Immunologische Aspekte bei CED.
Aspekt der vielfältigen Immunglobulinklassen
und deren kombinierte Wirkungen z.B. Ig3
Immundefekte bei Immunglobulinklassen
genetische Vordefekte in der Bildung
Besserung der CED vermutlich eher durch
Ernährungsfaktoren.
Merkwürdigerweise Zunahme des DM1 in jahreszeitlichen
Schwankungen. Fehlimpfungen unter dem Standard ?
IgG3 sind keinesfalls pauschal autoimmune Antikörper
außer bei Fehlimmunisierungen, sondern eher
qualitativ spezifischere Immunglobuline
Weitergabeskript
24 Pädiatrische Notfälle.Notfallschema und Kruppsyndrom
15.115 Immunologische Aspekte bei CED. Chronisch entzündliche Darmerkran- kungen und Immunglobulin- klassen.
1. Immunologische Aspekte bei CED
Im Fokus: IgG-Subklassen
Sächsisches Register
für Kinder und Jugendliche mit CED
10. Treffen
Leipzig, 10. November 2004
Priv.-Doz. Dr. med. habil. M. Borte
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Städtisches Klinikum „St. Georg“ Leipzig
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8.
9.
10.
11. Sächsisches Register
für Kinder und Jugendliche mit CED
13. Treffen
Plauen, 31. März 2006
. Dr. med. habil. M. Borte
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Städtisches Klinikum „St. Georg“ Leipzig
Priv.-Dozent Dr. med. M. Borte, Prof. Dr. med. T. Richter, C. Anders
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am städtischen Klinikum St. Georg Leipzig
IgG Subklassen
12. Immunglobuline
Glyko-Proteine = selbst Antigene
B-Lymphozyten, Plasmazellen
als Antikörper humorale Immunität
1964 IgG-Subklassen 1, 2
Subklassen: unterscheiden sich in der antigenen Struktur
ihrer schweren Ketten
IgG (4), IgA (2), IgM (2)
1 Terry, w.d., J.L. Fahey “Subclasses of human gamma2-globulin based on differences in the
heavy polypeptide chains.“ (1964) Science
2 Grey, H.M.,H.G. Kunkel „H-chains subgroups of myeloma proteins and normal 7S gamma-
globulin“ (1964) J. Exp. Med.
Autoantigene und verschiedenen Immunklassen bei verschiedenen Infekten
14. IgG-Subklassen-Defekte
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Vorkommen Isoliert
selten
Isoliert o.
kombiniert
oft kombiniert meist kombiniert
Kombination Teilsymptom
komplexen Ig-Mangel
mit IgG4 oder
IgA-Mangel
mit IgG1-Mangel mit IgG2 oder
IgA-Mangel
Krankheiten Chron.Lungen-
erkrankung
Pyogene Infektion
Infektionen mit
kapsel-haltigen
Bakterien
Meningitiden
rez. Infekte der
Atemwege
Durchfälle
Fieberschübe
Atopien
Immunglobulin – Subklassen - Defekte
15. Immunpathologie
Lokale (intestinale) und systemische Fehlregulationen
des Immunsystems
Ersatz von IgA durch IgG
(Bookman and Bull, 1979; MacDermott et al., 1993; Brandtzaeg,
1989)
Immunkomplexbildung (IgG-Komplement) Entzündung,
Zell- und Gewebsuntergang !
T-Zell-Aktivierung, proinflammatorische Zytokine
(Interleukin1 und 6, TNF α) (Mahida et al., 1989)
17. Immunpathologie
Unterschiedliche IgG-Subklassen-Expression:
IgG1 und 3 bei Colitis ulcerosa,
IgG1 und 2 bei M. Crohn
(McDermott et al., 1988)
IgG1, IgG2, IgG3 bei Colitis ulcerosa
IgG1, IgG2, IgG3 bei M. Crohn
(Philipsen et al., 1995) (Gouni-Berthold et al., 1999)
18. IgG-Subklassen-Bestimmung
spezifisch gegen die Schwerketten-Epitope gerichtete poly-
bzw. monoklonale Antikörper
Radiale Immundiffusion (Mancini-Technik) 3
Nachweisgrenze: 30µg/ml
für jede Technik eigene Referenzbereiche
spezielle Referenzwerte bei Kindern
passagere Subklassen-Erniedrigungen 4
Mehrfachbestimmungen, Wiederholung in 3-6 Monaten
3 Bradwell, A.R. „ IgG subclasses – clinical role and new assaye for an expanding demand“
(1993) Eur. Clin. Lab.
4 Zielen, S.,P. Sehrt,P. Ahrens et al „ IgG-Subklassen-Bestimmung. Klinische Relevanz bei Kindern mit
rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen“ (1992) Pädiatrie
23. IgG-Subklassenmangel
Verteilung der IgG Subklassen
0%
2%
4%
6%
8%
10%
12%
14%
I
g
G
3
I
g
G
4
I
g
G
1
+
3
I
g
G
1
I
g
G
2
+
4
I
g
G
2
,
3
,
4
I
g
G
1
,
3
,
4
I
g
G
1
-
4
I
g
G
2
betroffene Subklassen
Anteil
der
Patienten
in
Prozent
24. Schlußfolgerungen
1. Nachweis eines IgG-Subklassenmangel ist Indikator für ein gestörtes
Immunsystem
2. am häufigsten liegt ein isolierter IgG3-Mangel bei einer CED vor
3. verminderter Schutz geg. T-Zell-abhängigen Antigenen,
wie viralen Antigenen (z.B. CMV, Hep.B)
und Proteinantigenen (z.B. bakterielle Toxoide)
4. Therapeutische Maßnahmen
Impfungen
Antibiotika
Immunglobuline, *ggf in Einzelfällen
*Vermeiden von Fehlimmunisierungen
28. Erfasst wurden alle stationären Fälle mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI).
außerhalb von Sachsen
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Beteiligte Kliniken am Register für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
Ort Klinik MC CU CI gesamt MC CU CI gesamt
Berlin Krankenhaus im Friedrichshain 3 9 3 15 3 9 3 15
Cottbus Carl-Thiem-Klinikum Cottbus 21 8 3 32 14 5 2 21
Greifswald Universitätsklinik Greifswald 27 4 4 35 26 3 4 33
Halle Städtisches Krankenhaus Martha Maria 5 3 0 8 4 3 0 7
Magdeburg Otto von Guericke Universität 7 8 5 20 5 4 4 13
Potsdam Klinikum Ernst von Bergmann 12 11 6 29 11 11 6 28
Salzwedel Kreiskrankenhaus Salzwedel 1 1 0 2 0 1 0 1
141 118
betr. Patienten aktuell < 18 Jahre
betr. Patienten
29. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Im Zeitraum 2000 bis
September 2002
insgesamt erfasste
Patienten
30. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten
Zeitraum 2000-2002 (Verteilung über die Bundesländer – Wohnort, PLZ)
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
2 34 27 2 97 12 2
3 22 4 0 48 11 1
3 10 3 0 22 5 0
Colitis ulcerosa
Colitis indeterminata
Mb Crohn
0
20
40
60
80
100
120
Berlin Brandenburg
Mecklenburg-
Vorpommern
Nordrhein-
Westfalen Sachsen
Sachsen-
Anhalt Thüringen
Anzahl
Patienten
31. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten (alle Bundesländer)
Zeitraum 2000-2002, n=307
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata
männlich 95 41 23
weiblich 80 48 20
gesamt 175 89 43
Patientenstamm (alle Patienten)
32. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Patienten – zum
gegenwärtigen
Zeitpunkt (<18 Jahre)
(alle Patienten)
33. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten (alle Bundesländer)
Zeitraum 2000-2002, n=243
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata
männlich 75 33 20
weiblich 60 36 19
gesamt 135 69 39
Patientenstamm (Patienten aktuell < 18 Jahre)
34. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Neu gemeldete
Patienten pro Jahr
(alle Patienten)
35. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
neu gemeldete Patienten pro Jahr
Zeitraum 2000-2002
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata gesamt
2000 68 34 16 118
2001 57 35 15 107
2002 45 14 10 69
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata gesamt
2000 37 20 12 69
2001 30 24 13 67
2002 35 7 8 50
Erste Meldungen (Ersterkrankung,Rezidiv,...)
Ersterkrankungen
36. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Geburtstag
(alle Patienten)
37. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Verteilung der Geburtsmonate aller gemeldeter Patienten
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Patienten 59 89 35 38 40 35 55 58 46 57 38 73
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
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Anzahl
Patienten
38. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Patientenalter bei
Erkrankungsbeginn
(alle Patienten)
42. CED - bei Kindern und Jugendlichen
CED in der Familie
(alle Patienten)
43. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Familiärer Zusammenhang
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Geschwister Verw. 2.Grades
Mutter Vater
Morbus Crohn 20 14 7 7 3 4
Colitis ulcerosa 10 6 6 2 3
Colitis indeterminata 7 1 1 1 5
familiäre Belastung
Eltern
Mittelwert Std. Abw.
belastet 164 156,8
nicht belastet 130 131,3
Diagnostische Latenz bei familiärer Belastung
44. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Erste Symptome bei
Erkrankungsbeginn
(alle Patienten)
45. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Erste Symptome bei Erkrankungsbeginn
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn 106 59 36 61 33 36 29 16 12 1 0 0 3 11 39
Colitis ulcerosa 48 31 21 44 65 34 12 4 6 1 2 0 1 5 12
Colitis indeterminata 29 14 11 24 20 14 4 1 1 0 0 0 0 1 7
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
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Patienten
in
%
46. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Rezidivhäufigkeit
(alle Patienten)
47. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Rezidivhäufigkeiten
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
•283 Patienten ohne Rezidiv
•110 Patienten mit Rezidiv
•im Durchschnitt 1,76 Rezidive (StDev 1,65)
•minimal 1
•maximal 14
•Rezidiv nach durchschnittlich 214 Tagen
•minimum 28 Tage
•maximum 1167 Tage
•größte Klasse bei rund 50 Tagen
Dauer bis zum nächsten Rezidiv
1100,0
1000,0
900,0
800,0
700,0
600,0
500,0
400,0
300,0
200,0
100,0
0,0
30
20
10
0
Std.abw. = 204,02
Mittel = 214,3
N = 110,00
48. CED - bei Kindern und Jugendlichen
Therapie mit Steroiden
(alle Patienten)
•78% werden mit einer Steroidtherapie entlassen
•75% nur oral
•22% nur rektal
•3% kombiniert oral rektal
•Orale Therapie teilt sich auf in
•31% nur 5-ASA
•7% nur Prednisolon
•je 2% nur Budesonid oder Azathioprin
•59% Kombination
49. CED - bei Sächsischen
Kindern und Jugendlichen
Regionale Verteilungen
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Die wichtigsten Auslösefaktoren
sind allerdings auch fehlerhafte
Ernährungsfaktoren.
50. Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2000
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Erkrankungen je PLZ-Gebiet
1 Morbus Crohn
2 Morbus Crohn
3 Morbus Crohn
1 Colitis ulcerosa
2 Colitis ulcerosa
2 Colitis indeterminata
1 Colitis indeterminata
Mb Crohn 23
Colitis ulcerosa 14
Colitis indeterminata 7
Neuerkrankungen 2000
51. Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2001
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Erkrankungen je PLZ-Gebiet
1 Morbus Crohn
2 Morbus Crohn
3 Morbus Crohn
1 Colitis ulcerosa
2 Colitis ulcerosa
2 Colitis indeterminata
1 Colitis indeterminata
Mb Crohn 11
Colitis ulcerosa 10
Colitis indeterminata 6
Neuerkrankungen 2001
52. Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2002
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Erkrankungen je PLZ-Gebiet
1 Morbus Crohn
2 Morbus Crohn
3 Morbus Crohn
1 Colitis ulcerosa
2 Colitis ulcerosa
2 Colitis indeterminata
1 Colitis indeterminata
Mb Crohn 16
Colitis ulcerosa 5
Colitis indeterminata 4
Neuerkrankungen 2002
53. CED - bei Sächsischen
Kindern und
Jugendlichen
Prävalenzen und Inzidenzen
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
54. Prävalenzen und Inzidenzen
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Prävalenz 2001 Prävalenz 2002
Mb Crohn 12,51 17,06
Colitis ulcerosa 7,15 9,12
Colitis indeterminata 4,40 3,97
gesamt 24,06 30,15
Prävalenzen je 100.000 Kinder
Jahr Anzahl Kinder Neuerkrankungen Inzidenzrate
2000 758189 44 5,80
2001 727215 27 3,71
2002 696215 25 3,59
Inzidenzen je 100.000 Kinder
55. Stand: 30.06.2002 Quelle: Sächsisches Kinder-Diabetes-Register
Jahreszeitliche Verteilung der Neuerkrankungen an Diabetes melitus Typ 1 bei Kindern in Sachsen
(im Zeitraum 1999-2001)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
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Neuerkrankungen
pro
100
000
Kinder
1999 2000
2001 gesamt
(15,7) (16,2)
(10,5)
Jahreszeitliche Verteilung der Neuerkrankungen an Diabetes 1
bei Kindern in Sachsen 2099 bis 2001