19. Treffens der GIST-Gruppe Schweiz 2022

1. © Universitätsmedizin Essen
19. Treffen der GIST-Gruppe Schweiz
Verein zur Unterstützung von Betroffenen mit GIST
Resistenz bei PDGFRa-mutierten GIST
GIST-Preis 2021
1

2. © Universitätsmedizin Essen 2
Wie entstehen GIST ?
Mutationen = Fehler in der DNA (Erbgut)

3. © Universitätsmedizin Essen 3
GIST-Typen
• KIT-mutiert
• PDGFRa-mutiert
• NF1oder SDH-mutiert
• Keine Treibermutation
nachweisbar

4. © Universitätsmedizin Essen 4
Mutationen = Fehler in der DNA
https://studyflix.de/biologie/dna-aufbau-2454

5. © Universitätsmedizin Essen 5
Mutationen = Fehler in der DNA
Bausteine der DNA
https://studyflix.de/biologie/dna-aufbau-2454

6. © Universitätsmedizin Essen 6
Mutationen = Fehler in der DNA / Code
4 Basen (Bausteine der DNA)
= 64 verschd. Codes
20 verschd. Aminosäuren

7. © Universitätsmedizin Essen 7

8. © Universitätsmedizin Essen 8
Mutationen = Fehler im DNA-Code
= G
Beispiel D842V
A C Asparaginsäure (D)
=

9. © Universitätsmedizin Essen 9
Mutationen = Fehler im DNA-Code
= G
Beispiel D842V
= G
A C Asparaginsäure (D)
U C Valin (V)
=
=

10. © Universitätsmedizin Essen 10
Was bedeutet Resistenz ?
• Arzneimittel-Resistenz ist, wenn
Medikamente nicht mehr gegen die Krankheit
wirken, für die sie entwickelt wurden

11. © Universitätsmedizin Essen 11
Wie entsteht Resistenz ?
Mutationen = Fehler in der DNA (Erbgut)

12. © Universitätsmedizin Essen 12
Wie entsteht Resistenz ?
Aktives KIT Inaktives KIT Inaktives KIT + Imatinib (Glivec®)
GIST GIST
Modiefied from Roskoski R Jr. Pharmacol Res. 2018

13. © Universitätsmedizin Essen 13
Wie entsteht Resistenz ?
Imatinib
Imatinib-
Bindungsstelle

14. © Universitätsmedizin Essen 14
Wie entsteht Resistenz ?
M
Imatinib
Mutation !
Imatinib-
Bindungsstelle
Imatinib

15. © Universitätsmedizin Essen 15
Kurze Zusammenfassung des Projektes

16. © Universitätsmedizin Essen 16
GIST-Typen
• KIT-mutiert
• PDGFRa-mutiert
• NF1oder SDH-mutiert
• Keine Treibermutation
nachweisbar
Heinrich MC, ASCO 2010: educational session; Hornick J.L. et al. HumPathol 2007

17. © Universitätsmedizin Essen 17
PDGFRA-mutierte GIST
Corless et al, JCO 2005; Miettinen et al Am J Surg Pathol 2006 ; Miettinen et al Am J Surg Pathol 2011

18. © Universitätsmedizin Essen 18
PDGFRA-D842V GIST sind absolut Imatinib-resistent
Corless, JCO 2005
Wachstum
(%)
ansteigende Imatinib Konzentration

19. © Universitätsmedizin Essen 19
PDGFRA-D842V GIST (bis Januar 2020)
Schlechte Prognose (mPFS 2,8 Monate)
Cassier, CCR 2012
„Progressionsfreies Überleben“
=
Zeit, in der keine Progression
(Tumorwachstum) feststellbar ist
X X

20. © Universitätsmedizin Essen 20
Avapritinib wirkungsvoll gegen PDGFRA D842V
Progressionsfreies Überleben : 34 Monate (vorher 2,8 Monate)
Jones et al., Eur J Cancer. 2021
X

21. © Universitätsmedizin Essen 21
Avapritinib erstes wirksames Medikament gegen
PDGFR-D842V GIST
Jones et al., Eur J Cancer. 2021
NAVIGATOR Studie
Tumorwachstum
Tumorschrumpfung

22. © Universitätsmedizin Essen 22
Avapritinib wirkungsvoll gegen PDGFRA D842V, aber …
Heinrich et al., Lancet 2020
Gesamtüberleben nach Progression 5,2 Monate

23. © Universitätsmedizin Essen 23
Wirkung von Avapritinib: Patient mit D842V-Mutation
3 Monate
Therapie mit Ava
Therapie-Start 8 Monate
Therapie mit Ava
12 Monate
Therapie mit Ava

24. © Universitätsmedizin Essen 24
Sekundäre Mutationen nach Avapritinib (NAVIGATOR trial)
Pt 1
D842V
Pt 2
D842V
Pt 3
D842V
Pt 4
I843_D846del
D842V
G652E
V658A
D842V V598F
G652E V658A
G680R* G680R*
QGPins
D842V
TSC1del
D842V
NF1 F2156V
D842V
D842V
Y676C
G680R
I843_D846del
G680R
Plasma
Sequenzierung
Tumor
Sequenzierung

25. © Universitätsmedizin Essen 25
Wie entsteht Resistenz ?
Mutation !
Avapritinib -
Bindungsstelle
Avapritinib

26. © Universitätsmedizin Essen 26
Modelentwicklung von PDGFRA-mutierten GIST
PDGFRA
D842V
V658A
G652E
KIT KIT
Dr. Thomas Mühlenberg
(GIST Preisgewinner 2020)

27. © Universitätsmedizin Essen 27
Sekundäre Mutationen erzeugen Resistenz
= sensibel
= resistent
Primäre Mutation

28. © Universitätsmedizin Essen 28
Sekundäre Mutationen erzeugen Resistenz
= sensibel
= resistent
Primäre Mutation
+
sekundäre (erworbene)
Mutationen

29. © Universitätsmedizin Essen 29
OHSU, Portland, OR
WTZ, Essen
DFCI, Boston, MA
TU Dortmund, Biological Chemistry
Grunewald Mühlenberg Falkenhorst Klug Heinrich Rauh Czodrowski
Fletcher Blueprint Medicines, Cambridge
Miller Schmidt-Kittler
Bauer

30. © Universitätsmedizin Essen 30
Preisgeld
PCR-Maschine
=
zur schnellen Herstellung
von DNA Kopien eines
gewünschten DNA
Abschnitts

31. © Universitätsmedizin Essen
AG Bauer:
Sebastian Bauer
Thomas Mühlenberg
Susanne Grunewald
Julia Ketzer
Johanna Falkenhorst
Rainer Hamacher
Dawid Krzeciesa
Nils Dieckmann
Benjamin Fletcher
Dagmar Thyssen
Yasmin Krausmüller
Alexandra Heidemann
Lennart Schardt
Life Raft Group