoietin?
Stage Binet C, B*, A*
*= symptomatic
Slow go

31. Zusammenfassung: CLL-Therapie 2004
l Frühes Stadium (Binet A, asymptomatisches B): Keine
Therapie
– Ausnahme: hohes Risiko, in Studien.
l Fortgeschrittenes Stadium (Binet C, symptomatisches
B):
–
–
–
Go go: FC, FCR.
Slow go: F (reduzierte Dosis) or CLB.
Körperlich robuste Patienten mit ein oder zwei Risikofaktoren: Tx.
l Möglichst alle Patienten im Rahmen von Studien
behandeln!

32. www.dcllsg.de