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Ähnlich wie Antimykotika und Anaerobier.Allgemeines bei menschenpathogenen Pilzen.Risiken zu Hautinfektionen.Risiken zu systemischen Pilzinfekten..Überblick über Antimykotika.
Ähnlich wie Antimykotika und Anaerobier.Allgemeines bei menschenpathogenen Pilzen.Risiken zu Hautinfektionen.Risiken zu systemischen Pilzinfekten..Überblick über Antimykotika. (20)
Mehr von Wolfgang Geiler
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Antimykotika und Anaerobier.Allgemeines bei menschenpathogenen Pilzen.Risiken zu Hautinfektionen.Risiken zu systemischen Pilzinfekten..Überblick über Antimykotika.
- 1. Antimykotoka werden angewendet: sowohl bei Sproßpilzen als auch bei Fadenpilzen als auch bei Dermatophythen auf Intensiv angewendet.
- 3. • Hautmykosen gehören zu den weltweit häufigsten Infektionen • zunehmend systemische Mykosen (lebensbedrohlich) • überwiegend Candida und Aspergillus
- 4. Allgemeine Risikofaktoren: • einige Medikamente • einige Antibiotika • Glucocorticoide • Diabetes mellitus • cytostatische Therapie • Organtransplantationen (Immunsuppressiva) • maligne Erkrankungen • Abwehrschwäche • Granulocytopenie • HIV-Infektion (AIDS)
- 5. Oberflächliche Infektionen: Haarfollikel, Str. corneum Kutane Infektionen (Dermatophyten) = Tinea: Verhornende Gewebe (Epidermis) - stärker invasiv Subkutane Infektionen: nach Trauma/Wundinfektionen Systemische Mykosen: Befall der Atemwege, oft asymptomatisch (Fernreisen) Opportunistische Mykosen 1. Cryptococcus neoformans Meningitis 2. Candida: Kutane Infektionen, Mukokutane Candidiasis, Peritonitis 3. Aspergillus fumigatus: Allergische Pneumonitis Sekundärinfektionen von Abszesskavernen, systemische Streuung
- 7. Häufig kommt ein Candida-befall des Rachens, aber auch eine Candidapneumonie vor. 1) Bei lokalem Befall wird mit Nystatin PIP 3x/die behandelt. z.B. bei Rachensoor und Soorösophagitis 2) Bei systemischem Befall z.B. Tracheitis oder Soorpneumonie muss systemisch behandelt werden. z.B. mit Diflucan 2x400mg iv. Bei schwerem lokalen Schleimhautbefall ist zusätzlich zu Nystatin oral eine Behandlung mit Diflucan 2x200mg iv. erforderlich.
- 8. Hier kommt Amphotericin B in Frage. (Ampho-Moronal) zur Anwendung. Dosis: 0.25mg/kg/die – 0.5mg/kg/die Wirkung nicht nur bei Sproßpilzen sondern auch bei Fadenpilzen wie Aspergillose und Kryptokokkenbefall.
- 10. Übersicht über einige gängige Mykosen auf Intensivstation
- 12. Angriffsorte der Antimykotika in der Pilzzelle: Amphothericin B Flucoconazol 5-Fluytosin - >Flourcytosin Griseofulvin Caspofungin
- 13. Anwendung neuer Antimykotika bei Pilzinfektionen: Caspofungin vor allem bei Versagen der Therapie gegenüber Aspergillus. Zellwand Neue Triazole
- 14. Pilzinfektionen - Pharmaka Systemisch verabreichte Antimykotika Lokal verabreichte Antimykotika Polyenantibiotika Amphotericin B Azolantimykotika Clotrimazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol Squalenperoxidasehemmer Terbinafin Weitere Flucytosin, Ciclopirox Polyenantibiotika Nystatin Squalenepoxidasehemmer Naftifin Morpholin-Derivate Amorolfin
- 17. Pilzinfektionen - Polyenantibiotika Amphotericin B, Nystatin(L) WM: Erhöhung der Membranfluidität und Porenbildung (Bindung an Ergosterin und Cholesterin(NW)) praktisch keine Resistenzentwicklung Ind.: systemische Mykosen aller Arten Anw.: lichtempfindlich, streng nach Vorschrift, einschleichend, i.d.R. 4-8 Wochen bei Organmykosen NW: 50-80% entwickeln gravierende NW Fieber bis Hyperthermie-Schock Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Kreislaufkollaps Blutbildveränderungen
- 18. Pilzinfektionen - Azolantimykotika Clotrimazol(L), Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol WM: Imidazol oder Triazol-Substituent hemmen die Cytochrom- vermittelte Ergosterolsynthese (Komplexbildung mit Fe³ ) praktisch keine Resistenzentwicklung Ind.: systemische Mykosen aller Arten, je nach Konfiguration Anw.: oral, lokal oder intravenös NW: relativ nebenwirkungsarm gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall ZNS-Störungen: Kopfschmerzen, Benommenheit allergische Reaktionen: Juckreiz, Hautausschlag hohe Dosis: Hepatotoxizität undendokrine Störungen (Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsbeschwerden) +
- 19. Pilzinfektionen - Azolantimykotika Ketoconazol-D Ind: Oropharyngeale Candidamykose PK: gute Resorption, wenig hydrophil Elim.: hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden Bes.: hat zugunsten der Triazole an Bedeutung verloren Itraconazol-T Ind: oral: Vaginalmykosen systemische Mykosen PK: sehr lipophil Elim.: fast vollständig metabolisiert Clotrimazol-D Ind: lokal: Hautmykosen als Creme oder Spray, auch Vaginalcandidosen Bes: erstes Azolantimykotikum Fluconazol-T Ind: oral/i.v. systemische Mykosen Nachbehandlung der ZNS Mykose PK: gut wasserlöslich, gute Liquor- gängigkeit Elim: hauptsächlich renal
- 20. Pilzinfektionen - Squalenepoxidasehemmer WM: hemmen die Squalenperoxidase und damit die Ergosterolsynthese Ind.: therapieresistente Tinea pedis, Onychomykosen keine Behanldung von Candida möglich Anw.: Naftifin nur lokal(first pass), Terbinafin oral NW: Terbinafin: gastrointestinale Störungen: Übelkeit ZNS-Reaktionen: Kopfschmerzen, Schwindel Leberfunktionsstörungen bis zu Ikterus(selten) Blutbildveränderungen Geschmacksstörungen(selten) Terbinafin, Naftifin(L)
- 21. Pilzinfektionen - Weitere Amorolfin (Morpholine) WM: hemmen die Ergosterolsynthese Ind.: breites Wirkspektrum Anw.: nur lokal NW: Juckreiz, Erythem Ciclopirox WM: nicht geklärt, wahrscheinlich Störung der Pilzmembran Ind.: breites Wirkspektrum Anw.: lokal penetriert gut in tiefe Hautschichten NW: Juckreiz, Erythem Flucytosin WM: Umwandlung(Cytosindeaminase) in Pilzzellen in das Cytostatikum 5-Fluoruracil Ind.: Candida und Aspergillen (Resistenzwentwicklung) Anw.: Kombinationstherapie mit Amphoteriicin B (super wirksam) NW: gute Verträglichkeit reversible gastroint. Störungen Hepatotoxizität hämatologische Störungen Bes.: muss lichtgeschützt gelagert werden zwischen 15 und 20 °C
- 22. Vielen Dank für die Aufmerksamkeit ! Wolfgang Geiler Kommentare und Zusammenstellung
- 23. Reine empirische Therapie (eingeschränkte Deduktionen) führen zur verblendeten Annäherung. Induktives Handeln ist ebenso erforderlich !
- 24. Mykosen-Skript:
- 25. Einteilung der Mykosen in 3 Arten:
- 50. Angriffsorte von Antimykotika in der Pilz-Zelle Amphothericin B Flucoconazol 5-Fluytosin - >Flourcytosin Griseofulvin Caspofungin ,Ersatzstoff, bei ncht Wirksamkeit gegenüber Aspergillose
- 51. In vitro - Wirksamkeit gegenüber Sproß- bzw. Hefepilzen Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin C. albicans C. glabrata C. krusei C. tropicalis C. paraspilosis + (+) (-) + + + (+) - + + + + + + + + + + + (+) Cryptococcus neof. + Trichosporon asahii + + + + + - -
- 52. • • • • • • • • • Voriconazol ähnlich Flucoconazol Pharmakokinetik schnelle Resorption, Tmax < 2 Stunden Bioverfügbarkeit > 96 % Eiweißbindung ca. 58 % Wasserlöslichkeit schlecht Serumhalbwertzeit 6-12 Stunden starke Metabolisierung Clearance über Leber, < 5 % unverändert im Urin Gute Gewebediffusiuon Liquorgängigkeit 40 - 70 % Applikation oral und i.v. 2x täglich Orale Gabe
- 54. Interaktionen mit Voriconazol Medikament Omeprazol Rifabutin + Phenytoin Tacrolimus Cyclosporin Warfarin Vorgehen halbe Dosierung Erhöhung der Voriconazol-Dosis 5 mg / kg i.v., 400 mg oral / 2x täglich 1/3 der initialen Tacrolimus-Dosis Bestimmung der Serumkonzentration 1/2 der initialen Cyclosporin-Dosis Bestimmung der Serumkonzentration PT-Kontrolle
- 55. Klinische Wirksamkeit Voriconazol Studie HIV-pos. (n=12) HIV-pos. (n=391) Vori vs. Fluco Immunsuppr. Erwachs. (n=25) Immunsuppr. Kinder (n=61) Indikation Fluco-refraktärer Mundsoor/Ösophagitis Soor-Ösophagitis chronische Aspergillose Invasive Mykosen Asp. 78% Scedosp. 13% Ansprechen 10 / 12 83 % Vori 98.3% Fluco 95.1% 9 / 13 69 % 24 / 61 40 % Autor Hegner et al., AIDS 1998 Ally., CID 2001 Dupont., ICAAC 1995 Walsh., ICAAC 2000 Vori vs. Lipo AB (n=837) Empirische Tx bei neutropenischem Fieber Vori 26% Walsh., NEJM 2002 AB 31% Durchbruchmykose Vori n=8 AB n=21
- 56. • • • • • • Invasive Aspergillose Voriconazol offene, nicht vergleichende Studie 116 immunsupprimierte Patienten Studie 41% gesicherter Effekt, 59 % mit Verdacht auf Infekt Dosis: Dauer: i.v. 3mg/kg/ ag 2x (loading dose 6mg/kg/Tag 2x) 6-27 Tage oral 200mg/Tag 2x bis zu 24 Wochen offene, nicht vergleichende Studie Ergebnis: Gesamtansprechrate Primärzherapie ‘Salvage‘-Therapie Pulmonal und Tracheobronch. (n=84) Cerebral (n=19) Disseminiert (n=6) D. Denning, CID 2002 CR + PR 48 % 59 % 38 % 60 % 16 % 50 %
- 57. • • • Voriconazole vs. Amphotericin B Primary TX in invasive Aspergillosis Randomized Ampho B 1-1.5 mg / kg day study VRC 6 mg / kg (2 doses) 4 mg / kg q 12 h followed by other licensed antifungal drugs Underlying diseases allo BMT: auto BMT / hematological disease: other: 26 % VRC , 23 % Ampho B 56 % VRC , 63 % Ampho B 18 % VRC , 14 % Ampho B 392 patients were enrolled over 3 years in 92 centers in 19 countries R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
- 58. Voriconazole vs. Amphotericin B Primary TX in invasive Aspergillosis Voriconazole N = 144 Ampho B N = 133 Pulmonary IA Dissem. IA CNS 85.4 % 2.8 % 3.5 % 88 % 0.8 % 3.8 % Clinical outcome week 12 CR / PR Survival 52.8 % 70.8 % 31.6 % 57.9 % R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
- 59. • • • • Nebenwirkungen Voriconazol Transaminasen-Anstieg 10 - 25 % Exanthem 1 - 6 % Passagere Sehstörungen bis 25 % Andere: Fieber, Durchfall, Hypoglykämie und Pneumonitis, Erbrechen, Halluzinationen
- 68. O H H NH OH H 2 N HO HO O HO O N N H H HN H NH O H H N O N H N O O OH OH OH HO Caspofungin H 2N
- 69. Caspofungin Wirkmechanismus Inhibition der -(1,3)-D-Glucan-Synthese Störung der Zellwandintegrität vieler Pilze Kommt in menschlichen Zellen nicht vor Candida spp.: -1,3- (~40-50%) & -1,6-Glucan Aspergillus spp.: Hyphen überwiegend -1,3-Glucan Wirksamkeit korreliert möglicherweise mit dem Gehalt an -1,3-Glucan
- 70. Caspofungin in vitro Wirksamkeit Minimale Hemmkonzentration* (µg/ml) Stark wirksam (0.03-2.0 µg/ml) Intermediär wirksam (2.0-16.0 µg/ml) Schwach wirksam (16.0 - >64.0 µg/ml) Candida spp. Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Coccidioides imitis Fusarium spp. Saccharomyces cerevisiaeParacoccidioides spp. Trichosporon spp. Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis Rhizopus spp. Curvularia spp. Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Fonseca pedrosoi Phiolophora spp. Scedosporium spp. Pneumocystis carinii** Epidermophyton spp. Pseudallescheria boydii * MRL, National Fungus Testing Laboratory and National Mycology Reference Laboratory ** in vivo Daten Bartizal, ICAAC 2000
- 71. Voriconazole Combined with Echinocandins Checker-board technique. 10 A. fumigatus isolates Drug Combination MK + AMB FK + AMB VCZ + FK VCZ + MK VCZ + AMB Interaction Synergistic Synergistic Additive Additive Indifferent Two drug combinations of an echinocandin with a polyene or an azole may be more effective against A. fumigatus than using them individually. Manavathu et al. (2001). IDSA, 39th, San Francisco
- 72. Caspofungin Pharmakokinetik Gut wasserlöslich, schlechte orale Resorption (<1%) t1/2ca. 9-11 h, Einmal-Dosierung Hepatischer Metabolismus Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A Geringe Interaktion mit Tacrolimus (Cmin 26 %) Dosis-Erhöhung (auf 70 mg / d) bei Kombination mit: Efavirenz, Nelfinavir, Dexamethason, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration in ZNS und Urin
- 73. AUCGewebe/AUCPlasma Caspofungin Gewebeverteilung (AUC Gewebe / Plasma) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 AUC(0-24) G/P Plasma 1 Leber 20 Niere 7,1 Kolon 4,3 Lunge 1,1 Milz 1 Herz 0,3 Muskel 0,2 Gehirn 0,1 Hajdu et al. AAC 1997
- 74. Caspofungin Pharmakokinetik: klinische Daten Dosierung: Aufsättigungsdosis: Erhaltungsdosis: 70 mg an Tag 1 50 mg täglich (maximal tolerable Dosis noch nicht bekannt) Talkonzentrationen dosisabhängig. Bei 70 mg/d: Cmin (d 1): Cmin (d14): Cmin (d21): 1,34±0,4 µg/ml 2,43±0,6 µg/ml 2,64±0,7 µg/ml [Stone et al. ICAAC 1998] Geringer Alterseinfluß (AUC 28% höher) [Stone et al. ICAAC 2000]
- 75. Caspofungin Pharmakokinetik: klinische Daten AUC-Anstieg bei Niereninsuffizienz Creat.-Clear. 80-50 ml/min: 49-31 ml/min: 30- 5 ml/min: HD/HF: 6% (⇑) (n=7) 12% (⇑) (n=8) 61% (⇑) (n=9) 47% (⇑) (n=9) Effekt in Populations-Pharmakokinetik geringer Dosisanpassung nicht empfohlen AUC-Anstieg bei Leberinsuffizienz: CHILD-Pugh5-6: 43% (⇑), CHILD-Pugh 7-9: 72% (⇑) Bisher keine Gabe bei Bilirubinerhöhung Dosisanpassung bei CHILD-Pugh 7-9: 70 mg d1 35 mg/d Sable ICAAC
- 76. Caspofungin Pharmakokinetik: Zusammenfassung Keine orale Resorption Klinisch relevante Halbwertszeit: ca. 10h Einmaldosierung Hepatischer Metabolismus (Cave: Leberinsuffizienz) Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentr in ZNS und Urin
- 77. Klinische Wirksamkeit Caspofungin Studie Indikation Ansprechen Autor HIV+/- (n=118) Caspo 50+70mg vs Soorösophagitis Caspo Ampho 74% 63% Villanueva , CID 2001 Amph 0.5 mg/kg/d HIV+/- (n=140) Caspo 35, 50, 70mg/d Munndsoor Soorösophagitis Caspo 67-92% Ampho 61-67% Arathoonn , AAC 2002 Amph 0.5 mg/kg/d HIV+/- (n=177) Caspo 50mg vs Soorösophagitis Caspo Fluco 82% 85% Villanueva, JCAAC 2001 Fluco 200 mg
- 78. Caspofungin in Adults with IA Refractory or Intolerant to AMB ± Azoles: Definitions - 1 • Refractory: Progression of disease or failure to improve despite therapy with at least 7 days of standard antifungal therapy (AMB, L-AMB, any azole with activity against Aspergillus) • Intolerant: Doubling of creatinine or creatinine mg/dl; other significant intolerance to AMB or L-AMB Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
- 79. Caspofungin in Adults with IA Refractory o Intolerant to AMB ± Azoles Patients Enrolled n = 81 enrolled, 56 evaluated by external expert panelTJ Walsh, DW Denning, TF Patterson Proven (39) or probable (17) IA Pulmonary (40), disseminated (10) or single-organ (6) asp Refractory (46): 70% > 14 d, 50% > 21d prior therapy Intolerant (10): 9/10 < 14 d prior therapy Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103
- 80. 20% Caspofungin in Adults with IA Refractory o Intolerant to AMB ± Azoles Response (1) Response (PR/CR): overall ➜ Complete response in pts. with >7 days caspofungin (45) in pts. with AMB/azole refractory IA in pts. intolerant to AMB/azole in pts. with pulmonary aspergillosis • with definite pulmonary aspergillosis (22) 41% 5.6% 49% 34% 70% 46% 40.9% in pts. with disseminated aspergillosis Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
- 81. Caspofungin in Adults with IA Refractory o Intolerant to AMB ± Azoles Response (2) Response (PR/CR): in neutropenic pts. (11) in non-neutropenic pts. in pts. with steroids < 20 mg/d (32) in pts. with steroids 20 mg/d after 4 weeks follow-up (54) 18.2% 46.5% 46.9% 31.8% 29.6% Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
- 82. Caspofungin in Adults with IA Refractory o Intolerant to AMB ± Azoles: Safety Drug-related clinical AEs were uncommon (13.6%) fever (3.4%) phlebitis/thrombophlebitis (3.4%) nausea/vomiting (3.4%) Drug-related laboratory AEs also occurred uncommonly (15.6%) increased eosinophils (3.4%) 47% treated for > 28 days (up to 162 days) without the develop- ment of new drug-related AEs 17 pts have received concomitant caspofungin and tacrolimus therapy without the development of drug-related increases in hepatic transaminases Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (200
- 83. • • • • Invasive Candida-Infektion Caspofungin Klinisch und mikrobiologisch nachgewiesene Infektionen Therapiedauer 14 Tage nach letzter pos. BK Dosierung: Caspo Ampho 70 / 50 mg/d 0.6 - 0.7 mg/kg/d nicht neutropenisch 0.7 - 1.0 mg/kg/d neutropenisch Stratifizierung nach Schwere der Neutropenie, Apache II Sco J Mora-Duark, ECCM
- 84. Invasive Candida-Infektion Caspofungin versus Ampho B Caspofungin 70 bzw. 50 mg Ampho B 0.6 - 1.0 mg/kg MITT n = 224 Auswertbare Pat. n = 185 80 / 109 73.4 % 71 / 88 80.7 % 71 / 115 * 61.7 % 63 / 97 ** 64.9 % * p = 0.086 ** p = 0.043 J Mora-Duark, ECCM 2002
- 85. Zulassungs-Bedingungen Voriconazol Vfend ® Mk-0991 Caspofungin ® Primär für Aspergillus-Infektionen Fusarium, Scedosporium, Pseudallescheria Fluconazol-resistente schwere Cadida-Infektionen Versagen der Primär-Therapie bei Aspergillus-Infektionen
- 86. • • • • • • Vor- und Nachteile neuer Antimykotika Voriconazol Vorteile Breites Wirkungsspektrum, inklusive non-albicans, Aspergillus, Fusarium Scedosporium, Pseudallescheria Oral und i.v. Nachteile Keine ausreichende Aktivität gegenüber Zygomyceten i.v.-Gabe durch Cyclodextrin limitiertKrea > 2mg/dl bzw. Hämodialyse Häufiges Auftreten von Sehstörungen bzw. Halluzinationen, potentielle Lebertoxizität Interaktionen mit anderen wichtigen Medikamenten
- 87. • • • • • • • • • Vor- und Nachteile neuer Antimykotika Caspofungin Vorteile Breites Wirkungsspektrum, inklusive Aspergillus und non-albicans-Arten Vergleichsweisee geringe Interaktion mit anderen Medikamenten Bislang gute Verträglichkeit in Studien 1x tägliche Dosierung Nachteile Keine ausreichende Aktivität gegenüber vielen Zygomyceten-Arten ungenügende Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus Nur i.v.-Applikation Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz Kaum ZNS-Penetration