PD Dr. Dr. Matthias Matter (Universitätsspital Basel) betont, dass das Wissen über genetische Veränderungen stark zugenommen hat, u.a. wegen besserer technischer Geräte (NGS). Vortrag beim 16. Treffen der GIST-Gruppe Schweiz 2019.

1. GIST – Die Sicht des Pathologen
Pathologie
PD Dr. med. Matthias Matter
Universitätsspital Basel
matthias.matter@usb.ch

2. • Einführung
• Epidemiologie
• Pathologie
• Mutationsanalyse
• Subtypen (BRAF, SDH)
• Zusammenfassung
GIST – Die Sicht des Pathologen

3. • GIST ist selten, aber häufigster mesenchymaler Tumor
des Gastrointestinal-Trakts
• Am häufigsten im Alter zwischen 50 und 80 Jahren.
• Selten in Kinder und Jugendlichen
• Es gibt verschiedene molekulare Subgruppen
• Genotyp des GIST ist diagnostisch, prognostisch und gibt
Aufschluss auf Therapie
Einführung-GIST

4. Kann überall im Gastrointestinal-Trakt vorkommen
• Magen 60% - 70%
• Dünndarm 20% - 30%
• Dickdarm < 5%
• Andere < 5%
Einführung

5. •Klinisch relevanter GIST:
•Inzidenz: 15/million
•Prävalenz 150/million
•Zufällig entdeckter Mikro-GIST (<1cm):
•2-10% der Bevölkerung (500‘000 in CH)
•Zufällig entdeckt
•KIT/PDGFRa-mutation
Einführung

6. • Von 1 mm bis > 20 cm
• Mediane Grösse: Magen: 6 cm,
Duodenum: 4.5 cm, Jejunum/Ileum:7 cm
• Gut umschriebene Läsion, in der Mitte
der Wand des Darmtrakts
• Selten mehrere Läsionen
• Oft mit oberflächlicher Ulzeration
Makroskopie

7. Histologie-verschiedene Bilder

8. Spindelzellig (70%) Epithelioid (20%)
Häufigste Histologie

9. •CD117(KIT) 95 %
•DOG1 90-95% (auch CD117 negative Fälle)
•CD34 70 %
•SMA 25%
•S100 <10%
•Desmin <5%
•Fast alle Sarkome und andere Tumoren sind CD117 negativ!
Immunhistochemie

10. • Grösse
• Lokalisation
• Anzahl Mitosen pro 50 Gesichtsfelder (hpf)
• Resektionsstatus (R0, R1 oder R2)
• Tumor-Ruptur
• Mutationsstatus (auch an archiviertem Gewebe möglich!)
Prognose/Risiko

11. Risikoklassifikation

12. Molekularpathologische Untersuchung
Sanger Next-generation Sequencing (NGS)
DNA vom Tumor

13. Schematische Darstellung von KIT und PDGFRa Mutationen
Cioffi A & Moki RG, J Clin Oncol, 2015
KIT ca. 85%
Exon 11 (70%):
• Deletionen zwischen Codon 550-579 (> 557 und
579 Codon)
• Punktmutationen (> 557, 559, 560 und 576 codons)
• Duplikationen zwischen 571 und 591 (> Magen
GISTs )
Exon 9 (10%):
• Duplikationen von Codon 502-503 (v.a. Dünndarm
und bei erhöhter Malignität)
Exons 13 and 17:
• Punktmutationen
PDGFRA ca. 5%
• > Magen und epitheloide Morphologie
• D842V mutation ist die häufigste (56-75%), zeigt
Resistenz gegen Imatinib

14. Ansprechen auf Imatinib in Abhängigkeit des Mutationsstatus
Parab TM et al.

15. GISTs mit genetische Veränderungen ausser Mutationen in KIT und PDGFRa
- SDH-Defizienz, BRAF, RAS, PIK3CA und NF1

16. • Genotyp ist diagnostisch für GIST
• Genotyp ist prognostisch für Tumor Rezidiv
• Genotyp sagt Ansprechen auf Medikamente voraus
• Genotyp identifiziert Medikamenten-Resistenz (z.B. PDGFRa D842V)
• Genotyp bestimmt Dosisselektion
• Genotyp ist kosteneffektiv
• Genotyp ist empfohlen (ESMO, NCCN, CH)
Molekularpathologische Untersuchung

17. Merkmale:
• Subgruppe von GIST (7-8%)
• Multinoduläres Wachstumsmuster
• Epitheloide Zytologie
• KIT & DOG1+ (CD34 +/-), SDH-negative
• KIT & PDGFRA wt
• SDH-Mutationen (Keimbahn und sporadisch)
• Prognose schwierig einzuschätzen
• Lymphknoten-Metastasen
Succinate dehydrogenase (SDH)-defiziente GIST

18. Klinik
• Kinder und Jugendliche
• Langer Zeitverlauf (Metastasen auch nach 40 Jahren!)
• Tiefe Mortalitätsrate
• Carney-Stratakis-Syndrome (CSS): GIST, Paragangliom
• Carney-Triad (CT): GIST, Paragangliom, Chondrom
Succinate dehydrogenase (SDH)-defiziente GIST

19. Zusammenfassung
• GIST sind selten
• Pathologie ist zentral für:
• Korrekte Diagnose
• Bestimmung des Risikoprofils
• Bestimmung des molekularpathologischen Subtyps
• KIT & PDGFRa- Mutationen
• Erste onkogene Mutationen (“drivers“)
• Prognostisch für Tumorrezidiv
• Sagt Ansprechen auf Medikamente (TKI) voraus
• Grund für Medikamente (TKI) Resistenz
• Molekulare Subtypen (BRAF, SDH)
• Molekularer Status soll vor Systemtherapie bestimmt werden