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Immunologische Aspekte bei CED
Im Fokus: IgG-Subklassen
Sächsisches Register
für Kinder und Jugendliche mit CED
10. Treffen
Leipzig, 10. November 2004
Priv.-Doz. Dr. med. habil. M. Borte
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Städtisches Klinikum „St. Georg“ Leipzig
Sächsisches Register
für Kinder und Jugendliche mit CED
13. Treffen
Plauen, 31. März 2006
. Dr. med. habil. M. Borte
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
Städtisches Klinikum „St. Georg“ Leipzig
Priv.-Dozent Dr. med. M. Borte, Prof. Dr. med. T. Richter, C. Anders
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am städtischen Klinikum St. Georg Leipzig
IgG Subklassen
Immunglobuline
 Glyko-Proteine = selbst Antigene
 B-Lymphozyten, Plasmazellen
 als Antikörper humorale Immunität
 1964 IgG-Subklassen 1, 2
 Subklassen: unterscheiden sich in der antigenen Struktur
ihrer schweren Ketten
 IgG (4), IgA (2), IgM (2)
1 Terry, w.d., J.L. Fahey “Subclasses of human gamma2-globulin based on differences in the
heavy polypeptide chains.“ (1964) Science
2 Grey, H.M.,H.G. Kunkel „H-chains subgroups of myeloma proteins and normal 7S gamma-
globulin“ (1964) J. Exp. Med.
Autoantigene und verschiedenen Immunklassen bei verschiedenen Infekten
IgG-Subklassen
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Molekulargewicht 146 000 146 000 170 000 146 000
HWZ (d) 20-23 20-23 7-8 20-23
Immunantwort Viren
(CMV,EBV,Hep)
Proteine
(Staphylokokken
Tetanus)
Lipo-Poly-
saccharide
(HiB, Salmonellen)
Proteine
(Streptokokken
Diph.Toxin)
andere Ag
(Gräser,
Insekten)
Bei verschiedenen Infekten
IgG-Subklassen-Defekte
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4
Vorkommen Isoliert
selten
Isoliert o.
kombiniert
oft kombiniert meist kombiniert
Kombination Teilsymptom
komplexen Ig-Mangel
mit IgG4 oder
IgA-Mangel
mit IgG1-Mangel mit IgG2 oder
IgA-Mangel
Krankheiten Chron.Lungen-
erkrankung
Pyogene Infektion
Infektionen mit
kapsel-haltigen
Bakterien
Meningitiden
rez. Infekte der
Atemwege
Durchfälle
Fieberschübe
Atopien
Immunglobulin – Subklassen - Defekte
Immunpathologie
 Lokale (intestinale) und systemische Fehlregulationen
des Immunsystems
 Ersatz von IgA durch IgG
(Bookman and Bull, 1979; MacDermott et al., 1993; Brandtzaeg,
1989)
 Immunkomplexbildung (IgG-Komplement) Entzündung,
Zell- und Gewebsuntergang !
 T-Zell-Aktivierung, proinflammatorische Zytokine
(Interleukin1 und 6, TNF α) (Mahida et al., 1989)
Physiologische prozentuale Verteilung
der IgG-Subklassen im Serum Gesunder
• IgG1 65-75%
• IgG2 15-25%
• IgG3 5%
• IgG4 5%
• IgG1 65-75%
• IgG2 15-25%
• IgG3 5%
• IgG4 5%
Immunpathologie
 Unterschiedliche IgG-Subklassen-Expression:
IgG1 und 3 bei Colitis ulcerosa,
IgG1 und 2 bei M. Crohn
(McDermott et al., 1988)
 IgG1, IgG2, IgG3  bei Colitis ulcerosa
 IgG1, IgG2, IgG3  bei M. Crohn
(Philipsen et al., 1995) (Gouni-Berthold et al., 1999)
IgG-Subklassen-Bestimmung
 spezifisch gegen die Schwerketten-Epitope gerichtete poly-
bzw. monoklonale Antikörper
 Radiale Immundiffusion (Mancini-Technik) 3
 Nachweisgrenze: 30µg/ml
 für jede Technik eigene Referenzbereiche
 spezielle Referenzwerte bei Kindern
 passagere Subklassen-Erniedrigungen 4
 Mehrfachbestimmungen, Wiederholung in 3-6 Monaten
3 Bradwell, A.R. „ IgG subclasses – clinical role and new assaye for an expanding demand“
(1993) Eur. Clin. Lab.
4 Zielen, S.,P. Sehrt,P. Ahrens et al „ IgG-Subklassen-Bestimmung. Klinische Relevanz bei Kindern mit
rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen“ (1992) Pädiatrie
Normbereiche im Kindesalter
 alterabhängige IgG-Subklassen-Normalbereiche
Eigene Daten
 IgG-Subklassenbestimmung bei Patienten mit chronisch
entzündlicher Darmerkrankung (CED)
 Anzahl: 98 Patienten
 Zeitraum: 09/2004 – 03/2006
 Alter: 3. – 20. Lebensjahr
 IgG-SK-Mangel: 36% (=35 Pat.)
 Geschlecht: 69% männlich (=24 Pat.)
31% weiblich (=11 Pat.)
Einsendungen
Altersverteilung
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5
10
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20
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1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Alter in Jahren
Anzahl
der
Proben Alter der Patienten
IgG-Subklassenmangel
Verteilung der IgG Subklassen
0%
2%
4%
6%
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10%
12%
14%
I
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G
3
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1
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3
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1
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1
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3
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4
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1
-
4
I
g
G
2
betroffene Subklassen
Anteil
der
Patienten
in
Prozent
Schlußfolgerungen
1. Nachweis eines IgG-Subklassenmangel ist Indikator für ein gestörtes
Immunsystem
2. am häufigsten liegt ein isolierter IgG3-Mangel bei einer CED vor
3. verminderter Schutz geg. T-Zell-abhängigen Antigenen,
wie viralen Antigenen (z.B. CMV, Hep.B)
und Proteinantigenen (z.B. bakterielle Toxoide)
4. Therapeutische Maßnahmen
 Impfungen
 Antibiotika
 Immunglobuline, *ggf in Einzelfällen
 *Vermeiden von Fehlimmunisierungen
SÄCHSICHES KINDER-REGISTER
CHRONISCH ENTZÜNDLICHER
DARMERKRANKUNGEN
Universität Leipzig und Technische Universität Dresden
Auswertung
Stand: 01.10.2002 Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Beteiligte Kliniken
(alle Patienten 1999-2002)
Erfasst wurden alle stationären Fälle mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI).
Beteiligte Kliniken am Register für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
in Sachsen
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Ort Klinik MC CU CI gesamt MC CU CI gesamt
Dresden-Uni Universitätsklinikum C. G. Carus der TU Dresden 24 11 3 38 14 8 2 24
Leipzig-Uni Universitätsklinik Leipzig 38 8 5 51 26 6 4 36
Plauen Vogtland-Klinikum Plauen GmbH 8 12 8 28 4 7 6 17
Annaberg-Buchholz EKA Erzgebirgsklinikum Annaberg gGmbH 1 0 0 1 1 0 0 1
Aue HELIOS Klinikum Aue 8 1 0 9 8 1 0 9
Bautzen Klinikum Bautzen-Bischofswerda 1 0 0 1 1 0 0 1
Borna HELIOS Klinik Borna 0 0 1 1 0 0 1 1
Chemnitz Klinikum Chemnitz gGmbH 11 8 0 19 9 4 0 13
Chemnitz-Rabenstein DRK Gemeinnützige KH GmbH Sachsen / KH Rabenstein 0 1 0 1 0 0 0 0
Dresden-Neustadt Städtisches Krankenhaus Dresden-Neustadt 2 2 0 4 2 2 0 4
Erlabrunn Kliniken Erlabrunn gGmbH 3 0 2 5 2 0 2 4
Freiberg Kreiskrankenhaus Freiberg gGmbH 1 1 0 2 1 1 0 2
Freital KKH Freital 0 0 0 0 0 0 0 0
Glauchau KKH Rudolf Virchow Glauchau gGmbH 0 1 3 4 0 1 3 4
Görlitz Städt. Klinikum Görlitz GmbH 1 1 2 4 0 0 2 2
Hoyerswerda Klinikum Hoyerswerda gGmbH 1 1 0 2 1 1 0 2
Wermsdorf Sächs. Krankenhaus Hubertusburg 0 0 0 0 0 0 0 0
Leipzig Städtisches Klinikum St. Georg 3 3 1 7 2 3 1 6
Leisnig HELIOS Krankenhaus Leisnig 3 3 1 7 3 3 1 7
Lichtenstein KH Lichtenstein gGmbH 0 0 0 0 0 0 0 0
Meißen KKH Meißen 0 0 0 0 0 0 0 0
Mittweida Landkreis Mittweida KH gGmbH 2 0 0 2 0 0 0 0
Pirna Kreiskrankenhaus Pirna 0 0 0 0 0 0 0 0
Riesa Kreiskrankenhaus Riesa/Großenhain 1 0 0 1 1 0 0 1
Rodewisch KKH Rodewisch - Obergötzsch 1 0 0 1 1 0 0 1
Torgau KKH Torgau Johann Kentmann gGmbH 1 0 0 1 1 0 0 1
Weißwasser Kreiskrankenhaus Weißwasser 0 0 0 0 0 0 0 0
Werdau Pleißentalklinik 1 0 0 1 1 0 0 1
Wurzen KKH Wurzen 0 0 0 0 0 0 0 0
Zittau Kreiskrankenhaus Zittau 2 3 1 6 2 3 1 6
Zwickau Heinrich-Braun-Krankenhaus Zwickau Städt. Klinikum 0 0 0 0 0 0 0 0
196 143
betr. Patienten aktuell < 18 Jahre
betr. Patienten
Erfasst wurden alle stationären Fälle mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI).
außerhalb von Sachsen
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Beteiligte Kliniken am Register für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED)
Ort Klinik MC CU CI gesamt MC CU CI gesamt
Berlin Krankenhaus im Friedrichshain 3 9 3 15 3 9 3 15
Cottbus Carl-Thiem-Klinikum Cottbus 21 8 3 32 14 5 2 21
Greifswald Universitätsklinik Greifswald 27 4 4 35 26 3 4 33
Halle Städtisches Krankenhaus Martha Maria 5 3 0 8 4 3 0 7
Magdeburg Otto von Guericke Universität 7 8 5 20 5 4 4 13
Potsdam Klinikum Ernst von Bergmann 12 11 6 29 11 11 6 28
Salzwedel Kreiskrankenhaus Salzwedel 1 1 0 2 0 1 0 1
141 118
betr. Patienten aktuell < 18 Jahre
betr. Patienten
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Im Zeitraum 2000 bis
September 2002
insgesamt erfasste
Patienten
Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten
Zeitraum 2000-2002 (Verteilung über die Bundesländer – Wohnort, PLZ)
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
2 34 27 2 97 12 2
3 22 4 0 48 11 1
3 10 3 0 22 5 0
Colitis ulcerosa
Colitis indeterminata
Mb Crohn
0
20
40
60
80
100
120
Berlin Brandenburg
Mecklenburg-
Vorpommern
Nordrhein-
Westfalen Sachsen
Sachsen-
Anhalt Thüringen
Anzahl
Patienten
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten (alle Bundesländer)
Zeitraum 2000-2002, n=307
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata
männlich 95 41 23
weiblich 80 48 20
gesamt 175 89 43
Patientenstamm (alle Patienten)
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Patienten – zum
gegenwärtigen
Zeitpunkt (<18 Jahre)
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten (alle Bundesländer)
Zeitraum 2000-2002, n=243
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata
männlich 75 33 20
weiblich 60 36 19
gesamt 135 69 39
Patientenstamm (Patienten aktuell < 18 Jahre)
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Neu gemeldete
Patienten pro Jahr
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
neu gemeldete Patienten pro Jahr
Zeitraum 2000-2002
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata gesamt
2000 68 34 16 118
2001 57 35 15 107
2002 45 14 10 69
Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata gesamt
2000 37 20 12 69
2001 30 24 13 67
2002 35 7 8 50
Erste Meldungen (Ersterkrankung,Rezidiv,...)
Ersterkrankungen
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Geburtstag
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Verteilung der Geburtsmonate aller gemeldeter Patienten
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Patienten 59 89 35 38 40 35 55 58 46 57 38 73
0
10
20
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50
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90
100
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Anzahl
Patienten
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Patientenalter bei
Erkrankungsbeginn
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Altersverteilung bei Ersterkrankung
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Colitis indeterminata 2 2 3 1 1 4 3 4 10 7 6 2
Colitis ulcerosa 3 1 1 3 2 3 3 3 10 10 8 20 13 8 5 1
Mb Crohn 3 3 4 2 9 8 14 13 20 14 30 20 17 8 1
0
10
20
30
40
50
60
70
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18
Alter in Jahren
n
Patienten
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Diagnostische
Latenz
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Diagnostische Latenz
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn 15 15 24 16 9 9 15 6 6 2 1 0 14
Colitis ulcerosa 21 17 9 10 6 5 5 1 2 1 0 1 8
Colitis indeterminata 6 1 3 6 7 1 0 5 0 0 0 0 3
0%
10%
20%
30%
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 >1
Jahr
Patienten
in
%
Monate
CED - bei Kindern und Jugendlichen
CED in der Familie
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Familiärer Zusammenhang
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Geschwister Verw. 2.Grades
Mutter Vater
Morbus Crohn 20 14 7 7 3 4
Colitis ulcerosa 10 6 6 2 3
Colitis indeterminata 7 1 1 1 5
familiäre Belastung
Eltern
Mittelwert Std. Abw.
belastet 164 156,8
nicht belastet 130 131,3
Diagnostische Latenz bei familiärer Belastung
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Erste Symptome bei
Erkrankungsbeginn
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Erste Symptome bei Erkrankungsbeginn
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Mb Crohn 106 59 36 61 33 36 29 16 12 1 0 0 3 11 39
Colitis ulcerosa 48 31 21 44 65 34 12 4 6 1 2 0 1 5 12
Colitis indeterminata 29 14 11 24 20 14 4 1 1 0 0 0 0 1 7
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
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Patienten
in
%
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Rezidivhäufigkeit
(alle Patienten)
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Rezidivhäufigkeiten
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
•283 Patienten ohne Rezidiv
•110 Patienten mit Rezidiv
•im Durchschnitt 1,76 Rezidive (StDev 1,65)
•minimal 1
•maximal 14
•Rezidiv nach durchschnittlich 214 Tagen
•minimum 28 Tage
•maximum 1167 Tage
•größte Klasse bei rund 50 Tagen
Dauer bis zum nächsten Rezidiv
1100,0
1000,0
900,0
800,0
700,0
600,0
500,0
400,0
300,0
200,0
100,0
0,0
30
20
10
0
Std.abw. = 204,02
Mittel = 214,3
N = 110,00
CED - bei Kindern und Jugendlichen
Therapie mit Steroiden
(alle Patienten)
•78% werden mit einer Steroidtherapie entlassen
•75% nur oral
•22% nur rektal
•3% kombiniert oral rektal
•Orale Therapie teilt sich auf in
•31% nur 5-ASA
•7% nur Prednisolon
•je 2% nur Budesonid oder Azathioprin
•59% Kombination
CED - bei Sächsischen
Kindern und Jugendlichen
Regionale Verteilungen
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Die wichtigsten Auslösefaktoren
sind allerdings auch fehlerhafte
Ernährungsfaktoren.
Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2000
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Erkrankungen je PLZ-Gebiet
1 Morbus Crohn
2 Morbus Crohn
3 Morbus Crohn
1 Colitis ulcerosa
2 Colitis ulcerosa
2 Colitis indeterminata
1 Colitis indeterminata
Mb Crohn 23
Colitis ulcerosa 14
Colitis indeterminata 7
Neuerkrankungen 2000
Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2001
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Erkrankungen je PLZ-Gebiet
1 Morbus Crohn
2 Morbus Crohn
3 Morbus Crohn
1 Colitis ulcerosa
2 Colitis ulcerosa
2 Colitis indeterminata
1 Colitis indeterminata
Mb Crohn 11
Colitis ulcerosa 10
Colitis indeterminata 6
Neuerkrankungen 2001
Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2002
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Erkrankungen je PLZ-Gebiet
1 Morbus Crohn
2 Morbus Crohn
3 Morbus Crohn
1 Colitis ulcerosa
2 Colitis ulcerosa
2 Colitis indeterminata
1 Colitis indeterminata
Mb Crohn 16
Colitis ulcerosa 5
Colitis indeterminata 4
Neuerkrankungen 2002
CED - bei Sächsischen
Kindern und
Jugendlichen
Prävalenzen und Inzidenzen
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Prävalenzen und Inzidenzen
Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden.
Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
Stand: 01.10.2002
Prävalenz 2001 Prävalenz 2002
Mb Crohn 12,51 17,06
Colitis ulcerosa 7,15 9,12
Colitis indeterminata 4,40 3,97
gesamt 24,06 30,15
Prävalenzen je 100.000 Kinder
Jahr Anzahl Kinder Neuerkrankungen Inzidenzrate
2000 758189 44 5,80
2001 727215 27 3,71
2002 696215 25 3,59
Inzidenzen je 100.000 Kinder
Stand: 30.06.2002 Quelle: Sächsisches Kinder-Diabetes-Register
Jahreszeitliche Verteilung der Neuerkrankungen an Diabetes melitus Typ 1 bei Kindern in Sachsen
(im Zeitraum 1999-2001)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
4,5
5
J
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15.115 Immunologische Aspekte bei CED. Chronisch entzündliche Darmerkran- kungen und Immunglobulin- klassen.

  • 1. Immunologische Aspekte bei CED Im Fokus: IgG-Subklassen Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit CED 10. Treffen Leipzig, 10. November 2004 Priv.-Doz. Dr. med. habil. M. Borte Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Städtisches Klinikum „St. Georg“ Leipzig
  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5.
  • 6.
  • 7.
  • 8.
  • 9.
  • 10.
  • 11. Sächsisches Register für Kinder und Jugendliche mit CED 13. Treffen Plauen, 31. März 2006 . Dr. med. habil. M. Borte Klinik für Kinder- und Jugendmedizin Städtisches Klinikum „St. Georg“ Leipzig Priv.-Dozent Dr. med. M. Borte, Prof. Dr. med. T. Richter, C. Anders Klinik für Kinder- und Jugendmedizin am städtischen Klinikum St. Georg Leipzig IgG Subklassen
  • 12. Immunglobuline  Glyko-Proteine = selbst Antigene  B-Lymphozyten, Plasmazellen  als Antikörper humorale Immunität  1964 IgG-Subklassen 1, 2  Subklassen: unterscheiden sich in der antigenen Struktur ihrer schweren Ketten  IgG (4), IgA (2), IgM (2) 1 Terry, w.d., J.L. Fahey “Subclasses of human gamma2-globulin based on differences in the heavy polypeptide chains.“ (1964) Science 2 Grey, H.M.,H.G. Kunkel „H-chains subgroups of myeloma proteins and normal 7S gamma- globulin“ (1964) J. Exp. Med. Autoantigene und verschiedenen Immunklassen bei verschiedenen Infekten
  • 13. IgG-Subklassen IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Molekulargewicht 146 000 146 000 170 000 146 000 HWZ (d) 20-23 20-23 7-8 20-23 Immunantwort Viren (CMV,EBV,Hep) Proteine (Staphylokokken Tetanus) Lipo-Poly- saccharide (HiB, Salmonellen) Proteine (Streptokokken Diph.Toxin) andere Ag (Gräser, Insekten) Bei verschiedenen Infekten
  • 14. IgG-Subklassen-Defekte IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Vorkommen Isoliert selten Isoliert o. kombiniert oft kombiniert meist kombiniert Kombination Teilsymptom komplexen Ig-Mangel mit IgG4 oder IgA-Mangel mit IgG1-Mangel mit IgG2 oder IgA-Mangel Krankheiten Chron.Lungen- erkrankung Pyogene Infektion Infektionen mit kapsel-haltigen Bakterien Meningitiden rez. Infekte der Atemwege Durchfälle Fieberschübe Atopien Immunglobulin – Subklassen - Defekte
  • 15. Immunpathologie  Lokale (intestinale) und systemische Fehlregulationen des Immunsystems  Ersatz von IgA durch IgG (Bookman and Bull, 1979; MacDermott et al., 1993; Brandtzaeg, 1989)  Immunkomplexbildung (IgG-Komplement) Entzündung, Zell- und Gewebsuntergang !  T-Zell-Aktivierung, proinflammatorische Zytokine (Interleukin1 und 6, TNF α) (Mahida et al., 1989)
  • 16. Physiologische prozentuale Verteilung der IgG-Subklassen im Serum Gesunder • IgG1 65-75% • IgG2 15-25% • IgG3 5% • IgG4 5% • IgG1 65-75% • IgG2 15-25% • IgG3 5% • IgG4 5%
  • 17. Immunpathologie  Unterschiedliche IgG-Subklassen-Expression: IgG1 und 3 bei Colitis ulcerosa, IgG1 und 2 bei M. Crohn (McDermott et al., 1988)  IgG1, IgG2, IgG3  bei Colitis ulcerosa  IgG1, IgG2, IgG3  bei M. Crohn (Philipsen et al., 1995) (Gouni-Berthold et al., 1999)
  • 18. IgG-Subklassen-Bestimmung  spezifisch gegen die Schwerketten-Epitope gerichtete poly- bzw. monoklonale Antikörper  Radiale Immundiffusion (Mancini-Technik) 3  Nachweisgrenze: 30µg/ml  für jede Technik eigene Referenzbereiche  spezielle Referenzwerte bei Kindern  passagere Subklassen-Erniedrigungen 4  Mehrfachbestimmungen, Wiederholung in 3-6 Monaten 3 Bradwell, A.R. „ IgG subclasses – clinical role and new assaye for an expanding demand“ (1993) Eur. Clin. Lab. 4 Zielen, S.,P. Sehrt,P. Ahrens et al „ IgG-Subklassen-Bestimmung. Klinische Relevanz bei Kindern mit rezidivierenden bronchopulmonalen Infektionen“ (1992) Pädiatrie
  • 19. Normbereiche im Kindesalter  alterabhängige IgG-Subklassen-Normalbereiche
  • 20. Eigene Daten  IgG-Subklassenbestimmung bei Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung (CED)  Anzahl: 98 Patienten  Zeitraum: 09/2004 – 03/2006  Alter: 3. – 20. Lebensjahr  IgG-SK-Mangel: 36% (=35 Pat.)  Geschlecht: 69% männlich (=24 Pat.) 31% weiblich (=11 Pat.)
  • 22. Altersverteilung 0 5 10 15 20 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Alter in Jahren Anzahl der Proben Alter der Patienten
  • 23. IgG-Subklassenmangel Verteilung der IgG Subklassen 0% 2% 4% 6% 8% 10% 12% 14% I g G 3 I g G 4 I g G 1 + 3 I g G 1 I g G 2 + 4 I g G 2 , 3 , 4 I g G 1 , 3 , 4 I g G 1 - 4 I g G 2 betroffene Subklassen Anteil der Patienten in Prozent
  • 24. Schlußfolgerungen 1. Nachweis eines IgG-Subklassenmangel ist Indikator für ein gestörtes Immunsystem 2. am häufigsten liegt ein isolierter IgG3-Mangel bei einer CED vor 3. verminderter Schutz geg. T-Zell-abhängigen Antigenen, wie viralen Antigenen (z.B. CMV, Hep.B) und Proteinantigenen (z.B. bakterielle Toxoide) 4. Therapeutische Maßnahmen  Impfungen  Antibiotika  Immunglobuline, *ggf in Einzelfällen  *Vermeiden von Fehlimmunisierungen
  • 25. SÄCHSICHES KINDER-REGISTER CHRONISCH ENTZÜNDLICHER DARMERKRANKUNGEN Universität Leipzig und Technische Universität Dresden Auswertung Stand: 01.10.2002 Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen
  • 26. CED - bei Kindern und Jugendlichen Beteiligte Kliniken (alle Patienten 1999-2002)
  • 27. Erfasst wurden alle stationären Fälle mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI). Beteiligte Kliniken am Register für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) in Sachsen Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Ort Klinik MC CU CI gesamt MC CU CI gesamt Dresden-Uni Universitätsklinikum C. G. Carus der TU Dresden 24 11 3 38 14 8 2 24 Leipzig-Uni Universitätsklinik Leipzig 38 8 5 51 26 6 4 36 Plauen Vogtland-Klinikum Plauen GmbH 8 12 8 28 4 7 6 17 Annaberg-Buchholz EKA Erzgebirgsklinikum Annaberg gGmbH 1 0 0 1 1 0 0 1 Aue HELIOS Klinikum Aue 8 1 0 9 8 1 0 9 Bautzen Klinikum Bautzen-Bischofswerda 1 0 0 1 1 0 0 1 Borna HELIOS Klinik Borna 0 0 1 1 0 0 1 1 Chemnitz Klinikum Chemnitz gGmbH 11 8 0 19 9 4 0 13 Chemnitz-Rabenstein DRK Gemeinnützige KH GmbH Sachsen / KH Rabenstein 0 1 0 1 0 0 0 0 Dresden-Neustadt Städtisches Krankenhaus Dresden-Neustadt 2 2 0 4 2 2 0 4 Erlabrunn Kliniken Erlabrunn gGmbH 3 0 2 5 2 0 2 4 Freiberg Kreiskrankenhaus Freiberg gGmbH 1 1 0 2 1 1 0 2 Freital KKH Freital 0 0 0 0 0 0 0 0 Glauchau KKH Rudolf Virchow Glauchau gGmbH 0 1 3 4 0 1 3 4 Görlitz Städt. Klinikum Görlitz GmbH 1 1 2 4 0 0 2 2 Hoyerswerda Klinikum Hoyerswerda gGmbH 1 1 0 2 1 1 0 2 Wermsdorf Sächs. Krankenhaus Hubertusburg 0 0 0 0 0 0 0 0 Leipzig Städtisches Klinikum St. Georg 3 3 1 7 2 3 1 6 Leisnig HELIOS Krankenhaus Leisnig 3 3 1 7 3 3 1 7 Lichtenstein KH Lichtenstein gGmbH 0 0 0 0 0 0 0 0 Meißen KKH Meißen 0 0 0 0 0 0 0 0 Mittweida Landkreis Mittweida KH gGmbH 2 0 0 2 0 0 0 0 Pirna Kreiskrankenhaus Pirna 0 0 0 0 0 0 0 0 Riesa Kreiskrankenhaus Riesa/Großenhain 1 0 0 1 1 0 0 1 Rodewisch KKH Rodewisch - Obergötzsch 1 0 0 1 1 0 0 1 Torgau KKH Torgau Johann Kentmann gGmbH 1 0 0 1 1 0 0 1 Weißwasser Kreiskrankenhaus Weißwasser 0 0 0 0 0 0 0 0 Werdau Pleißentalklinik 1 0 0 1 1 0 0 1 Wurzen KKH Wurzen 0 0 0 0 0 0 0 0 Zittau Kreiskrankenhaus Zittau 2 3 1 6 2 3 1 6 Zwickau Heinrich-Braun-Krankenhaus Zwickau Städt. Klinikum 0 0 0 0 0 0 0 0 196 143 betr. Patienten aktuell < 18 Jahre betr. Patienten
  • 28. Erfasst wurden alle stationären Fälle mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI). außerhalb von Sachsen Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Beteiligte Kliniken am Register für chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Ort Klinik MC CU CI gesamt MC CU CI gesamt Berlin Krankenhaus im Friedrichshain 3 9 3 15 3 9 3 15 Cottbus Carl-Thiem-Klinikum Cottbus 21 8 3 32 14 5 2 21 Greifswald Universitätsklinik Greifswald 27 4 4 35 26 3 4 33 Halle Städtisches Krankenhaus Martha Maria 5 3 0 8 4 3 0 7 Magdeburg Otto von Guericke Universität 7 8 5 20 5 4 4 13 Potsdam Klinikum Ernst von Bergmann 12 11 6 29 11 11 6 28 Salzwedel Kreiskrankenhaus Salzwedel 1 1 0 2 0 1 0 1 141 118 betr. Patienten aktuell < 18 Jahre betr. Patienten
  • 29. CED - bei Kindern und Jugendlichen Im Zeitraum 2000 bis September 2002 insgesamt erfasste Patienten
  • 30. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten Zeitraum 2000-2002 (Verteilung über die Bundesländer – Wohnort, PLZ) Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 2 34 27 2 97 12 2 3 22 4 0 48 11 1 3 10 3 0 22 5 0 Colitis ulcerosa Colitis indeterminata Mb Crohn 0 20 40 60 80 100 120 Berlin Brandenburg Mecklenburg- Vorpommern Nordrhein- Westfalen Sachsen Sachsen- Anhalt Thüringen Anzahl Patienten
  • 31. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten (alle Bundesländer) Zeitraum 2000-2002, n=307 Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata männlich 95 41 23 weiblich 80 48 20 gesamt 175 89 43 Patientenstamm (alle Patienten)
  • 32. CED - bei Kindern und Jugendlichen Patienten – zum gegenwärtigen Zeitpunkt (<18 Jahre) (alle Patienten)
  • 33. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Stamm der dem CED-Register gemeldeten Patienten (alle Bundesländer) Zeitraum 2000-2002, n=243 Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata männlich 75 33 20 weiblich 60 36 19 gesamt 135 69 39 Patientenstamm (Patienten aktuell < 18 Jahre)
  • 34. CED - bei Kindern und Jugendlichen Neu gemeldete Patienten pro Jahr (alle Patienten)
  • 35. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. neu gemeldete Patienten pro Jahr Zeitraum 2000-2002 Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata gesamt 2000 68 34 16 118 2001 57 35 15 107 2002 45 14 10 69 Mb Crohn Colitis ulcerosa Colitis indeterminata gesamt 2000 37 20 12 69 2001 30 24 13 67 2002 35 7 8 50 Erste Meldungen (Ersterkrankung,Rezidiv,...) Ersterkrankungen
  • 36. CED - bei Kindern und Jugendlichen Geburtstag (alle Patienten)
  • 37. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Verteilung der Geburtsmonate aller gemeldeter Patienten Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Patienten 59 89 35 38 40 35 55 58 46 57 38 73 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 J a n u a r F e b r u a r M ä r z A p r i l M a i J u n i J u l i A u g u s t S e p t e m b e r O k t o b e r N o v e m b e r D e z e m b e r Anzahl Patienten
  • 38. CED - bei Kindern und Jugendlichen Patientenalter bei Erkrankungsbeginn (alle Patienten)
  • 39. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Altersverteilung bei Ersterkrankung Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Colitis indeterminata 2 2 3 1 1 4 3 4 10 7 6 2 Colitis ulcerosa 3 1 1 3 2 3 3 3 10 10 8 20 13 8 5 1 Mb Crohn 3 3 4 2 9 8 14 13 20 14 30 20 17 8 1 0 10 20 30 40 50 60 70 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Alter in Jahren n Patienten
  • 40. CED - bei Kindern und Jugendlichen Diagnostische Latenz (alle Patienten)
  • 41. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Diagnostische Latenz Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Mb Crohn 15 15 24 16 9 9 15 6 6 2 1 0 14 Colitis ulcerosa 21 17 9 10 6 5 5 1 2 1 0 1 8 Colitis indeterminata 6 1 3 6 7 1 0 5 0 0 0 0 3 0% 10% 20% 30% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 >1 Jahr Patienten in % Monate
  • 42. CED - bei Kindern und Jugendlichen CED in der Familie (alle Patienten)
  • 43. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Familiärer Zusammenhang Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Geschwister Verw. 2.Grades Mutter Vater Morbus Crohn 20 14 7 7 3 4 Colitis ulcerosa 10 6 6 2 3 Colitis indeterminata 7 1 1 1 5 familiäre Belastung Eltern Mittelwert Std. Abw. belastet 164 156,8 nicht belastet 130 131,3 Diagnostische Latenz bei familiärer Belastung
  • 44. CED - bei Kindern und Jugendlichen Erste Symptome bei Erkrankungsbeginn (alle Patienten)
  • 45. Erfasst wurden alle Patienten Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Erste Symptome bei Erkrankungsbeginn Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Mb Crohn 106 59 36 61 33 36 29 16 12 1 0 0 3 11 39 Colitis ulcerosa 48 31 21 44 65 34 12 4 6 1 2 0 1 5 12 Colitis indeterminata 29 14 11 24 20 14 4 1 1 0 0 0 0 1 7 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% B a u c h s c h m e r z e n G e w i c h t s v e r l u s t L e i s t u n g s v e r m i n d e r u n g D u r c h f a l l B l u t i m S t u h l S c h l e i m i m S t u h l A n ä m i e W a c h s t u m s r e t a r d i e r u n g A r t h r i t i s P a n k r e a t i t i s L e b e r e r k r a n k u n g F i s t e l n p e r i a n a l e L ä s i o n e n A p p e t i t l o s i g k e i t a n d e r e Patienten in %
  • 46. CED - bei Kindern und Jugendlichen Rezidivhäufigkeit (alle Patienten)
  • 47. Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Rezidivhäufigkeiten Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 •283 Patienten ohne Rezidiv •110 Patienten mit Rezidiv •im Durchschnitt 1,76 Rezidive (StDev 1,65) •minimal 1 •maximal 14 •Rezidiv nach durchschnittlich 214 Tagen •minimum 28 Tage •maximum 1167 Tage •größte Klasse bei rund 50 Tagen Dauer bis zum nächsten Rezidiv 1100,0 1000,0 900,0 800,0 700,0 600,0 500,0 400,0 300,0 200,0 100,0 0,0 30 20 10 0 Std.abw. = 204,02 Mittel = 214,3 N = 110,00
  • 48. CED - bei Kindern und Jugendlichen Therapie mit Steroiden (alle Patienten) •78% werden mit einer Steroidtherapie entlassen •75% nur oral •22% nur rektal •3% kombiniert oral rektal •Orale Therapie teilt sich auf in •31% nur 5-ASA •7% nur Prednisolon •je 2% nur Budesonid oder Azathioprin •59% Kombination
  • 49. CED - bei Sächsischen Kindern und Jugendlichen Regionale Verteilungen Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Die wichtigsten Auslösefaktoren sind allerdings auch fehlerhafte Ernährungsfaktoren.
  • 50. Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2000 Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Erkrankungen je PLZ-Gebiet 1 Morbus Crohn 2 Morbus Crohn 3 Morbus Crohn 1 Colitis ulcerosa 2 Colitis ulcerosa 2 Colitis indeterminata 1 Colitis indeterminata Mb Crohn 23 Colitis ulcerosa 14 Colitis indeterminata 7 Neuerkrankungen 2000
  • 51. Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2001 Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Erkrankungen je PLZ-Gebiet 1 Morbus Crohn 2 Morbus Crohn 3 Morbus Crohn 1 Colitis ulcerosa 2 Colitis ulcerosa 2 Colitis indeterminata 1 Colitis indeterminata Mb Crohn 11 Colitis ulcerosa 10 Colitis indeterminata 6 Neuerkrankungen 2001
  • 52. Regionale Verteilungen - Neuerkrankungen 2002 Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Erkrankungen je PLZ-Gebiet 1 Morbus Crohn 2 Morbus Crohn 3 Morbus Crohn 1 Colitis ulcerosa 2 Colitis ulcerosa 2 Colitis indeterminata 1 Colitis indeterminata Mb Crohn 16 Colitis ulcerosa 5 Colitis indeterminata 4 Neuerkrankungen 2002
  • 53. CED - bei Sächsischen Kindern und Jugendlichen Prävalenzen und Inzidenzen Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002
  • 54. Prävalenzen und Inzidenzen Erfasst wurden alle Patienten mit Morbus Crohn (MC), Colitis ulcerosa (CU) und Colitis indeterminata (CI), die stationär betreut wurden. Quelle: Sächsisches Kinder-Register chronisch entzündlicher Darmerkrankungen Stand: 01.10.2002 Prävalenz 2001 Prävalenz 2002 Mb Crohn 12,51 17,06 Colitis ulcerosa 7,15 9,12 Colitis indeterminata 4,40 3,97 gesamt 24,06 30,15 Prävalenzen je 100.000 Kinder Jahr Anzahl Kinder Neuerkrankungen Inzidenzrate 2000 758189 44 5,80 2001 727215 27 3,71 2002 696215 25 3,59 Inzidenzen je 100.000 Kinder
  • 55. Stand: 30.06.2002 Quelle: Sächsisches Kinder-Diabetes-Register Jahreszeitliche Verteilung der Neuerkrankungen an Diabetes melitus Typ 1 bei Kindern in Sachsen (im Zeitraum 1999-2001) 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 J a n u a r F e b r u a r M ä r z A p r i l M a i J u n i J u l i A u g u s t S e p t e m b e r O k t o b e r N o v e m b e r D e z e m b e r Neuerkrankungen pro 100 000 Kinder 1999 2000 2001 gesamt (15,7) (16,2) (10,5) Jahreszeitliche Verteilung der Neuerkrankungen an Diabetes 1 bei Kindern in Sachsen 2099 bis 2001