Chronisch entzündliche Darmerkrankungen und Reizdarms Morbus Crohn Colitis Ulverosa Coloskopischer Nachweis Diagnostik bei M.Crohn und Colitis ulcerosa

1. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Vorlesung Innere Medizin
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED)
Reizdarmsyndrom

2. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
CED
•
•
•
•
•
•
•
•
•
schubweiser variabler Verlauf
gehäuft in Industrieländern, Nord-Süd-Gefälle
Altersgipfel MC ~15-35 Jahre, CU ~25-45 Jahre
Inzidenz (Neuerkrankungen/100.000) MC ~5,6 / CU ~3,5
ca. 320.000 Patienten in Deutschland (DCCV)
MC: Kosten ca. 20.000 Euro/Fall/Jahr
69% indirekte Kosten
USA-Gesamtkosten: 2,6 Milliarden Dollar/Jahr
Extraintestinale Manifestationen (PSC, Nieren-
/Gallensteine, Iritis, Arthritis, Hauterkrankungen,
Thrombophilie)
• erhöhtes Carcinom-Risiko
• Lebenserwartung durch verbesserte Therapie nur minimal
eingeschränkt

3. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Morbus Crohn
Definition:
diskontinuierliche segmentale transmurale Entzündung mit
potentiellem Befall des gesamten Gastrointestinaltraktes,
Tendenz zur Fistel-, Stenosen- und Abszessbildung
Histologie:
Epitheloidzellgranulome, mehrkernige Riesenzellen,
lymphofollikuläre Hyperplasie, Aphten, Fissuren, Fistel-
bildung

4. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Colitis ulcerosa

5. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Pathologie

6. Ösophagus 0-1%
Magen 2-3%
Duodenum 2-3%
Proximaler Dünndarm 5-10%
Terminales Ileum 25-40%
Ileum und Kolon 40-55%
Kolon 15-35%
nur Rektum 15-25%
Diskontinuierlicher Befall ca. 85%
UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Morbus Crohn
Lokalisation:

7. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Befallsmuster-Morbus Crohn

8. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Komplikationen-Morbus Crohn

9. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Ileozoekalpolresektion-Morbus Crohn

10. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Gallensäureverlust-Syndrom
Pathogenese:
Ausfall der Gallensäureresorption im terminalen Ileum
Bakterielle Dekonjugation im Dünndarm
Komplikationen:
Chologene Diarrhoen
Steatorrhoe
Cholelithiasis
Oxalatnierensteine

11. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Gallensäureverlust-Syndrom
Diagnostik:
SeHCAT-Test
verminderte Retention von 75Se-markierter
Homotaurocholsäure
Therapie:
Cholestyramin, MCT-Fette

12. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Befallsmuster Colitis ulcerosa

13. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Toxisches Megacolon

14. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Toxisches Megakolon

15. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Toxisches Megakolon

16. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
J-Pouch-Anlage bei Colitis ulcerosa

17. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Karzinom-Prophylaxe
Pancolitis = 8 Jahre
Linksseitencolitis = 15 Jahre
Coloskopie/Jahr
40-50 Biopsien
1 Jahr
Coloskopie
40-50 Biopsien
negativ
3-6 Monate
Coloskopie
40-50 Biopsien
IEN? Low IEN High IEN
Referenz-
Pathologe
Intraepitheliale Neoplasie
high
Procto-
colektomie
Intraepitheliale Neoplasie
low
?
Therapie-Intensivierung?
Kontrolle in 3 Monaten?
?

18. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Endoskopische und radiologische
Aspekte der CED
Morbus Crohn Colitis ulcerosa

19. Differentialdiagnose Colitis ulcerosa Morbus Crohn
Lokalisation Kolon gesamter GI-Trakt
Rektumbeteiligung obligat 20%
Ileumbeteiligung selten („backwash
ileitis“)
bis 80%
Ausbreitung Retikulär-kontinuierlich,
von distal (Rektum)
nach proximal
Diskontinuierlich von proximal nach
distal (Kolon)
Niveau Schleimhaut Transmural
Klinik Blutig-schleimige
Diarrhoen, Tenesmen
Adominalschmerzen und Diarrhoen
meist ohne Blut, ev. tastbare
Resistenz im rechten Unterbauch
Extraintestinale Symptome selten häufig
Typische Komplikationen Toxisches Megakolon,
Blutungen
Fisteln, Fissuren, Abszesse,
Stenosen, Konglomerattumoren
Röntgen Zähnelung,
Pseudopoliposis,
Haustrenschwund
(„Fahrradschlauch“)
Fissuren, Pflastersteinrelief,
segmentale kurze Darmstenosen
Endoskopie DiffuseRötung,
Vulnerabilität,
Kontaktblutung,
unscharf begrenzte
Ulzerationen,
Pseudopolypen
Aphtöse Läsionen, scharf begrenzte
landkartenartige Ulzerationen („snail
trails“), Stenosen, Fisteln,
Pflastersteinrelief
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20. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Morbus Crohn

21. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Pathogenese der CED
•
•
•
Genese der CED ungeklärt
zentrale Rolle des intestinalen Immunsystems mit seinen Interaktionen
an der mukosalen Grenzfläche des Darmes mit der Nahrung
Komplexes Zusammenspiel von
- genetischen Faktoren (z. B. NOD2/CARD 15)
- Alterationen der Darmschleimhaut
- veränderte Zusammensetzung der Darmflora
- Fehlregulationen der intestinalen Immunantwort
- Umweltfaktoren
Immunvermittelte Gewebezerstörung des Darmes

22. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Pathogenese der chronischen Entzündung
bei Morbus Crohn
22
Ein Ungleichgewicht zwischen pro- und antiinflammatorischen
Zytokinen in der Darmmukosa verursacht chronische
Entzündungsreaktionen.

23. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
CED
Genetik
Drugs
Rauchen
Hygiene
Ernährung
Risikofaktoren
Darmflora
Infektionen
Appendix
Bakterien
Viren

24. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Risikofaktoren?

25. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Risikofaktoren?

26. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Risikofaktor (?)
+ Morbus Crohn
- Colitis ulcerosa

27. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
% Patienten mit flare-up
40
20
0
60
100
80
0 12 24 36 48
Non-smokers
Monate nach Remission
Morbus Crohn
Flare-up : CDAI > 150 + CDAI increase > 60
Quitters
Continuing smokers
P<0.001
6
14
17
22
35
37

28. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Inzidenz-Morbus Crohn

29. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
CARD15
NOD2 - 4 Nucleotide5 oligomerization domain-
6
Linkage areas und potentielle Kandidatengene bei
CED
Non-replicated
‘'Suggestive’ Linkage*
Replicated
Non=replicated
10
16
IL-4 rec
CD10
CD11
E-cadherin
 1-integrin
12
VDR
NRAMP2
STAT6
MMP 18
 5-integrin
Interferon 
7-integrin
14
TCR a and d
Proteosome cluster
Leukotriene B4 rec
19
ICAM1
C3
TBXA2
LTB4H
IL 3-5,13
CSF 2
1
HLA Class I-III
MICA
NF B
IFN-R
7
‘Significant' Linkage*
Replicated
MUC 3
EGFR
HGF
CCR5
GNAI2
Cytokine
cluster
hMLH1 IL-2
gene
TGF-ß2
TGF-ß4
E2G
TNF-R
family
HSPG2
UBE1L
IL12A
*Significance levels defined by Lander and Kruglyak
3 Caspase activating recruitment domain

30. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Diagnostik
-
-
3.
-
-
-
-
-
-
-
Anamnese
Körperliche Untersuchung
Resistenz (Walze)? Konglomerattumor, Fisteln, Aphten?
Labor:
Blutbild, CRP, BSG, Amylase, Lipase, (Eisenstatus, Vitamin B12,
Folsäure in Erythrozyten, Zink)
ANA, ANCA; AK gegen exokrines Pankreas, Becherzellen und
Saccharomyces cerevisiae (DD: Colitis ulcerosa)
Stuhlkulturen, Diarrhoe-Serologie, Ausschluß Sprue (Anti-
Transglutaminase-, Endomysium-, Gliadin-AK)
Abdomen-Sonographie und Doppler der A. mesenterica
superior
Wandverdickungen, Kokarden, freie Flüssigkeit, vermehrter
Fluss in A. mesenterica superior
Verlaufskontrolle

31. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Diagnostik
5. Ileokoloskopie mit Biopsie-Entnahme
bei gesicherter Diagnose eines Morbus Crohn:
6. Gastroduodenoskopie mit Biopsie-Entnahme
7. Dünndarmdarstellung mit Rö.-Sellink oder MR-Sellink

32. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Rö.-Dünndarm-Doppelkontrast nach
Sellink

33. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
CDAI-Kriterien
Anzahl sehr weicher oder flüssiger Stühle in den letzten 7
Tagen
abdominale Schmerzen in den letzten 7 Tagen
subjektives Allgemeinbefinden
extraintestinale Manifestationen (z.B. Fisteln, Arthralgie, Arthri
Uveitis, Hauterscheinungen, Fieber)
Einnahme von Antidiarrhoika
abdominaler Tastbefund
Hämatokrit
Körpergewicht
Best WR, et al. Gastroenterology. 1976;
70:439-44.

34. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
CDAI (Crohn's Disease Activity Index)
geeignetes Instrument zur Erfassung der Krankheitsaktivität
des Morbus Crohn
dient zur Aktivitäts- und Verlaufsbeurteilung
Einteilung der Morbus Crohn Aktivität anhand von
CDAI-Werten:
– CDAI  150 Punkte: Remission
– CDAI zwischen 150 und 220 Punkten:
leichte bis mittlere Aktivität
– CDAI zwischen 220 und 450 Punkten:
mittlere bis schwere Aktivität
– CDAI  450 Punkten: sehr schwere Aktivität

35. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Extraintestinale Manifestationen
Entzündliche Veränderungen außerhalb des
Gastrointestinaltraktes, bei denen aufgrund der
klinischen Assoziation und/oder pathogenetischer
Mechanismen ein Zusammenhang mit der
chronisch entzündlichen Darmerkrankung besteht
oder vermutet werden muß.
Hiervon müssen extraintestinale Komplikationen
(z.B. Cholezysto-, Nephrolithiasis) und nicht
krankheitsspezifische Komplikationen (z.B.
Osteoporose, Amyloidose) abgegrenzt werden.

36. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen

37. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
PSC

38. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
ERCP
PSC

39. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
MRCP
PSC

40. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Nephrolithiasis

41. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Extraintestinale Manifestationen

42. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Entzündliche Stenosierungen

43. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Leitlinien
DGEM-Enterale Ernährung: Gastroenterologie
(Aktuel Ernaehr Med 2003; 28, Supplement 1; S69-S86)
DGVS: Diagnostik und Therapie des Morbus Crohn
(Z Gastroenterol 2003; 41: 62-68)
DGVS: Diagnostik und Therapie der Colitis ulcerosa
(Z Gastroenterol 2004; 42: 998-1002)

44. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Therapie

45. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Therapie
2. Glukokortikoide
a.) systemisch (Decortin®, Solu-Decortin®)
spezifische Rezeptoren, Translokation in den
Zellkern, u.a. Suppression von TNF-
b.) topisch = Budesonid (Entocort®, Budenofalk®)
hoher “first-pass-Effekt”, Freisetzung im terminalen
Ileum und Colon ascendens

46. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Therapie
3. Immunsuppressiva
a.) Azathioprin (z.B. Imurek®, Azafalk®)
Purinsynthesehemmung, Apoptoseinduktion von
mukosalen T-Zellen
cave:
Pankreatitis, TPMT-Defizienz, Allopurinol 
Dosisreduktion
b.) 6-Mercaptopurin (z.B. Puri-Nethol®)
Alternative bei unspezifischen NW von Azathioprin

47. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
intermittierend
48 %
36 % 31 %
Thioinosin-
säure
6-Thioharnsäure
Antimetabolit: Hemmung der DNA-Proliferation und Genaktivierung
Zytotoxizität gegenüber Immunzellen
Orale Bioverfügbarkeit: 27 – 83 %, HWZ: 1 h
Konversionsfaktor Azathioprin/6-Mercaptopurin: 2 : 1
Wirkungslatenz: 6 Wochen bis 4 Monate, spätestens 7 Monate
Verzeichnis
Azathioprin
Thiopurin-
S-Methyltransferase
TPMT
Xanthinoxidase
XO
Azathioprin/6-Mercaptopurin-
Metabolismus
6-Methyl-
mercaptopurin
Hypoxanthin-
Phosphoribosyl-
Transferase
HPRT
6-Mercaptopurin 6-Thioguanin-
nukleotide

48. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Therapie

49. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Therapie
3. Immunsuppressiva
e.) Tacrolimus (FK-506) (z.B. Prograf®)
Calcineurininhibitor
cave: Neuro-, Nephrotoxizität, Hypertonie, Diabetes
f.) Mycophenolatmofetil (MMF) (z.B. Cell-Cept®)
Hemmung der Purinsynthese in Lymphozyten
g.) Infliximab (Remicade®)

50. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Therapie
4. Probiotika
a.) E. coli Nissle 1917 (z.B. Mutaflor®)
Wiederherstellung der Darmflora, Bildung
protektiver Zytokine und Defensine
b.) VSL-3 (u.a. Lactobacillus, Bifidobakterien)
Pouchitis
• Leukozytenapharese (Adacolumn®)
Studie bei Colitis ulcerosa

51. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Experimentelle Therapie-Ansätze
•
•
•
•
•
•
•
•
Etanercept (TNF- -Antagonist)
CDP-571 (TNF- -Antagonist)
Thalidomid (TNF- -Antagonist)
Natalizumab (Anti-Integrin)
Somatotropin (Wachstumshormon)
Cyclophosphamid (DNA-Alkylierung)
Trichuis suis (Schweinebandwurm)
…

52. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Verlaufsformen bei Morbus Crohn
Verzeichnis

53. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
issio
Rem
ine
Remittierender Verlauf des
Morbus Crohn
Schub mit leichter bis
mittlerer Aktivität
1. 5-ASA
2. Budesonid
keine Remission
Remission
Remission
Schub mit schwerer
Aktivität
Steroide p.o./i.v.
Rezidiv bei keine
Steroidreduktion
Steroidrefraktärer/
-abhängiger Verlauf
1. Azathioprin
2. Methotrexat
zusätzlich
Infliximab
Rezidiv
n
ke
keine Remission
Erhaltungstherapie
(s. Algorhythmus
Remissionserhaltung)
Chirurgie
(falls Option)

54. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Remissionserhaltung des
Morbus Crohn
Remittierender Verlauf
Medikamentös induzierte
Remission
keine Therapie (NNT 21)
Rezidiv
Operativ induzierte
Remission
5-ASA 3-4g p.o. (NNT 7)
Rezidiv
Schubtherapie
(Remissionsinduktion)
häufige Rezidive
- chronisch
aktiver Verlauf
Azathioprin
6-MP

55. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Remittierender Verlauf der
distalen Colitis ulcerosa
Schub mit leichter bis
mittlerer Aktivität
5-ASA topisch:
Supp. bei Proctitis
Klysmen/Schaum bei
Linksseitencolitis
evtl. + 5-ASA p.o.
bei Nichtansprechen
zusätzlich Steroide
als Klysma oder
Schaum bei Nichtansprechen
Schub mit schwerer
Aktivität
Steroide oral/i.v.
+ 5-ASA Klysmen

56. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Proinflammatorische Zytokine bei Morbus
Crohn
Entzündung und
Gewebszerstörung
der intestinalen
Submucosa
IL-8
B-Zelle
Plasma-Zelle
Humorale
Immun-
antwort
IL-6
GM-CSF
Leukotriene,
Superoxide,
Stickoxide und
Prostaglandine
Akivierung
IL-1
Antigen-
präsentierende
Zelle
Antigen
Adhäsion der
Entzündungs-
zellen
Sands BE. Inflammatory Bowel Diseases. 1997; 3:95-113.
Feldman M, et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283-350.
von T-Zellen
TNF 

57. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Schlüsselfunktionen von TNF
Makrophagen
Endothel
(Blutgefäße)
Fibroblasten
Darm-Epithel
proinflammatorische Zytokine
Chemokine
Adhäsionsmoleküle
akute-Phase-Reaktion
Synthese von Metalloproteinasen
Ionentransport
Permeabilität
verstärkte
Entzündungs-
reaktion
vermehrte
Zellinfiltration
CRP-Anstieg
im Serum
Kollagenproduktion
Gewebeumbau
gestörte
Barriere-
funktion
TNF

58. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Aufbau von Infliximab
Knight JM, et al. Molecular Immunology. 1993;
16:1443-53.
monoklonaler chimärer
(Maus/Mensch) IgG1-Antikörper
bindet mit hoher Affinität
und Spezifität an TNF
Murine variable
Regionen
(Bindung an TNF  )
Humane konstante
Regionen

59. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Infliximab bei Morbus Crohn mit Fistelbildung

60. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
TBC

61. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom

62. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
Synonyme:
„irritable bowel syndrome“
[Reizkolon, spastisches Kolon, Colon irritabile]
Klinik:
-
-
-
-
-
-
-
-
abdominelle Schmerzen (brennend, stechend, krampfartig)
Druckgefühl im Unter- oder Oberbauch
Völlegefühl, Borborygmi
Meteorismus
Obstipation
Diarrhoe (nicht nachts!)
Schleimbeimengungen
längere Anamnese

63. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom

64. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
Definition:
•
•
-
-
-
3.
Abdominelle Schmerzen, oft in Beziehung zur Defäkation
(meist Erleichterung durch Defäkation)
Veränderung der Defäkation in mind. 2 der folgenden
Aspekte:
Frequenz
Konsistenz (hart, breiig, wässrig, konstant oder wechselnd)
Passage mühsam, gesteigerter Stuhldrang, Gefühl der
inkompletten Stuhlentleerung, Schleimabgang
Häufig assoziiert sind ein Gefühl der abdominellen Distension
und/oder Blähungen
Konsensusbericht DGVS 1999

65. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
ROM II-Kriterien (1998):
Abdominelle Schmerzen innerhalb der letzten 12 Monate,
mind. 12 Wochen, mind. 2 von 3 der folgenden Merkmale:
-
-
-
Defäkation führt zur Besserung der Beschwerden
Änderung der Stuhlfrequenz mit Beginn der Beschwerden
Änderung der Stuhlbeschaffenheit mit Beginn der
Beschwerden

66. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
Fakultativ:
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
< 3 Stuhlgänge/Woche
> 3 Stuhlgänge/Tag
harter oder schafskotartiger Stuhl
breiiger oder flüssiger Stuhl
Anstrengung während des Stuhlganges
Stuhldrang
Gefühl der unvollständigen Stuhlentleerung
weißlicher Schleim
abdominelles Völlegefühl, distendiertes Abdomen
evtl. funktionelle Dyspepsie

67. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom

68. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
Diagnostik:
-
-
-
-
-
-
-
Anamnese, insbesondere psychosomatische Aspekte
körperliche Untersuchung
Labor
(BB, BSG oder CRP, U-Status, Hämokult; Pankreas-,
Leberwerte, Elektrolyte, TSH, Glukose, Stuhlkulturen,
Calprotectin im Stuhl)
Abdomen-Sonographie
Koloskopie (> 40 Jahre, Familienanamnese für Colon-NPL,
Krebsangst) keine Wiederholungen bei negativem Befund!
Gastroduodenoskopie nur bei Oberbauchschmerzen
Ausschluß Laktose-Intoleranz

69. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
Therapie:
-
-
-
-
-
-
-
2.
-
-
-
-
-
-
Allgemeinmaßnahmen
klare Diagnosemitteilung („Reassurance“)
Aufklärung
Vermeidung wiederholter Diagnostik
Ernährungsberatung, -umstellung
Entspannungsübungen
Abbau von Stressfaktoren
Medikamentöse Therapie (Auswahl)
Loperamid
Muskelrelaxantien (z.B. Pfefferminzöl, Mebeverin)
Anticholinergika (z.B. Butylscopolamin)
Phytotherapeutika (z.B. Iberogast®)
Probiotika, z.B. E. coli Nissle 1917
Psychopharmaka

70. UKA Medizinische Klinik III, RWTH Aachen
Reizdarm-Syndrom
Therapie:
3. Psychotherapeutische Betreuung
-
-
-
-
Verhaltenstherapie
Psychoanalytische Kurzzeittherapie
Progressive Muskelentspannung
Hypnotherapie (?)