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15c Neuroendokrine Tumore des Pankreas und des Grenzstrangs.
- 1. Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster
- 2. Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie • spezifische Färbemethoden Chromogranin A NSE, Synaptophysin Ki67
- 3. Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie • spezifische Färbemethoden • Einteilung nach Funktionalität
- 4. Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems neuroendrokrine Tumoren Pankreas • Insulinom • Gastrinom • Glukagonom • VIPom • Somatostatinom • GRFom Darm • Karzinoid Lunge Nebenniere Thymus funktionell nicht funktionell ~ 30 - 55 % Problem: Diagnose spät
- 5. Charakteristika GEP-NET Tumor Inzidenz/ Mio. / a Symptom Karzinoid 0,5 - 2 Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und Oberkörper mit Schweißausbruch, Insulinom 1-2 erniedrigter Blutzucker, Schwindel, Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit, Gastrinom 0,5-1,5 Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm Geschwüre Glukagonom 0,01-0,1 Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte Blutzuckererhöhung Somatostatinom 0,01-0,2 Blutzuckererhöhung, Gallensteine, Durchfälle, VIPom 0,05-0,2 Durchfälle, Kaliumverluste, Flüssigkeitsverlust
- 6. Einteilung der GEP - NET • Einteilung nach Histologie • Einteilung nach Funktionalität • Einteilung nach molekulargenetischen Kriterien
- 7. Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I Erstbeschreibung durch Wermer 1954 – autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom sehr variable Kombination aus – Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + – Hypophysenvorderlappentumore + – Inselzelltumore des Pankreas Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.: Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)
- 8. neuroendokrine Tumore bei MEN I Inselzelltumor MEN – I (%) Gastrinom 20 – 61 Insulinom 12 – 21 Glukagonom VIPom Somatostatinom 3 1 1
- 9. Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET chirurgische Therapie solitärer Tumore Heilung medikamentöse, symptomatische Therapie Erhaltung der Lebensqualität antiproliferative Therapie Kontrolle des Tumorwachstums
- 10. kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas • chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz • nur bei lokalisierten Tumoren deshalb Frühdiagnose entscheidend • in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich • immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen
- 11. Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren • individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen • aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren • Ziel – Erhaltung der Lebensqualität – antiproliferative Wirkung nicht immer gesichert
- 12. Therapie von Lebermetastasen Lokale Therapie • chirurgische Entfernung –Indikation falls > 90 % entfernbar Perkutane Ethanol Injektion (PEI) –falls < 5 cm –TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE) Lebertransplantation in Einzellfällen möglich
- 13. TAE / TACE
- 14. Medikamentöse Therapie - symptomatisch - Somatostatin und Somatostatinanaloga – Hormon / körpereigener Botenstoff – bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5) – hemmt Freisetzung von • Magensaft • Bauchspeicheldrüsensaft • vielen anderen Hormonen Interferon – a (alpha) – Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen Säureblocker bei Gastrinom Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen – hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas – stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber
- 15. Langwirksame Somatostatinanaloga – Unterschiede in der Wirkdauer • Octreotid (Sandostatin) 8 h • Lanreotid (Somatuline LP) 10-14 Tage, • LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage – Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga ist gewebespezifisch (SSTR 1-5) – Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2 – 35-55%-ige Hemmung des Wachstums Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
- 16. Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga: • Blähungen • Durchfälle • Fettstühle • Blutzuckerwerterhöhung • Gallensteinleiden (bei OP ggf. Cholezystektomie) Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch
- 17. IFN-a – wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum • hemmt die Gefäßneubildung • fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte Immunzellen • führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose) • hemmt das Zellwachstum – biochemischer Effekt in 40-50 % der Fälle – 20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand – 12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen – 3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche • höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt (Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996) Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
- 18. frühe Nebenwirkungen • Grippe – Symptome • Durchfall • Appetitmangel • Übelkeit • Kopfschmerzen • Leibschmerzen Blutbildveränderungen späte Nebenwirkungen • chronische Müdigkeit • Depression • Infektanfälligkeit • Durchfall • Leberwerterhöhung • Gewichtsverlust • Haarausfall • Autoimmune Erkrankungen • Hypertriglyzeridämie • Dermatitis Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN-a Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
- 19. Kombination IFN-a und Somatostatinanaloga – Kombinationtherapie einer Monotherapie wahrscheinlich überlegen – Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology) – Dosis • 3 x 200 µg Octreotid • 3 x 5 Mio. IE IFN-a – Empfehlung: • Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine Monotherapie ansprechen Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
- 20. • gut differenzierte neuroendokrine Tumore des Pankreas Streptozotocin + 5 FU o. Doxorubicin Ansprechraten 60-70 % Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren • schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore Etoposid + Cisplatin Ansprechraten 67 % systemische Chemotherapie systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung, Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin) Doxorubicin Schaden des Herzens, kumulativ !
- 21. Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie • 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid) – deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe Toxizität bei progredienten GEP-NET • 90 Yttrium DOTA-Octreotid – ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität) – erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße – ! Ausscheidung über Nieren Bestrahlungsdosen der Nieren relativ hoch (nicht mit AS) Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren
- 22. Somatostatinrezeptorgerichtete Radiopeptidtherapie Somatostatin- rezeptor Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle antiproliferativer Effekt 111 In - DTPA- Octreotid 90 Y- DOTA - Octreotid innere Bestrahlung innere Bestrahlung
- 23. Therapie - Zusammenfassung - Erstdiagnose GEP-NET kurativer Ansatz möglich OP palliativer Ansatz keine klinischen Beschwerden Symptomatik Tumorprogress Restaging nach 3-6 Monaten Octreotid symptomatische Therapie ?? a-Interferon OP TAE/TACE PEI Chemotherapie 90Y-Octreotid
- 24. Prognose • individuell verschieden und schwer abschätzbar • auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums • Insulinom sehr gute Prognose • Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit Metastasen • insgesamt langsames Wachstumsverhalten der meisten GEP-NET
- 25. Prognoseabschätzung GEP-NET des Pankreas lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste ja Differenzierung ? Ki-67 > 2 % ? Nerven / Gefäßbeteiligung ? nein schlecht gut ja nein höheres Risiko niedriges Risiko