24 Pädiatrische Notfälle.Notfallschema und Kruppsyndrom
Antibiotikafibel, Teil 4. Kleine Antibiotikafibel
1. Mechanismen der Resistenzentstehung:
Viele Bakterien besitzen bereits Resistenzplasmide. Oft erst bei länger andauernder
Antibiotikatherapie werden diese im Einzelfall herausslektiert.
Das heißt nach einigen Wochen Antibiose aber auch bei kürzeren Intervallen können
Resistenzen entstehen.
Ursache: Vielfältige Anwendung von Antibiotika, auch in der Tierzucht in der
Lebensmittelindustrie , sowie antibiotikartige Vorstufen von Penicillinen und auch der
natürliche Kreislauf der Anpasung von Keimen und deren vermehrten Resistenzen.
Eher noch neue Schimmelsorten im Kaffee und in Lebensmitteln.
Mangelnde Hygiene ist keine Ursache von Resistänzentwicklung. Das wäre ein
Fehlverständnis. Hygiene schützt nur von übermäßiger Keimbelastung.
Davon muß man unterscheiden, daß auch einzelne Patienten, so wie einzelne
Lebensmittel und Tiere, verborgene Träger von multiresistenten Keimen sind,
die sie als Vorrat in sich tragen. Sie stecken auch nicht per se automatisch an,
sondern erkranken, zuerst selber hieran. Auch können sich die Resistenzplasmide
bei Gesunden teilweise wieder selektiv zurückbilden, da gar kein Verwendungszweck
hier besteht.
2. Diese sind mit Ersatz-
antibiotika und
Antibiotikasalbenm meist
sehr gut therapierbar !
3. Desinfektion , nicht im Kuhstall, bei verschleuderten Recourcen, und auch nicht für Besucher im
Pflegeheim, die nächste gedankliche Perversion, sondern auf Intensiv wo sinnvoll vorsorglich.
Erstes Ziel ist natürlich die Keimreduktion an
empfindlichen Behandlungsorten
4. Gelegentliche Einzelfälle von Hirnabszeßbildung bei Nichterkennen
und Nichtbehandlung von Schwersterkrankten Langzeitpflegefällen
5.
6.
7. 7
Gerd Fätkenheuer
Klinik I für Innere Medizin
Universitätsklinikum Köln
www.infektiologiekoeln.de Ergänzt nach W.G.
Weitergabeskript zur Entstehung von multiresistenten
Keimen
8. 8
Antibiotika- Licht und Schatten
Notwendigkeit
• Schwere Infektionen
• immunsupprimierte
Patienten
• Fortschritte in der
operativen Medizin
• viele wurden aus Natur-
-stoffen weiterentwickelt
• nicht nur Resistenzen
sondern oft werden isolierte
Co-Erreger sinnvoll erfaßt
Nachteile
• Kosten
• Resistenzentwicklung
• Nebenwirkungen und
• Antibiotika- assoziierte
Erkrankungen
• viele Co-Erreger werden
unterschätzt
• vermehrt werden Pilzinfekte
mit Bakterien verwechselt
Aber auch konsequente Anwendung wo es Not tut und nicht nur als
Zusatz im Suppenwürfel.
9. Beispiele für aus Naturstoffen weiterentwickelte Antibiotika:
• Schimmelpilz -> gereinigt und isoliert -> Penicillin
• Wirkstoff des Ginster-> chem. Verändert -> Doxycyclin
• Sulfone in Knoblauch -> Sulfonamide bei Harnwegsinfekt
• aus sehr seltenen Schimmelarten modifizierte A.-> Aminopenicilline
• zufällige Entdeckungen bei Erprobung von Wirkstoffen -> Chinolone
• Entdeckung des Rifampicins aus einer Streptomycetenart-> 6 x versch.Rifampicine
• Weiterentwicklung des Rifampicins zu modifizierten Glykopeptiden (Vancomycin)
• aus Vitamin B3 -> Entdeckung und Weiterentwicklung des INH
• Senfölglykoside -> neuere Sulfonamide und Thiocyanide-> Doripenem
• Folsäureantagonisten aus Pflanzen -> lokale Bakteriostatika
• Thujons,Absinth in Schafgarbe und Salbei-> tujonähnlich Tigacilin -> vielleicht
Tanacyclin als neues Antibiotikum.
• Chloroquin über Resochin aus Chinidin vom Chinabaum ->Quinolone
• einige Mykotika wirken auch gegen Bakterien ->Metronidazol
10. • Keine Antibiotika , die etwa nur auf Bakterien wirken sind:
• Kamille ist kein Antibiotikum sondern ein entzündungshemmendes Öl.
• Bei Curry handelt es sich in größerer Menge um ein gefährliches Mitosegift
• wilder Oregano enthält giftige Biophenole welche wie Putzmittel wirken
• Teebaumöle sind meist Terpentinoide,quasi Reinigungsmittel, keine Antibiotika
• Allicin aus Zwiebeln ist kein Antibiotikum, stärkt aber die Immunabwehr
• Die Bartflechte enthält eher ein Zytostatikum
• Olivenbäume enthalten Cyanide.
• Apfelessig ist ein lokales Disinfektionsmittel
• Grapefruit verzögert den Abbau von Medikamenten
• Ingwer ist eher leicht entzündungshemmend
• Aloe Vera ist eher hautpflegend mit spezifischem Geruch
• Kurkuma enthält ein Mitosegift und Spindelgift
• Süßholz ist entzündungshemmend, kein Antibiotikum
• eher fliederartig.
11. 11
•
•
•
•
•
•
•
•
Checkliste Antibiotikatherapie
Liegt eine Infektion vor?
Handelt es sich um eine bakterielle Infektion?
Wie dringlich ist die Gabe von Antibiotika?
Was ist diagnostisch notwendig vor dem Einsatz
von Antibiotika?
Mit welchen Erregern ist zu rechnen?
Wie ist die Resistenz- Situation?
Liegen beim Patienten Unverträglichkeiten vor?
Was ist die kostengünstigste Therapie?
15. 15
•
•
•
•
Hilft das CRP in der
Differentialdiagnose von Fieber?
erhöht bei den meisten bakteriellen Infektionen (hohe Sensitivität)
guter Verlaufsparameter
erhöht bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen (Lymphome,
Autoimmunerkrankungen, Thrombose etc.)
sehr geringe Spezifität
CRP kann nicht zwischen infektiöser und nicht- infektiöser Ursache
von Fieber unterscheiden!
19. 19
Mortalität bei Candidämie in Abhängigkeit
vom Beginn der Fluconazol- Therapie
KW Garey, Clin Infect Dis 2006;
43:25-31
20. 20
Häufig eingesetzte Antibiotika und ihre
Lücken bzw. Probleme
Ampicillin + ß-Lactamasehemmer
Ceftriaxon, Cefotaxim
Piperacillin + ß-Lactamasehemmer
Carbapeneme (Meropenem,
Imipinem)
Chinolone (Levofloxacin,
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp.
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterokokken
Anaerobier
ESBL- Bildner
multiresistente Erreger
Stenotrophomonas maltophilia
multiresistente Erreger
resistente Erreger durch Vortherapie
Ciprofloxacin)
alle nicht wirksam bei MRSA und VRE!
21. Vermutlich mit Methlocillin assozierte
resistente Staphylocokken, ohne definitiven
End-Test.
MARS oft von Labors als MRSA-Verdacht schon fälschlich vordeklariert , u. rein aus
der unverminderten Wachstumskurve abgeleitet. Der Endtest nach weiteren 3 Tagen
wird allerdings mit Methlocillin oft gar nie durchgeführt, da ja vom Krankenhaus nicht
angefordert.
Oft anfänglich nur wenig reduzierte Wachstumskurve bei MARS, der nun reichlich
Agar bekommt.
Viele Staphyllokokken sprechen aber bereits auf Staphenor hervorragend in der
Kurve an oder auf eine Dosiserhöhung des bisher benutzten Antibiotikums Nach
W.G.
25. Sensibler angepasster resistenter
Genpool bezüglich Methicillin,
welcher in jedem unsauberen Rachenraum bereits
oft vorliegt und durch Austauch von
Bakterienplasmiden zu einer beschleu- nigten
Nach W.G.
26. 26
Oxacillin versus Vancomycin
• Prospektive
Kohortenstudie
• 6 akademische
Lehrkrankenhäuser
• 505 Patienten mit S.
aureus- Bakteriämie
FY Chang, Medicine 2003; 82:333-339
Methicillin sensibler
Staph. aureus
27. 27
Multiresistenter Staphyllocokkus Aureaus nur durch
kulturellen Nachweis möglich.
a) Verdacht auf gesteigerte Vermehrungsrate trotz
Antibiose-> nur MARS gesichert,,vermutete
Assoziation,viele Fehlvermutungen ohne Test !
b) Gesicherter Hemmhof um Methicillin, erst nach
weiteren 3 Tagen überhaupt erst sicher möglich
-> MRSA
28. 28
Resistenzsituation bei Staphylococcus
aureus
• MRSA = Methicillin resistenter Staph. aureus
• MRSA bedeutet Resistenz gegen
alle ß-Lactam- Antibiotika
Fluorochinolone
Clindamycin
Aminoglykoside
• MRSA kann behandelt werden mit
Vancomycin (Teicoplanin)
-Linezolid
-Daptomycin
-Tigecyclin
-(Cotrimoxazol)
29. Aus Mesa wird leicht Mersa !
Vor allem wen Methicillin unempfindliche Enterokokken sich so
vermehren ,so daß sie im Pool assozierte Resistenzplasmide
entwickeln
Nach W.G.
35. Im Rachen sprechen oft konventionelle
Desinfektions- und Gurgellösungen auf
Hexoral-Basis rel gut an.
Auch auf flächigen Wunden können
Hexorallösungen niedrigdosiert z.m.
Viele MRSA-Wunden auf der Haut
sprechen in höherer Konzentration
rel. gut auf Salben mit Cotrim und
Doxycycline-Grundlage an.
36. Antibiotika-Puder gegen
MRSA
• Auch Nebacetin-Puder oder Leukase-Puder
• wirkt oft äußerlich an kleineren mitteltiefen
• Wunden bei entsprechender Konzentration
• rel. gut gegen MRSA.
43. 43
–
–
–
–
1)
2)
cMRSA- Hautinfektionen
• Untersuchung in 11 amerikanischn Notfallambulanzen 1)
320/422 Pat. (76%) mit Haut- Weichteilinfektionen hatten S. aureus
59% waren MRSA
97% der MRSA gehörten zu einem einzigen Stamm (USA 300-0114)
98% der MRSA wiesen PVL- Gen auf
• Untersuchung bei 384 Patienten in Atlanta mit nachgewiesener
Haut- Weichteilinfektionen durch S. aureus 2)
– Bei 384 Patienten in 72% MRSA-Stämme, 62% cMRSA-Stämme, 99%
der mit PFGE untersuchten Stämme waren Stamm USA 300
Moran , GJ et al., N Engl J Med 2006; 355:724-727
King, MD et al., Ann Intern Med 2006; 144:309-317
44. 44
Panton-Valentine-Leukocidin (PVL)
• Erstbeschreibung von Panton und Valentine 1932 in
London
• Exotoxin von Staphylococcus aureus
• Gen für das PVL-Toxin findet sich nur in 2–5% aller
Hospitalisolate von Staphylococcus aureus
• zerstört Leukozyten durch Porenbildung in deren
Membran
• Stämme lösen häufiger als andere hämorrhagisch
nekrotisierende Pneumonien aus
• betroffen sind fast ausschließlich immunkompetente
Jugendliche
Labandeira-Rey et al.,Science, 2007, 315:1130-
1133
48. 48
Linezolid
Neue Antibiotika- Klasse: Oxazolidinon
O
O N N O
N
C
CH3
F H
(S)-N-{{3-{3Fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl}-2-oxo-5-
oxazolodinyl}methyl}-acetamid
50. 50
Linezolid versus Vancomycin bei nosokomialer
Gram- positiver Pneumonie
• Linezolid 3x600mg versus
Vancomycin 2x1g jeweils
plus Aztreonam
• 1019 Pat. mit vermuteter
Gram- positiver nosokomialer
Pneumonie eingeschlossen
• retrospektive Analyse von 339
339 Patienten mit Pneumojnie
durch S. aureus
• davon 160 Patienten mit
Pneumonie durch MRSA
54. 54
Daptomycin
• neues Antibiotikum zur Behandlung grampositiver
Infektionen
• Substanzklasse: Zyklische Lipopeptide
• Wirkmechanismus: Depolarisation der Bakterienwand
• bakterizid (dosisabhängig)
• einmal tägliche Verabreichung (4mg/KG; bei
Bakteriämie/Endokarditis 6mg/KG)
• Nebenwirkungen: CK- Erhöhung
• zugelassen für Haut- Weichteilinfektionen und
Blutstrominfektionen (Cubicin®)
• Problem: keine Wirksamkeit bei Pneumonie (außer bei
septischen pneumonischen Emboli)
55. 55
Tigecyclin
Klasse:
Zulassung:
Dosierung:
Mechanismus:
NW:
Glycylcycline
Europa 5/2006 für Haut- Weichteil. und
abdominelle Infektionen
IV (2 x 50mg /die)
Bindung an ribosomale 30S Untereinheit
Tigecyclin >> Tetracyclin (5x)
Inhibition der Proteinsynthese
Bakteriostatisch (z.T. bakterizid)
Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen
Interaktionen mit Marcumar (Warfarin) –
keine INR Änderung Überwachung der
Gerinnung sinnvoll
56. 56
Tigecyclin
• Wirkspektrum:
– Gram-positive und Gram-negative aerobe Erreger
inklusive resistente Stämme (MRSA, VISA, VRE, ESBL,Tet-R)
– Anaerobier: B. fragilis, Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., C.
perfringens, C. difficile
– „atypische“ Erreger: Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen
– Bakterizid gegen S. pneumoniae, H. influenzae,
N. gonorrhoeae, E. coli, S. aureus
• Resistenzen:
– P. aeruginosa, Proteus-Gruppe
– keine Kreuzresistenz mit Tetrazyklinen
58. 58
Pneumokokken
• Penicillinresistenz
– weltweit sehr häufiges Problem (Südeuropa, USA)
– kein Problem in Deutschland
• Makrolidresistenz
– Hauptproblem in Deutschland
• Resistenz gegen Fluorochinolone
– Ciprofloxacin- Resistenz häufig
– Levofloxacin- Resistenz zunehmend beschrieben
62. 62
Resistenzentwicklung von Escherichia
coli gegen Ciprofloxacin
25
20
15
14,5
21,9
10
5
Einführung 1987*
5,2
7,7
0
0 0 0,2
'83 '86 '90 '95 '98 '01 '04
Jahr
*Norfloxacin 1984; Ofloxacin 1985
M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004
63. 63
Antibiotikaverbrauch und
Resistenzentwicklung
• Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen
Antibiotikaverbrauch und Resistenzentwicklung.
• Der entscheidende Faktor für die
Resistenzentwicklung ist der Antibiotika- Einsatz
im ambulanten Sektor.
• Chinolone stellen ein besonderes Problem dar:
– breites Wirkspektrum und einfache Einnahme fördern
den Einsatz
– Substanzklasse mit besonders rascher
Resistenzentwicklung
– "Übergreifen" der Resistenzen auf andere
Subtanzklassen
67. 67
ESBL- Bildner
• ESBL: extended spectrum ß-lactamase
• Plasmid- assoziierte Resistenzmechanismen
• Vorkommen hauptsächlich bei Escherichia coli
und Klebsiellen
• Induktion v.a. durch Therapie mit
Cephalosporinen
• Mittel der Wahl bei ESBL: Carbapeneme
69. 69
•
•
•
CDAD: Hintergrund
Zunahme der Inzidenz und
des Schweregrades von C.
difficile- Infektionen
besonders in der Gruppe
>65 Jahre:
Québec (Kanada) und USA
bisher besonders betroffen
Warny et al. Lancet 2005; 366:1079-1084
70. 70
CDAD in Deutschland
Inzidenz pro 100.000 Krankenhausentlassungen
Vonbert, RP et al., Emerg Infect Dis. 2007; 13(1):179-180
72. 72
–
–
–
Schwere CDAD
Infectious Diseases Society of America 2008
• Klinische Definition der schweren CDAD
– Tod
Aufnahme auf Intensivstation
Hypotension und Schock
notfallmäßige Colektomie
• Laborparameter, die auf eine schwere CDAD
hinweisen
– Leukozytose >15.000/µl
– Anstieg des Kreatinins um ≥50% vom Ausgangswert
74. 74
•
•
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe
- neue C.difficile Stämme
2003 erste Epidemie in Quebec mit neuem Stamm von C. difficile
(Ribotyp 027, Toxinotyp III)
– Toxin A und B Expression, aggressiverer Verlauf
– Risikofaktoren Fluorchinolon- und Cephalosporin-Einsatz
In Europa bisher Fälle in England, Niederlanden, Belgien, Frankreich
und Österreich
Loo et al., NEJM 2005; 353:2442-2449
Kuijpers, Clin Microbiol Infect. 12 Suppl 6:2-18
76. 76
Zunehmende Schwere von C. difficile-
Infektionen
• Pittsburgh, 20002
– Lebensbedrohliche Erkrankung: 1.6% bis 3.2%
– 2000-2001: 26 Colectomien und 18 Todoesfälle
• Quebec, 2004
– 30- Tagesletalität: 6.9% (attributable mortality )
– 12- Monatsletalität: 16.7% (attributable mortality )
1. Dallal RM, et al. Ann Surg. 2002;235:363-372.
2. Muto C, et al. Infect Control HospEpid. 2005; 26:273-278
3. Pepin J, et al. CMAJ. 2005; 173:1037-42
77. 77
Vancomycin (4x125mg) versus
Metronidazol (4x250mg) bei CDAD
Studiendesign:
• prospektive, doppelblinde, Placebo kontrollierte, randomisierte Studie
• Stratifizierung nach Schweregrad (mild/schwer)
• primärer Endpunkt: Heilung an Tag 6, Rückfall bis Tag 21
Ergebnisse:
• 150/177 Patienten schlossen die Studie ab
• milde CDAD: Heilungsrate Vancomycin vs. Metronidazol (98% vs. 90%;
P=0.36)
• schwere CDAD: Heilungsrate Vancomycin vs. Metronidazol (97% vs. 76%;
P=0.02)
• keine signifikanten Unterschiede bezüglich Rückfallrate oder
Nebenwirkungen
• Therapieversagen unter Metronidazol assoziiert mit Serumalbumin <2.5
mg/dl, pseudomembranöse Kolitis, Aufenthalt auf Intensivstation
FA Zar et al. Clin Infect Dis 2007; 45:302
82. Antibiotika müssen nicht nur nach Liegedauer des Patienten,
sondern v.a. nach klinischem Bild und Erkrankungsart, aus
dem richtigen Fach gezogen werden.
83. • Ciprofloxacin Chinolone (der Stufe 1) sind keinesfalls bei richtiger
• Anwendung und Erkrankungsart umstritten. (Breites Erregerspektrum,
• bei höherer Dosis teils auch gram pos. unterstützend wirksam)
• Zu differenzieren sind stärkere Mittel aus der Chinolonreihe z.B. Mofloxa
• (Stufe 3).Anfängliche Wirkung der Stufe 1, garantiert hier überhaupt keine
• Folgewirkung in der Stufe 3 (eher Reseveantibiotikum)
90. 90
Sputumkontrollen und Suche nach spezifischen Streuherden
verhindern oft erneutes Ausbrechen eines oft dann
verschlechterten chron. Infektes.
91. Unterschiedliche Regionen sind werden von unterschiedlichen
Keimen besiedelt: Beispiel für ein theoretisches Mikrobiom des
Darms im Enteralis - Test
92. Vielen D
Wer z.B. in normalen Räumen einen Mundschutz ohne Grund wie heutzutage trägt, gefährdet
eher seine Mitmenschen durch das Anzüchten von MRSA durch Paradontose durch verkehrte
Anzuchtbedingungen.
Entdeckte Keime müssen gereinigt werden und
nicht in Zuckerwatte und Papierhüllen gewickelt
werden z.B. zum Verbergen von eiterigen
Zahnfleischtaschen.
Hexoralreinigungen auch in
Pflegeheimen
93. • Die praktische Schlussfolgerung daraus könnte lauten:
• daß z.B. ein mit Candida überbesiedelter Organismus
• auch für Bakterien und deren Resistenzgene meist
• empfindlicher wird. Teil-path. Pilze sollten somit nicht
• übersehen werden bei der Behandlung.
• Auch die äußerliche Keimreduktion durch Reinigungs-
• maßnahmen von massiv angestiegenen dekontaminierten
• und bisher noch harmlosen Keimen ist klinisch sinnvoll.
94. Es gibt sehr vielfältige Formen von Bakterien ,welche
unterschiedlichste Resistenplasmide austauschen können.
Die meisten relevanten Bakterien sind oft rund oder stäbchenförmig
Diese besitzen aber unterschiedlichste Inkubationszeiten in Abhängigkeit von
Nährstoffen und abschwächendem oder forcierendem Milieu, sowie genauen
Vermehrungszyklen, die reine Halbwertzeit reicht hier heutzutage nicht mehr
alleine aus.
Bei bereits verwendeten Antibiotika kann u.a. der Antibiotikahemmtest
bezüglich des Zeitfaktors (Formel für erweiterte e-Funktion) auch immer sehr
unterschiedlich ausfallen.
95. Vielen D
Vielen Dank für das Interesse am Überblick für gängige Krankheitskeime
und deren mögliche Behandlungsstrategien durch Antibiotika.
Zusammenstellung
nach W.Geiler