08.03 Vaskulitis.Immunreaktionen und Vaskulitiden.Immunpathologie.Immuntransplantationen. - Bedeutung des HLA Systems. Immundefektsysndrome. Hypersensitivitätssyndrom. Autoimmunerkrankungen. Vaskuläre Auswirkungen.Gefäßentzündung.

Christian Wittekind Institut für Pathologie „The Science behind the Cure“ 1
Vorlesung: Allgemeine Pathologie
Immunpathologie,
Pathologie der Transplantation

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Christian Wittekind Institut für Pathologie „The Science behind the Cure“
Einführung in die Pathologie
Immunologie
Wissenschaft, die sich mit der Antwort des Organismus auf eine
- immunogene (antigene) Herausforderung
- Erkennung von Selbst
- Erkennung von Nicht-Selbst beschäftigt.
Immunpathologie behandelt die
krankhaften Zustände dieses Systems.

3
Unspezifische Abwehr (Immunität)
- meist angeborene Fähigkeiten oder Reaktionen, die die
Immunantwort beeinflussen.
- Fehlen eines immunologischen Gedächtnisses
- Entwicklungsgeschichtlich älter
- Überbrückung der Zeit bis zum Einsetzen der
spezifischen Immunreaktionen (ca. 5 Tage)
Zellulär: Beispiel Makrophagen
Humoral: Beispiel Komplementsystem

4
Spezifische Abwehr (Immunität)
- Fähigkeit, körperfremde Stoffe (Antigene) als solche
zu erkennen und spezifisch zu reagieren.
Zellulär: T-Zellsystem
Humoral: B-Zellsystem (Antikörperbildung)

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zellulär humoral
unspezifisch
spezifisch
Granulozyten
Monozyten
Mastzellen
Killerzellen
T-Lymphozyten,
zytolytische
regulatorische
T-Zellen
Komplement
Zytokine
Lysozym
Antikörper
(gebildet von
Plasmazellen,
B-Zellen)
Abwehrsysteme des Menschen

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Definition von Antigen(en):
Organische Substanzen, die vom Immunsystem mit Hilfe
von Immunrezeptoren als „fremd“ erkannt werden.
Antigene können bei B- und T-Zellen eine Immunantwort auslösen
Immunogene
Biochemie: hochmolekulare Substanzen
Fremdantigene: Erreger, aufgenommene Eiweiße, Pollen
Haptene (inkomplette Antigene): niedermolekulare Ag,
die erst nach Bindung an ein Trägerprotein als
Antigen wirksam werden (z. B. Penizillin)

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Klassifikation von Antigenen
Exogene Antigene
z. B. Erreger, Pollen, Stäube, Chemikalien, etc.
Endogene Antigene:
Autolog = gegen Antigene desselben Individuums
Homolog = gegen genetisch unterschiedliche Individuen
derselben Spezies

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HLA-System: human leucocyte antigen molecules
MHC-Komplex auf Chromosom 6 kodiert
Ausgeprägter Polymorphismus
Alle Individuen unterscheiden sich in ihren exprimierten
HLA-Molekülen (Ausnahme: Eineiige Zwillinge)
HLA ist Ursache massiver T-Zell getriggerter
Transplantatabstoßung histoinkompatibler Organe
(Allotransplantatabstoßung)

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Ag-Präsentation: durch Antigen-präsentierende Zellen (APC)
Endogene Antigene:
CD8+-Zellen erkennen endogene Antigene
zusammen mit MHC-Klasse I auf jeder Zelle
Exogene Antigene:
werden von APC-Zellen aufgenommen und verdaut.
Bruchstücke werden in MHC-Klasse II dann CD4+-Zellen
präsentiert.
APC: zirkulierende Monozyten, Makrophagen, dendritische
Zellen, Astrozyten, B-Zellen

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Antigenbearbeitung
Zellmigration: Gewebe wird für immunkompetente Zellen
durchlässig (Adhäsionsproteine)
Ag-Prozessierung: Ag wird von APC Zellen aufgenommen
Ag Präsentation:
Ag wird mit „nicht-selbst“ und „selbst“-markiert
über Zelloberflächenmolekül (HLA-Klasse II)
Geeigneten T-Zellen präsentiert

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Zytotoxische T-Zellen
CD8+-Zellen: Elimination von fremd gewordenen Körperzellen
(nach Transplantation, Neoplasie, Infektion)
durch Apoptose: Perforin „Durchlöcherung“
Caspaseinjektion
-T-Zellen
2-5% der peripheren Lymphozyten (v. a. Schleimhäute)
Rasch reagierende T-Zell-Population zur Entstehung eines TH1-Milieus
NK-Zellen: natürliche Killerzellen
Large granular lymphocytes
80% im Thymus; 5% der Lymphozyten im peripheren Blut
Zytotoxische Wirkung ohne APC/MHC-Vermittlung
Können körpereigene Zellen lysieren, wenn denen MHCI fehlt
Lymphozytensubpopulation

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TH-Helferzellen (CD4+-Zellen): TH1 und TH2
TH1
erkennen Antigene, die von 12-20 AS, die von MHC-II und APC
präsentiert werden
aktivieren B-Zellabwehr
bilden Zytokine
produzieren Makrophagenaktivatoren (IFN, TNF ,-)
gegen Viren, Bakterien, Mykobakterien, Listerien, etc.
Immunität vom verzögerten Typ; Opportunistische Infektionen
TH2
produzieren B-Zell differenzierende Zytokine
(IL4, IL5, IL10, IL13, GM-CSF)
Parasitäre und allergische Abwehr
Allergiker, Atopiker haben erhöhte TH2-Abwehr

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Wichtige Eigenschaften von T-Lymphozyten
Lokalisation: Parakortikale Areale der Lymphknoten, Thymus,
Periarterioläre Areale der Milz, Knochenmark
machen ca. 60-70% der zirkulierenden Blutlymphozyten aus
besitzen spezifische Oberflächenantigen:
Antigen-spezifische T-Zell-Rezeptoren (TCR),
aus  (95% der T-Zellen) oder Heterodimerern
Gemeinsame Oberflächenmarker aller T-Zellen: CD3-Protein
Funktionale Verschiedenheit von T-Zellen:
CD4+ Helfer-Zellen (60% der reifen T-Zellen)
CD8+ Suppressor-Zellen (30% der reifen T-Zellen)

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Wichtige Eigenschaften von B-Lymphozyten
Lokalisation:
Äußere Rindenregion der Lymphknoten
Keimzentren und Mantelzone stimulierter Lymphozyten
Follikel der weißen Milzpulpa
Mukosa-assoziiertes lymphatisches Gewebe (MALT)
Knochenmark und peripheres Blut
Machen etwa 10 - 20% der Blutlymphozyten aus
Besitzen antigenspezifische Oberflächenimmunglobuline M
Zwei oder mehr nicht-variable transmembranäre Proteine
(Ig und Ig) bilden ein Heterodimer, das Teil des
B-Zell-Zezeptor-Komplexes ist
Nach antigener Stimulation B-Zellen Plasmazellen

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Immunglobulin-Isotypen/Klassen und Subklassen
9 Schwere Kette (H-Kette) Isotypen:
je 1 IgD, IgE, IgM
2 IgAs
4 IgGs
2 Leichte Ketten (L-Ketten) Isotypen:
kappa
lambda
Insgesamt hat jeder Mensch somit 18 Immunglobulin-Isotypen

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Antikörperreaktion: Ablagerung von Immunkomplexen
Menge und Größe eines Antigens entscheidet darüber,
ob es mit Antikörpern größere Komplexe bildet
Leichter Antigen-Überschuß:
Immunkomplexe entstehen
Komplexe werden durch Makrophagen beseitigt

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Antikörperreaktion: Ablagerung von Immunkomplexen
Chronische Autoimmunerkrankungen
Ablagerung von Immunkomplexen
in Gefäßen:
Im Nierenglomerulus:
Gelenke:
Haut:
Vaskulitis
Glomerulonephritis
Arthritis
Erythem

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Kryoglobuline
Immunglobuline < 37oC
Präzipitatausfall
Erwärmung: Auflösung
Kryoglobulinpräzipitate können
Komplement aktivieren
Endothelzellschädigung
Vaskulitis kleiner Gefäße
z.B. bei multiplem Myelom, HBV, HCV,
Autoimmunerkrankungen

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Immundefektsyndrome
Krankheitsbilder, bei denen das unspezifische oder
spezifische Immunsystem einen Antigen-Stimulus gar
nicht oder ineffektiv beantworten kann
Häufiger Infektionen mit bestimmten Keimen
Erhöhtes Karzinomrisiko
Häufiger Autoimmunerkrankungen

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Immundefektsyndrome
Primäre Immundefekte
genetischer Defekt (angeboren)
Sekundäre Immundefekte
nicht genetisch
Störung der B- und T-Zellen
Störungen des Makrophagensystems
Störungen des Komplementsystems

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Immundefektsyndrome
Primäre B-Zelldefekte
Durch Störungen der B-Zelldifferenzierung
Agammaglobulinämie
rezidivierende Infekte, Arthritis
Gewöhnliche variable Immundefizienz
Infekte, Arthritis, maligne Lymphome
Isolierter IgA-Mangel
Infektion, Atopie, Sprue, Autoimmunerkrankungen

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Immundefektsyndrome
Primäre T-Zelldefekte
In der Regel gefährlicher als B-Zelldefekte;
Komplikationen durch Infektionen und
gestörte Interaktionen von T- und B-Zellen
DiGeorge-Syndrom
Wiskott-Aldrich-Syndrom
Hyper-IgM-Syndrom

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Immundefektsyndrome
DiGeorge-Syndrom
Pathogenetisch eine Deletion des Hox-1.5-Gens vor
(Chromosomlokus 22q11) mit Hauptausprägung im
Schlundtaschenbereich und fehlender T-Zellreifung
Neonatale Tetanie (Hypoparathyreoidismus)
Thymusaplasie (virale, fungale Infekte)
Gesichtsfehlbildungen
Kardiovaskuläre Fehlbildungen

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Immundefektsyndrome
Primäre B-/T-Zelldefekte
Schwere kombinierte Immundefekte (SCID)
Defekte, bei denen die humorale und zelluläre Immunreaktion ausbleibt.
Zugrunde liegend:
Mutierte Stoffwechselenzyme lymphatischer Stammzellen
Mutierte Zytokinrezeptoren in Vorläuferlymphozyten
Mutierte Rekombinase mit defizienten Gen-Rearrangements
der T- und B-Zell-Rezeptoren
Mutierte Kinasen im T-zellulären Signalweg
Mutierte Transkriptionsfaktoren in der MHC-Molekülexpr.

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Immundefektsyndrome
Sekundäre Immundefekte
Erworbene Immundefektzustände durch Mangel an
Immunglobulinen oder Mangel an T- Zellen
Humorale Immundefekte
Zelluläre Immundefekte

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Immundefektsyndrome
Humorale Immundefekte
Defiziente Proteinzufuhr
Proteinverlustsyndrom
Gammopathie mit Synthese defekter Immungl.

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Immundefektsyndrome
Zelluläre Immundefekte
Gestörte T-Zellproliferation durch
Immunsuppressiva
Zytostatika
T-Zelltumoren
Gestörte T-Zellfunktion
Viren (HIV)
Chronische Infekte

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AIDS - HIV
Definition:
Gefahr:
durch HI-Viren induziertes Immundefektsyndrom
progredienter Defekt der zellulären Abwehr
verminderte Zahl der CD4+ TH-Zellen
opportunistische Infektionen, Tumoren
Tropismus für Zellen, die auf der Oberfläche CD4-Ag tragen:
TH4-Zellen,
Monozyten/Makrophagen,
Langerhans-Zellen der Haut,
Dendritische Zellen

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Was versteht man unter dem DiGeorge-Syndrom?
Wesentlich:
T-Zelldefizienz durch Fehlentwicklung des Thymus
Teil des CATCH 22-Syndrom:
Cardiac abnormality, T cell deficit, cleft palate,
hypocalcemia
Chromosom 22q11 deletion

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Was versteht man unter AIDS?
Das Aquired Immunodeficiency Syndrom
ist eine Infektionserkrankung verursacht
durch humane Immundefizienz-Viren (HIV1 und HIV2).
Charakterisiert durch eine schwere Suppression
des Immunsystems mit Suszeptibilität für
Infektionen, neurologische Erkrankungen, Tumoren.

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Pathogene Immunreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen
Aktiver, unkontrollierter Übergriff einer
Immunreaktion auf gesundes Gewebe.
Typ-I-Reaktion
Typ-II-Reaktion
Typ-III-Reaktion
Typ-IV-Reaktion

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Pathogenese der Hypersensitivitätsreaktionen
Freisetzung von vasoaktiven und spasmogenen Mediatoren
einer Entzündung Typ-I-Reaktion
Bindung von Antikörpern auf Zelloberflächenantigene mit
Prädisposition einer Lyse und Phagozytose Typ-II-Reaktion
Bildung von Ag-Antikörper-Komplexen mit Aktivierung
des Komplementsystems Typ-III-Reaktion
Sensibilisierung von T-Lymphozyten nach einer Reaktion
mit Antigen und granulomatöse Entzündung (CD4+) oder
CD8+-Killing von Antigen-tragenden Zellen Typ-IV-Reaktion

33
Pathogenese der Hypersensitivitätsreaktionen
In manchen Individuen führt eine wiederholte
Exposition gegenüber Antigen(en) nicht (nur)
zur protektiven Immunantwort, sondern
zu einer gegenteiligen Reaktion (Hypersensitivität).

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Typ-I-Reaktion
IgE-vermittelte Sofortreaktionen
Pathogenetischer Ablauf der Sofortreaktion
- Sensibilisierungsphase
- Zweite Allergenexposition
- Anaphylaktische Reaktion
lokale Anaphylaxie
Systemische Anphylaxie

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Typ-I-Reaktion
Manifestationsformen
- starke Hautreaktion: Rötung, Juckreiz, Quaddeln
- Bronchospasmus mit Atemnot
- Anaphylaktischer Schock („Sofortreaktion“)

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Typ-I-Reaktion
20% der Bevölkerung leiden an einer solchen Überempfindlichkeitsreaktion
Atopie
- Rhinitis allergica
- Asthma bronchiale
- Urtikaria

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Typ-II-Reaktion
Humorale, zytotoxische Reaktionen
Alle Immunreaktionen, bei denen IgG- oder IgM-
Antikörper durch gezielte Bindungen an Oberflächen
gebundene Antigene das Gewebe
zerstören. IgG- und IgM-Antikörper gegen
- körpereigene Autoantigene auf der Zellmembran
- auf der Zelloberfläche exprimierte Virus-Ag
- auf der Zelloberfläche absorbierte Haptene
- Autoantigene auf der Extrazellularmatrix

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Typ-II-Reaktion
Folgen einer solchen Ag-Antikörper-Reaktion sind:
- Komplement-vermittelte Zytotoxizität
- Antikörper-vermittelte Zytotoxität (ADCC)
- Antikörper-bedingte Funktionsstörung

39
Typ-II-Reaktion
Komplement-vermittelte Zytotoxizität
- Aktivierung der Komplement-Kaskade
(= MAC, C5-9)
- Membranattackierende porenbildende Komplex
und andere Mechanismen

40
Typ-II-Reaktion Humorale, zytotoxische Reaktionen
Klinische Beispiele
- ABO-Blutgruppenunverträglichkeit
- Rhesusinkompatibilität
- Wärme- und Kälteautoantikörper
- Goodpasture-Syndrom
- Bullöses Pemphigoid
- Rheumatisches Fieder (AK gegen Streptokokken-Ag) und
andere Mechanismen

41
Typ-II-Reaktion
Antikörper-vermittelte Zytotoxizität
- Körpereigene Zielzellen
Belagerung durch IgM-Antikörper
- Transplantierte Fremdzellen
Zerstörung durch nicht-sensibilisierte Zellen:
Monozyten, Neutrophile, Eosinophile, NK-Zellen

42
Typ-II-Reaktion
Klinische Beispiele
- Tumorzellzerstörung durch Antikörper
- Parasitenzerstörung (IgE-Vermittlung)
- Autoimmunkrankheiten (Hashimoto-Thyreoiditis, Typ-A-Gastritis)
- Transplantatabstossung (hyperakute Form)

43
Typ-II-Reaktion
Antikörper-bedingte Funktionsstörung
- Antikörper lagern sich auf Antigenen ab,
die eine Rezeptorfunktion haben
Hemmung der Zielzellen
Stimulierung der Zielzellen

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Typ-II-Reaktion
Klinische Beispiele
- Myasthenia gravis mit Auto-AK gegen den
Cholinesteraserezeptor an der neuromuskulären
Endplatte Muskelschwäche
- Basedow-Krankheit mit Auto-Antikörpern gegen den TSH-
Rezeptor auf Thyreozyten Überfunktion

45
Typ-III-Reaktion
Immunkomplex-vermittelte Reaktionen
Alle Immunreaktionen, bei denen AG-AK-Komplexe
(= Immunkomplexe) über eine Komplementaktivierung
(+ granulozytäre Entzündungsreaktion) das Gewebe schädigen.
3 Kategorien der pathogenen Antigene
- Erreger-Fremd-AG bei chronischen Infekten
- Auto-AG
- Erreger-Fremd-AG an Körperoberflächen

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Typ-III-Reaktion
Erreger-Fremd-Antigene bei chronischen Infekten
- Bakterien (z. B. Streptokokken)
- Viren (HBV, CMV)
- Protozoen (z. B. Plasmodien)
- Fremdseren
- Medikamente (Heroin)

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Typ-III-Reaktion
Komplementfaktoren
Mastzelldegranulation
Histaminvermittelte seröse Entzündungsreaktion
Anlockung und Aktivierung von Neutrophilen

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Typ-III-Reaktion
Immunkomplexe
Fc-Rezeptoren von Thrombozyten
Plättchenaggregate Mikrothromben
Ablagerung auf geschädigter Gefäßwand

49
Typ-III-Reaktion Immunkomplex-vermittelte Reaktionen
2 Typen der Immunkomplexkrankheit
- Serumkrankheit
Akute Serumkrankheit
Chronische Serumkrankheit
Systemischer Lupus erythematodes
Dermatomyositis
Rheumatoide Arthritis
- Arthus-Reaktion

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Typ-III-Reaktion Immunkomplex-vermittelte Reaktionen
Arthus-Reaktion
Immunkomplexkrankheit vom lokalen Typ
- Leukozytoklastische Vaskulitis
- Exogen allergische Alveolitis
Lungenerkrankungen wegen Inhalation
organischer Stäube wie Schimmelpilze,
Vogelkotstaub, Tierhaarstaub, etc.

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Typ-IV-Reaktion
Zellvermittelte Überempfindlichkeitsreaktionen
= Überempfindlichkeitsreaktion vom Spättyp
Immunreaktionen bei denen Antigene von
- Makrophagen „belagert“ werden (CD4+ vermittelt)
- Ag-tragende Zelle von CD8+ Zellen unschädlich gemacht werden
Zellvermittelte verzögerte Reaktion
Zelluläre zytotoxische Reaktion

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Typ-IV-Reaktion
Zellvermittelte verzögerte Reaktion
Auto-Aantigen oder Fremdantigen + HLA-TypII
CD4+ -T-Zellen werden stimuliert
Zytokincocktail
Einwandern von Makrophagen
Verdrängung der Lymphozyten
Bildung von Epitheloidzellen (Granulom)

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Typ-IV-Reaktion
Klinische Beispiele
Tuberkulinreaktion (kutan) nach postinfektiöser Antigen-Injektion
Infektionen mit intrazellulären Mikroorganismen wie verschiedene
Mykobakterien, Spirochäten (Lues), Brucellen, Yersinien, etc.
Sarkoidose
Kontaktallergien (epidermale Manifestation)
Medikamentenallergien

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Typ-IV-Reaktion
Zelluläre zytotoxische Reaktionen
Transplantatallergien (-abstossungen)
Autoimmunkrankheiten
Tumorimmunologie

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Chronische, nicht infektiöse Entzündungen mit
folgenden Charakteristika:
Ohne äußere Einflüsse auftretende Immunreaktionen
zellulärer und humoraler Art
Gegen bestimmte Körpersubstanzen gerichtet
Entweder lokal oder systemisch
Serologisch (hochtitrige) Auto-AK (IgG- und IgA-Isotyp)
gegen gegen definierte Autoantigene
Immungenetisch Assoziation mit bestimmten MHC-Haplotypen

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Ursachen von Autoimmunerkrankungen
1. Keine zentrale Immuntoleranz
2. Unterbrechung der klonalen Anergie (Co-Ligand fehlt)
3. Immortalisierung (nicht-Abschaltung)
aktivierter T-Zellen
4. Verlust von regulatorischen Suppressorzellen
5. Bildung kreuzreagierender AK (molekulares mimikry)
6. Freisetzung von Selbst Ag durch Gewebezerstörung
7. Demaskierung kryptischer Selbst Ag durch Medikamente, Virus
8. Inadäquate HLA-Expression

57
Autoimmunität
Physiologische Autoreaktivität
Positive Selektion von T-Lymphozyten im Thymus
Reaktion von „natürlichen, polyspezifischen, niedrig affinen
IgM-Antikörpern mit körpereigenen Proteinen
Beseitigung von Molekülen nach Traumen

58
Die einzelnen Autoimmunerkrankungen
gehen auf unterschiedlich ausgeprägte und sich
überlappende Überempfindlichkeitsreaktionen
vom Typ I, III und IV zurück.

59
Unterteilung:
• Systemische Autoimmunerkrankungen
Kollagenosen, Vaskulitiden
• (vorwiegend) lokalisierte Autoimmunopathien
• Lokalisierte endo-/exokrine Autoimmunopathien

60
Systemische Autoimmunopathien
Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
Progressive systemische Sklerose
Dermato-/Polymyositis
Sjögren-Syndrom

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Definition
Systemerkrankung mit immunkomplexbedingter Zellschädigung
Auto-Antikörper (ANA)
Inzidenz: 4-7/100.000
2.-4.Lebensjahrzehnt
Männer: Frauen = 1:9
Ätiologie
unklar (familiäre Häufung, MHC [DR2/DR3])
Assoziation zu Komplementaktivatoren-/-regulierender Faktoren
Umwelt, Medikamente (Penicillamin), Hormone, UV-Licht
Gewebefaktoren: Trauma, Operationen
Virusinfekte

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ANA: antinukleäre Antikörper
gerichtet gegen Kernstrukturen (DNA, RNA, Histone)
ENA: extractable nuclear proteins
wasserlösliche Kern- und Zytoplasmaproteine
LE-Phänomen:
Kerne geschädigter Zellen reagieren mit ANA
Homogene, eosinophile Korpuskel
Phagozytose durch Makrophagen „LE-Zellen“

63
Immunkomplexablagerungen an Gefäßwand, Niere, Haut, Bindegewebe
Immunkomplexvaskulitis
Schmetterlingserythem
Endokarditis Libman-Sachs
Polyserositis
Lupusnephritis
Lupusarthritis

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Perikarditis (am häufigsten)
Endokarditis (Libman-Sacks)
Unspezifische Myokarditis
Akzelerierte Koronararteriensklerose

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Was sind die typischen Veränderungen bei SLE?
Sehr häufig betroffen junge Frauen (20. – 30. LJ.)
Schmetterlingserythem des Gesichtes
Photosensitivität
Fieber, Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust
und Zeichen der systemischen Entzündung
Gelenkbeschwerden und –entzündungen

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Seltene, heterogene Systemerkrankung, bevorzugt dermale
Sklerose und reparativ-obstruktive Vaskulopathie
Inzidenz: 5/1.000.000; 5.-6. Lebensjahrzehnt
Männer : Frauen = 1:3
Ätiologie: unklar
HLA-Assoziation (DR5, DR11)
Zielorgan: perivaskuläre Fibroblasten
Exzessive Kollagensynthese – reduzierte Kollagenolyse
Gefäßeineingung, Vasospasmus
Durchblutungsstörung

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SYSTEMISCH
Klinik: Haut (100%)
Tabaksbeutelmund
Sklerodaktylie
GIT (80%)
Schluckbeschwerden, Dysphagie, Reflux
Motilitätsstörungen,
Niere (75%)
Respirationstrakt (50%)
Lungenfibrose, Cor pulmonale
LOKALISIERT
CREST-Syndrom

68
CREST-Syndrom
Calcinosis cutis im
Finger-, Knie- und Ellenbogen
Raynaud-Syndrom
(Ö)Esophagus-Motilitätsstörungen
Skerodaktylie
Teleangiektasien

69

70
Dermato-/Polymyositis
Dermatomyositis: mit Muskel- und Hautbeteiligung
Polymyositis: alleiniger symmetrischer Befall proximaler Muskulatur
Einschlußkörper-Myositis: asymm. Befall der distalen Muskulatur
Inzidenz: 1-2 : 100.000;
3.-5. Lebensjahrzehnt; Frauen häufiger als Männer betroffen
TUMOR-AUSSCHLUSS, da Paraneoplasie möglich!!

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Sjögren - Syndrom
Definition
Immunologisch Speicheldrüsenentzündung im
Rahmen einer systemischen Autoimmunerkrankung
Inzidenz: 2-4/1000; Altersgipfel: 2. Lebenshälfte; Frauen häufiger betroffen
Pathogenese
genetische Faktoren: HLA-DR3, HLA-DR2
exogene Faktoren: EBV
endogene Faktoren: APC-CD4+-Deregulation mit Aktivierung
von B-Zellen
Destruktion der Gangepithelien durch B-Lymphozyten
Fortschreitende Destruktion der exokrinen Drüsen
(Speicheldrüsen, Tränendrüsen)
SICCA-Syndrom: Schleimhautaustrocknung im Oropharynx
(aber auch: Pankreas, Leber, Lunge, Niere)

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Überlappungssyndrome (Overlap-Syndroms)
Nicht sicher einer Autoimmunerkrankung zuzuordnende Symptome
„Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)“
Gemeinsamkeit: ANA-Antikörper
Sklerodermie-Myositis-Overlap – Syndrom
Primär-biliäre Zirrhose-CREST Overlap-Syndrom

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Primär systemische Vaskulitis
Ätiologisch unklare, arteriell Gefäßentzündungen mit
Akut-Phase-Reaktionen
Komplementverbrauchende Kryoglobulinen
Immunkomplexen
Auftreten von Antineutrophilen-Zytoplasma-AK (ANCA)

74
Vaskulitis

75
Vaskulitis
Definition: entzündliche Prozesse der Gefäßwand selbst
oder im Bereich der Adventitia (lokal oder systemisch)
Endangiitis, Endarteriitis,
Endophlebitis
Mesangiitis (Mesaortitis)
Periangiitis (Periarteriitis)
Panangiitis (Panarteriitis)
Gefäßwandentzündung durch Kyroglobuline (mit Komplementverbrauch),
Immunkomplexe, Anti-Neutrophilen-Antikörper (c-ANCA)

76
•
•
•
•
•
segmental-knotige Gefäßläsionen
nekrotisierende Entzündung der kleineren und mittleren Arterienäste
(keine Venenbeteiligung, nie Lungenarterien)
Pathogenese: Immunkomplexablagerungen, Assoziation mit Hepatitis B
autoaggressiver Entzündungsprozess
Organbeteiligung:
Niere > Herz > Leber > GI-Trakt > Muskulatur > Pankreas > Hoden
c-ANCA (anti-neutrophile cytoplasmatische Antikörper) und/oder
p-ANCA (perinukleäre -) selten positiv
Poly- (Pan-, Peri-) arteriitis nodosa

77
Stadien: 1. fibrinoide Nekrose der Intima
2. Schwellung, zelluläres Infiltrat
(Plasmazellen, Makrophagen,
neutrophilen Granulozyten, Zerstörung der Elastica interna)
3. Vernarbung
5-Jahre-Überlebensrate (unbehandelt): 13 %
Poly- (Pan-, Peri-) arteriitis nodosa

78
Autoimmunvaskulitiden
• Allergische Angiitis mit Granulomatose Churg-Strauss
• Hypersensitivitätsvaskulitis (leukozytoklastische Vaskulitis)
• Wegener Granulomatose

79
– 5 Jahresüberlebensrate (unbehandelt): 60%
Allergische Angiitis mit Granulomatose Churg-Strauss
– alle Gefäße betroffen (auch Lunge)
– Granulome (Epitheloidzellen, Riesenzellen),
eosinophile Gewebsinfiltrate, Bluteosinophilie,
Asthma bronchiale, Nierenbeteiligung selten

80
Hypersensitivitätsvaskulitis (leukozytoklastische Vaskulitis):
– Venolen, Kapillaren und Arteriolen
(Haut, Gelenke, GI-Trakt, Lungen, Nieren)
– Pathogenese:
Immunkomplexablagerungen,
Serumkrankheit,
Arzneimittelreaktion

81
Wegenersche Granulomatose
– nekrotisierende granulomatöse Vaskulitis
der oberen und unteren Luftwege
mit Glomerulonephritis
mit Beteiligung der kleinen bis mittelgroßen Arterien
cANCA in 95% positiv
Verlauf: ohne Behandlung: schnelle Entwicklung einer Niereninsuffizienz

82
Goodpasture - Syndrom
Definition: GN vom rapid-progressiven Typ mit
Antiglomerulusbasalmembran-Antikörper und Lungenblutungen
0,2% aller Nierenbiopsien, Männer häufiger als Frauen betroffen
Ätiologie: Antibasalmembran-Ak gegen renale und pulmonale
BM (Virusinfekte, Kreuzreaktivität mit Streptokokkenmembran-
Komponenten)
Morphologie: Petechien, Nierenbeckenblutungen
GN mit „Halbmonden“ oft mit Riesenzellen, Schlingennekrosen;
lineare IgG-Ablagerungen an Kapillären der Niere und Lunge
Verlauf: Hämoptysen, unbehandelt: Niereninsuffizienz

83
Transplantpathologie
Unter einer Transplantation versteht man die
Übertragung von Organen oder Geweben, die
nach Entfernung aus ihrer natürlichen
Umgebung an eine andere Stelle desselben
Organismus oder in einen anderen Organismus
gebracht werden.

84
Isotransplantat
Identisches Individuum (eineiige Zwillinge)
Autotranspantat
Gewebe desselben Organismus
Allotransplantat
Genetisch verschiedenes Individuum derselben Spezies
Xenotransplantat
Transplantation zwischen Individuen unterschiedlicher Spezies

85
Welche Organe (oder Teile) werden transplantiert?
Hornhaut
Gehörknochen
Herzklappen
Herz
Lunge
Leber
Niere
Pankreas
Darm
Gefäße
Knochenmark

86
Pathologie der Abstossungsreaktionen
Eine Abstossungsreaktion wird definiert als eine
(immunologische) Antwort des Wirtes auf fremde
Antigene im Spenderorgan.
Diese Abstossungsreaktion hat das Potential, das
Spenderorgan zu zerstören.

87
Abstossungsmechanismen
T-Zell-vermittelte Transplantatabstossung
Erkennungsphase
Proliferationsphase, Differenzierungsphase
Destruktionsphase
Antikörper-vermittelte Transplantatabstossung
Hyperakute Abstossung
Späte Reaktion

88
Organe Ausmass der Abstossungsreaktion
----------------------------------------------------------------------------------------------
Herz ++
Lunge
Leber
Niere
Pankreas
Darm
Knochenmark
+++
+
++ - +++
+
+
++
GvHK
GvHK
GvHK
----------------------------------------------------------------------------------------------

89
Hyperakute Abstossung (Minuten bis wenige Stunden)
Irreversible Schädigung eines Allotransplantates
(Thrombose und fibrinoide Nekrose) durch bereits
vorhandene zirkulierende AK gegen das Transplantat:
humoral-vermittelte Typ-II-Immunreaktion

90
Akute Abstossung (wenige Tage bis 4 Monate)
Spezifisch gegen Transplantations-AG gerichtete
Immunreaktionen, die zwischen 12 Tage (ev. eher)
bis 4 Monate nach Transplantation auftreten
mit Zerstörung des Allotransplantates.

91
Chronische Transplantatabstoßung (Monate bis > 1 Jahr)
Meist langsam fortschreitende Schädigung des Allotransplantates,
die sich wenige Monate bis Jahre nach der Transplantation einstellen
kann.
Obliterierende Vaskulopathie
durch Komplexbildung von Transplantations-AG mit
Wirts-AK, die sich in der Gefäßwand ablagern

92
In der Pathologie der Lebertransplantation gibt es
einen Unterschied zwischen:
Morphologischen Veränderungen ohne signifikante
klinische oder biochemische Zeichen einer Störung
(Biologische Abstoßung)
Morphologischen Veränderungen mit klinischen und/oder
biochemische Zeichen einer Störung
(Klinische Abstoßung)

93
4) Ischämie vermittelt Schädigungen der Gallengänge
Effektor-Mechanismen bei den Abstoßungsreaktionen der Leber:
1)T-Zell-vermittelte Lyse
direkt (T-Zell-Bindung an Zielzellen)
indirekt (Zytokin-vermittelt)
2)Unspezifische Abwehrmechanismen (Aktivierung von neutro-
philen und eosinophilen Granulozyten, Makrophagen, NK-Zellen)
3) Antikörper-vermittelte Schädigung

94
Basierend auf Zeit des Auftretens: sofort, früh, spät
Pathophysiologische Mechanismen
Kliniko-pathologische Charakteristika
3 Haupttypen der hepatischen Abstossungsreaktionen lassen sich
unterscheiden:
Hyperakute
Akute
Chronische

95
Eine hyperakute Abstossungsreaktion der Leber
(Synonyme: Primäre humorale AR, akute humorale AR, Antikörper-vermittelte AR)
wird definiert als Störung und ev. Versagen der Funktion
des Transplantes in einem Empfänger, der sogenannte
präformierte Antikörper aufweist.
Diese Form der Abstoßung ist sehr selten.

96
Eine hyperakute Abstossungsreaktion der Leber
ist gekennzeichnet durch:
durch ein Auftreten innerhalb von 2 Wochen nach TX
Klinisch durch ein akutes Leberversagen
unterschiedliche histopathologische Veränderungen

97
Snover triad: Portal inflammation
Bile duct damage
Venular endothelial inflammation (endotheliitis)
Akute Abstoßungsreaktion der Leber
(Synonyme: akute zelluläre AR, nicht-duktopenische AR) wird definiert
als ein immun-vermittelte Schädigung des Transplantats charakterisiert
durch ein zelluläres Infiltrat in den Portalfeldern in Verbindung mit
Gallengangsschäden (Zerstörungen) und Veränderungen der Gefäße
(Portalvene, Zentralvene). Entzündliche Veränderungen auch im Leberparenchym.

98
Klinisch signifikant:
Histologisch:
20 – 40%
bis zu 80%
Risikofaktoren
Höhere Inzidenz: Autoimmun-Hepatitis, Hepatitis-C
Niedrigere Inzidenz: Alkoholische Lebererkrankung, Hepatis-B
Akute Abstoßungsreaktion der Leber
Inzidenz

99
Graft-versus-Host-Reaktion (Krankheit [GvHK] oder Disease [GvHD])
Zytotoxische Immunreaktion implantierter oder infundierter immunkompe-
tenter T-Lymphozyten gegen einen immungeschwächten Empfänger.
Schädigung von
Epidermis
Ösophagus
Darm
Leber (Gallengangsepithel)

08.03 Vaskulitis.Immunreaktionen und Vaskulitiden.Immunpathologie.Immuntransplantationen. - Bedeutung des HLA Systems. Immundefektsysndrome. Hypersensitivitätssyndrom. Autoimmunerkrankungen. Vaskuläre Auswirkungen.Gefäßentzündung.

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