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Resistenz bei GIST-Tumoren: wie kommt sie zustande und wie könnte sie in Zukunft überwunden werden?
- 1. © Universitätsmedizin Essen Resistenz bei GIST-Tumoren: wie kommt sie zustande und wie könnte sie in Zukunft überwunden werden? 03.09.2021 Thomas Mühlenberg (Translationale Sarkomforschung, UK Essen) 1
- 2. © Universitätsmedizin Essen 2 • Was ist translationale Forschung? • Wie entsteht GIST? • Wie entsteht Glivec Resistenz? • Wie kann Resistenz nachgestellt werden? • Wie kann Resistenz überwunden werden? Übersicht
- 3. © Universitätsmedizin Essen Was ist translationale Forschung? • Schnittstelle zwischen Labor und Klinik • „Übersetzung“ prä-klinischer Ergebnisse in klinische Studien Grundlagenforschung Translationale Forschung Klinische Forschung 3
- 4. © Universitätsmedizin Essen Was sind Zelllinien? • Zelllinien als Krankheitsmodell →„Krebsforschung in der Petrischale“ Patient GIST Glivec resistent Tumorprobe GIST Glivec resistent Zelllinie GIST Glivec resistent Entfernung des Tumors Aufbereitung + Nährmedium 4
- 5. © Universitätsmedizin Essen Wozu brauchen wir Zelllinien? Erforschung neuer Medikamente Behandlung von Zellen mit neuem Medikament (3 Tage) Messung der verbliebenen Zellen Auswertung der Daten 5 Dosis
- 6. © Universitätsmedizin Essen 6 Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Nilsson et al Cancer. 2005 Feb 15;103(4):821-9; Sanders, Physiological Reviews Published 1 July 2014 Vol. 94 no. 3, 859-907 Inzidenz: 1-2/100,000 Prävalenz: 13/100,000 other 10% 10% 30% 50% 50% Risiko für Metastasen (Interstitielle) Cajál-Zelle
- 7. © Universitätsmedizin Essen 7 (Cajál-) Zelle Zellkern Erbgut (DNA) Teilung Kopie Mutation Original Mutationen bei GIST
- 8. © Universitätsmedizin Essen 8 Modified from Rubin et al., The Lancet 2007 KIT P P P P Zellkern SCF P P Original KIT KIT Mutationen bei GIST
- 9. © Universitätsmedizin Essen 9 Modified from Rubin et al., The Lancet 2007 KIT P P P P SCF P P Mutation KIT Zellkern Original KIT KIT Mutationen bei GIST
- 10. © Universitätsmedizin Essen 10 Mutation Mutationen bei GIST
- 11. © Universitätsmedizin Essen Diagnose Glivec 11 KIT-Hemmstoffe (Glivec)
- 12. © Universitätsmedizin Essen 12 Modified from Rubin et al., The Lancet 2007 MTOR TSC1/2 S6 P P P P P P P P P P Glivec P KIT-Hemmstoffe (Glivec)
- 13. © Universitätsmedizin Essen Diagnose Glivec Progression 13 KIT-Hemmstoffe → Resistenz
- 14. © Universitätsmedizin Essen 14 Dimerisation Juxtamembran auto-inhibition Kinase Exon 9 Exon 11 Exon 13 Exon 14 Exon 17 Exon 18 KIT Mutierter Abschnitt Protein funktion KIT-Hemmstoffe → Resistenz KIT
- 15. © Universitätsmedizin Essen 15 Mühlenberg et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2019 KIT-Hemmstoffe → Resistenz
- 16. © Universitätsmedizin Essen 16 Modified from Rubin et al., The Lancet 2007 MTOR TSC1/2 S6 GIST-T1 (e11 mutation) Glivec KIT-unabhängige Resistenz
- 17. © Universitätsmedizin Essen 17 • Modellierung unterschiedlicher Resistenzmechanismen → CRISPR/Cas9 (“Genschere”) • Entwicklung neuer Behandlungsansätze → Neue Medikamente Zielsetzung des Projekts
- 18. © Universitätsmedizin Essen 18 Wie funktioniert die „Genschere“
- 19. © Universitätsmedizin Essen 19 Neue Krankheitsmodelle
- 20. © Universitätsmedizin Essen 20 cell line IC50[nM] IM SU RE GIST-T1 (e11) 35 9 30 T1-G12R-HOM 10000 10000 1000 T1-G12R-HET 30 25 90 T1-NF1 10000 6000 1100 T1-PTEN 150 25 150 T1-TSC2 10000 10000 900 T1-V654A 850 30 300 T1-D816A 700 5000 150 Mühlenberg et al., Molecular Cancer Therapeutics, 2019 Neue Krankheitsmodelle
- 21. © Universitätsmedizin Essen Neuer Therapieansatz 21 Neuer Therapieansatz MTOR TSC1/2 S6 sapanisertib trametinib
- 22. © Universitätsmedizin Essen 22 Neuer Therapieansatz
- 23. © Universitätsmedizin Essen 23 Erfolgreiche Behandlung von Krebszellen in Petrischale Klinische Studie??? Was kommt danach? Die „Translation“
- 24. © Universitätsmedizin Essen 24 Behandlung von Krebszellen mit Salz Salz heilt den Krebs!!! Die Dosis macht das Gift! Klinische Studie??? Starker Effekt in der Petrischale
- 25. © Universitätsmedizin Essen Ausblick: Das Mausmodell unwirksam Wachstumsstopp Heilung GIST Zelllinien Glivec resistent
- 26. © Universitätsmedizin Essen Erfolgreiche Translation Erfolgreiche Behandlung im Mausmodell (in vivo) Klinische Phase I Studie Phase II Studie Phase III Studie Vielversprechende Ergebnisse in Zelllinien (in vitro)
- 27. © Universitätsmedizin Essen Zusammenfassung / Ausblick • GIST zeigen inter- und intra-Patienten Heterogenität der Resistenz • Verbesserte KIT-inhibitoren könnten die KIT-unabhängige Resistenz fördern • Neuartige Kombinationsbehandlungen könnten in Zukunft wichtiger werden → In vivo Erprobung sapanisertib + trametinib ist im Gange
- 28. © Universitätsmedizin Essen AG Bauer: Sebastian Bauer Thomas Mühlenberg Susanne Grunewald Julia Ketzer Johanna Falkenhorst Rainer Hamacher Dawid Krzeciesa Nils Dieckmann Benjamin Fletcher Life Raft Group