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Mechanismen der Resistenzentstehung:
Viele Bakterien besitzen bereits Resistenzplasmide. Oft erst bei länger andauernder
Antibiotikatherapie werden diese im Einzelfall herausslektiert.
Das heißt nach einigen Wochen Antibiose aber auch bei kürzeren Intervallen können
Resistenzen entstehen.
Ursache: Vielfältige Anwendung von Antibiotika, auch in der Tierzucht in der
Lebensmittelindustrie , sowie antibiotikartige Vorstufen von Penicillinen und auch der
natürliche Kreislauf der Anpasung von Keimen und deren vermehrten Resistenzen.
Eher noch neue Schimmelsorten im Kaffee und in Lebensmitteln.
Mangelnde Hygiene ist keine Ursache von Resistänzentwicklung. Das wäre ein
Fehlverständnis. Hygiene schützt nur von übermäßiger Keimbelastung.
Davon muß man unterscheiden, daß auch einzelne Patienten, so wie einzelne
Lebensmittel und Tiere, verborgene Träger von multiresistenten Keimen sind,
die sie als Vorrat in sich tragen. Sie stecken auch nicht per se automatisch an,
sondern erkranken, zuerst selber hieran. Auch können sich die Resistenzplasmide
bei Gesunden teilweise wieder selektiv zurückbilden, da gar kein Verwendungszweck
hier besteht.
Diese sind mit Ersatz-
antibiotika und
Antibiotikasalbenm meist
sehr gut therapierbar !
Desinfektion , nicht im Kuhstall, bei verschleuderten Recourcen, und auch nicht für Besucher im
Pflegeheim, die nächste gedankliche Perversion, sondern auf Intensiv wo sinnvoll vorsorglich.
Erstes Ziel ist natürlich die Keimreduktion an
empfindlichen Behandlungsorten
Gelegentliche Einzelfälle von Hirnabszeßbildung bei Nichterkennen
und Nichtbehandlung von Schwersterkrankten Langzeitpflegefällen
7
Gerd Fätkenheuer
Klinik I für Innere Medizin
Universitätsklinikum Köln
www.infektiologiekoeln.de Ergänzt nach W.G.
Weitergabeskript zur Entstehung von multiresistenten
Keimen
8
Antibiotika- Licht und Schatten
Notwendigkeit
• Schwere Infektionen
• immunsupprimierte
Patienten
• Fortschritte in der
operativen Medizin
• viele wurden aus Natur-
-stoffen weiterentwickelt
• nicht nur Resistenzen
sondern oft werden isolierte
Co-Erreger sinnvoll erfaßt
Nachteile
• Kosten
• Resistenzentwicklung
• Nebenwirkungen und
• Antibiotika- assoziierte
Erkrankungen
• viele Co-Erreger werden
unterschätzt
• vermehrt werden Pilzinfekte
mit Bakterien verwechselt
Aber auch konsequente Anwendung wo es Not tut und nicht nur als
Zusatz im Suppenwürfel.
Beispiele für aus Naturstoffen weiterentwickelte Antibiotika:
• Schimmelpilz -> gereinigt und isoliert -> Penicillin
• Wirkstoff des Ginster-> chem. Verändert -> Doxycyclin
• Sulfone in Knoblauch -> Sulfonamide bei Harnwegsinfekt
• aus sehr seltenen Schimmelarten modifizierte A.-> Aminopenicilline
• zufällige Entdeckungen bei Erprobung von Wirkstoffen -> Chinolone
• Entdeckung des Rifampicins aus einer Streptomycetenart-> 6 x versch.Rifampicine
• Weiterentwicklung des Rifampicins zu modifizierten Glykopeptiden (Vancomycin)
• aus Vitamin B3 -> Entdeckung und Weiterentwicklung des INH
• Senfölglykoside -> neuere Sulfonamide und Thiocyanide-> Doripenem
• Folsäureantagonisten aus Pflanzen -> lokale Bakteriostatika
• Thujons,Absinth in Schafgarbe und Salbei-> tujonähnlich Tigacilin -> vielleicht
Tanacyclin als neues Antibiotikum.
• Chloroquin über Resochin aus Chinidin vom Chinabaum ->Quinolone
• einige Mykotika wirken auch gegen Bakterien ->Metronidazol
• Keine Antibiotika , die etwa nur auf Bakterien wirken sind:
• Kamille ist kein Antibiotikum sondern ein entzündungshemmendes Öl.
• Bei Curry handelt es sich in größerer Menge um ein gefährliches Mitosegift
• wilder Oregano enthält giftige Biophenole welche wie Putzmittel wirken
• Teebaumöle sind meist Terpentinoide,quasi Reinigungsmittel, keine Antibiotika
• Allicin aus Zwiebeln ist kein Antibiotikum, stärkt aber die Immunabwehr
• Die Bartflechte enthält eher ein Zytostatikum
• Olivenbäume enthalten Cyanide.
• Apfelessig ist ein lokales Disinfektionsmittel
• Grapefruit verzögert den Abbau von Medikamenten
• Ingwer ist eher leicht entzündungshemmend
• Aloe Vera ist eher hautpflegend mit spezifischem Geruch
• Kurkuma enthält ein Mitosegift und Spindelgift
• Süßholz ist entzündungshemmend, kein Antibiotikum
• eher fliederartig.
11
•
•
•
•
•
•
•
•
Checkliste Antibiotikatherapie
Liegt eine Infektion vor?
Handelt es sich um eine bakterielle Infektion?
Wie dringlich ist die Gabe von Antibiotika?
Was ist diagnostisch notwendig vor dem Einsatz
von Antibiotika?
Mit welchen Erregern ist zu rechnen?
Wie ist die Resistenz- Situation?
Liegen beim Patienten Unverträglichkeiten vor?
Was ist die kostengünstigste Therapie?
12
Wie erkenne ich eine bakterielle
Infektion?
13
•
•
•
•
Differentialdiagnose von Fieber
Infektionen
Autoimmunerkrankungen
Tumoren
verschiedene Ursachen
14
C- reaktives Protein
15
•
•
•
•
Hilft das CRP in der
Differentialdiagnose von Fieber?
erhöht bei den meisten bakteriellen Infektionen (hohe Sensitivität)
guter Verlaufsparameter
erhöht bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen (Lymphome,
Autoimmunerkrankungen, Thrombose etc.)
sehr geringe Spezifität
CRP kann nicht zwischen infektiöser und nicht- infektiöser Ursache
von Fieber unterscheiden!
16
Procalcitonin
?
17
Dringliche Gabe von Antibiotika
18
0
Mortalität bei inadäquater Antibiotikatherapie
70
60
50
40
30
20
10 adäquat inadäquat
Gesamt-
Mortalität
Spezifische
Mortalität
19
Mortalität bei Candidämie in Abhängigkeit
vom Beginn der Fluconazol- Therapie
KW Garey, Clin Infect Dis 2006;
43:25-31
20
Häufig eingesetzte Antibiotika und ihre
Lücken bzw. Probleme
Ampicillin + ß-Lactamasehemmer
Ceftriaxon, Cefotaxim
Piperacillin + ß-Lactamasehemmer
Carbapeneme (Meropenem,
Imipinem)
Chinolone (Levofloxacin,
Pseudomonas aeruginosa
Enterobacter spp.
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Enterokokken
Anaerobier
ESBL- Bildner
multiresistente Erreger
Stenotrophomonas maltophilia
multiresistente Erreger
resistente Erreger durch Vortherapie
Ciprofloxacin)
alle nicht wirksam bei MRSA und VRE!
Vermutlich mit Methlocillin assozierte
resistente Staphylocokken, ohne definitiven
End-Test.
MARS oft von Labors als MRSA-Verdacht schon fälschlich vordeklariert , u. rein aus
der unverminderten Wachstumskurve abgeleitet. Der Endtest nach weiteren 3 Tagen
wird allerdings mit Methlocillin oft gar nie durchgeführt, da ja vom Krankenhaus nicht
angefordert.
Oft anfänglich nur wenig reduzierte Wachstumskurve bei MARS, der nun reichlich
Agar bekommt.
Viele Staphyllokokken sprechen aber bereits auf Staphenor hervorragend in der
Kurve an oder auf eine Dosiserhöhung des bisher benutzten Antibiotikums Nach
W.G.
22
Welche Resistenzprobleme bei welchen
Erregern?
Grampositive Bakterien
• Staphylococcus aureus
• Pneumokokken
• Enterokokken
Gramnegative Bakterien
• Escherichia coli, andere Enterobacteriaceae
• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter baumannii
• Stenotrophomonas maltophilia
Anaerobier
• Clostridium difficile
23
Eindeutig Methicillin sensibler
Staph.aureus nach Hemmtest,
welcher als Test oft nur sehr spät
verfügbar ist und MRSA nur assoziiert
24
–
–
–
–
Staphylococcus aureus
• Standardtherapie
– Flucloxacillin (Penicillin)
• Alternativen
Cephalosporine 1° (Cefazolin) und 2° (Cefuroxim)
Clindamycin
Vancomycin
–
–
Linezolid
Daptomycin
Tigecyclin
• Mögliche Kombinationspartner
– Rifampicin
– Fosfomycin
– (Gentamicin)
Bei Resistenzen:
Sensibler angepasster resistenter
Genpool bezüglich Methicillin,
welcher in jedem unsauberen Rachenraum bereits
oft vorliegt und durch Austauch von
Bakterienplasmiden zu einer beschleu- nigten
Nach W.G.
26
Oxacillin versus Vancomycin
• Prospektive
Kohortenstudie
• 6 akademische
Lehrkrankenhäuser
• 505 Patienten mit S.
aureus- Bakteriämie
FY Chang, Medicine 2003; 82:333-339
Methicillin sensibler
Staph. aureus
27
Multiresistenter Staphyllocokkus Aureaus nur durch
kulturellen Nachweis möglich.
a) Verdacht auf gesteigerte Vermehrungsrate trotz
Antibiose-> nur MARS gesichert,,vermutete
Assoziation,viele Fehlvermutungen ohne Test !
b) Gesicherter Hemmhof um Methicillin, erst nach
weiteren 3 Tagen überhaupt erst sicher möglich
-> MRSA
28
Resistenzsituation bei Staphylococcus
aureus
• MRSA = Methicillin resistenter Staph. aureus
• MRSA bedeutet Resistenz gegen
alle ß-Lactam- Antibiotika
Fluorochinolone
Clindamycin
Aminoglykoside
• MRSA kann behandelt werden mit
Vancomycin (Teicoplanin)
-Linezolid
-Daptomycin
-Tigecyclin
-(Cotrimoxazol)
Aus Mesa wird leicht Mersa !
Vor allem wen Methicillin unempfindliche Enterokokken sich so
vermehren ,so daß sie im Pool assozierte Resistenzplasmide
entwickeln
Nach W.G.
30
%resistenteSt確me
Quelle:
Resistenzlage bei Staphylococcus aureus
(MRSA) in Deutschland
25
20
15
'76 '78 '81 '84 '90 '95 '98 '01 '04
Jahr
M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004
31
Mortality(%)
Mortalität bei MRSA- und MSSA-
Blutstrominfektionen
2 Metaanalysen
50 MRSA
MSSA
40
36 RR=1.42
30
P<0.001 29
20
23 RR=2.12
P<0.001
12
10
0 1980–2000
N=3963
1990–2000
N=2209
MRSA, Methicillin-resistenter S. aureus; MSSA, Methicillin-susceptibler S. aureus; RR, relatives Rsisiko.
Cosgrove et al. Clin Infect Dis 2003;36:53–59
Whitby. Med J Aust. 2001;175:264–267
32
MRSA- Nachweis
Nachweismethoden für MRSA
• kulturell
• Schnelltest mittels PCR
33
Ambulant erworbene
MRSA- Infektionen
c-MRSA
Community acquired MRSA
34
Hintergrund
• mehrere spektakuläre Ausbrüche in den USA durch
cMRSA
• auch in Deutschland Ausbrüche beschrieben
Im Rachen sprechen oft konventionelle
Desinfektions- und Gurgellösungen auf
Hexoral-Basis rel gut an.
Auch auf flächigen Wunden können
Hexorallösungen niedrigdosiert z.m.
Viele MRSA-Wunden auf der Haut
sprechen in höherer Konzentration
rel. gut auf Salben mit Cotrim und
Doxycycline-Grundlage an.
Antibiotika-Puder gegen
MRSA
• Auch Nebacetin-Puder oder Leukase-Puder
• wirkt oft äußerlich an kleineren mitteltiefen
• Wunden bei entsprechender Konzentration
• rel. gut gegen MRSA.
37
Familie mit Hautabszessen (1)
11 9 7 3
38
Familie mit Hautabszessen (2)
11 9 7 3
39
Familie mit Hautabszessen (3)
11 9 7 3
40
Familie mit Hautabszessen (4)
11 9 7 3
41
9 7 3
Abszesserreger
PVL+
MSSA
PVL+
MSSA
PVL+
MSSA
42
Nasenabstriche
9 7 3
43
–
–
–
–
1)
2)
cMRSA- Hautinfektionen
• Untersuchung in 11 amerikanischn Notfallambulanzen 1)
320/422 Pat. (76%) mit Haut- Weichteilinfektionen hatten S. aureus
59% waren MRSA
97% der MRSA gehörten zu einem einzigen Stamm (USA 300-0114)
98% der MRSA wiesen PVL- Gen auf
• Untersuchung bei 384 Patienten in Atlanta mit nachgewiesener
Haut- Weichteilinfektionen durch S. aureus 2)
– Bei 384 Patienten in 72% MRSA-Stämme, 62% cMRSA-Stämme, 99%
der mit PFGE untersuchten Stämme waren Stamm USA 300
Moran , GJ et al., N Engl J Med 2006; 355:724-727
King, MD et al., Ann Intern Med 2006; 144:309-317
44
Panton-Valentine-Leukocidin (PVL)
• Erstbeschreibung von Panton und Valentine 1932 in
London
• Exotoxin von Staphylococcus aureus
• Gen für das PVL-Toxin findet sich nur in 2–5% aller
Hospitalisolate von Staphylococcus aureus
• zerstört Leukozyten durch Porenbildung in deren
Membran
• Stämme lösen häufiger als andere hämorrhagisch
nekrotisierende Pneumonien aus
• betroffen sind fast ausschließlich immunkompetente
Jugendliche
Labandeira-Rey et al.,Science, 2007, 315:1130-
1133
45
Pneumonie bei PVL- S. aureus
46
PVL- Genotyp und Überleben bei
Staphylococcus aureus Pneumonie
Letalität
PVL+: 75%
PVL-: 47%
Gillet et al., Lancet 2002; 359:753-759
47
S.pn
eumo
niae
iacea
e
P.ae
rugin
osa
reus
MRS
A
Ente
rob uman
nii
A.ba
acter
ESBL
VRE
S.au
Wirkspektrum neuer Antibiotika
Glyco peptide -
z.B. Dalbavancin
Oxazo lidino ne -
z.B. Linezo lid
Lipo peptide -
z.B. Dapto mycin
Cephalo s po rine V -
z.B. Cefto bipro le
Carbapeneme -
z.B. Do ripenem
Methylcarbapeneme -
...
Chino lo ne -
z.B. Mo xiflo xacin
Glycylcylcine -
z.B. Tig ecyclin
Diamo nipyrimidine -
z.B. Iclaprim
48
Linezolid
Neue Antibiotika- Klasse: Oxazolidinon
O
O N N O
N
C
CH3
F H
(S)-N-{{3-{3Fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl}-2-oxo-5-
oxazolodinyl}methyl}-acetamid
49
Linezolid - Eigenschaften
• Wirksam gegen Gram- positive Erreger
– inklusive MRSA, VRE
• Wirksam gegen M. tuberculosis (XDR-TBC!)
• gute orale Verfügbarkeit
• Indikationen
– Pneuomonie (MRSA)
– Haut-, Weichteilinfektionen
– nachgewiesene Infektion mit VRE
• Dosierung: 2x600mg (p.o. oder i.v.)
• Nebenwirkungen
– Hämatotoxizität (Thrombopenie, Leukopenie)
– Neuropathie
50
Linezolid versus Vancomycin bei nosokomialer
Gram- positiver Pneumonie
• Linezolid 3x600mg versus
Vancomycin 2x1g jeweils
plus Aztreonam
• 1019 Pat. mit vermuteter
Gram- positiver nosokomialer
Pneumonie eingeschlossen
• retrospektive Analyse von 339
339 Patienten mit Pneumojnie
durch S. aureus
• davon 160 Patienten mit
Pneumonie durch MRSA
51
Linezolid versus Vancomycin bei nosokomialer
Gram- positiver Pneumonie
52
Linezolid bei Pneumonie durch Gram-
Positive Erreger
ME Falagas, Lancet Infect Dis 2008; 5:53-66
53
Daptomycin
Neue Substanzklasse: Zyklisches Lipopeptid
54
Daptomycin
• neues Antibiotikum zur Behandlung grampositiver
Infektionen
• Substanzklasse: Zyklische Lipopeptide
• Wirkmechanismus: Depolarisation der Bakterienwand
• bakterizid (dosisabhängig)
• einmal tägliche Verabreichung (4mg/KG; bei
Bakteriämie/Endokarditis 6mg/KG)
• Nebenwirkungen: CK- Erhöhung
• zugelassen für Haut- Weichteilinfektionen und
Blutstrominfektionen (Cubicin®)
• Problem: keine Wirksamkeit bei Pneumonie (außer bei
septischen pneumonischen Emboli)
55
Tigecyclin
Klasse:
Zulassung:
Dosierung:
Mechanismus:
NW:
Glycylcycline
Europa 5/2006 für Haut- Weichteil. und
abdominelle Infektionen
IV (2 x 50mg /die)
Bindung an ribosomale 30S Untereinheit
Tigecyclin >> Tetracyclin (5x)
Inhibition der Proteinsynthese
Bakteriostatisch (z.T. bakterizid)
Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen
Interaktionen mit Marcumar (Warfarin) –
keine INR Änderung Überwachung der
Gerinnung sinnvoll
56
Tigecyclin
• Wirkspektrum:
– Gram-positive und Gram-negative aerobe Erreger
inklusive resistente Stämme (MRSA, VISA, VRE, ESBL,Tet-R)
– Anaerobier: B. fragilis, Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., C.
perfringens, C. difficile
– „atypische“ Erreger: Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen
– Bakterizid gegen S. pneumoniae, H. influenzae,
N. gonorrhoeae, E. coli, S. aureus
• Resistenzen:
– P. aeruginosa, Proteus-Gruppe
– keine Kreuzresistenz mit Tetrazyklinen
57
• •
•
•
•
•
Therapie bei Infektionen durch
Staphylococcus aureus
Therapie bei MSSA
– Flucloxacillin (Penicillin)
Alternativen
– Cephalosporine 1° (Cefazolin)
und 2° (Cefuroxim)
– Ampicillin/Sulbactam
– Clindamycin
Mögliche Kombinationspartner
– Rifampicin
– Fosfomycin
– (Gentamicin)
Therapie bei MRSA
– Vancomycin
– Daptomycin (Blutstrominfektion,
Endokarditis)
– Linezolid (Pneumonie)
– (Tigecyclin)
– (Cotrimoxazol)
– (Tetrazykline)
Mögliche Kombinationspartner
– Rifampicin
– Fosfomycin
– (Gentamicin)
Neue Substanzen
– Ceftobiprole
– Dalbavancin
58
Pneumokokken
• Penicillinresistenz
– weltweit sehr häufiges Problem (Südeuropa, USA)
– kein Problem in Deutschland
• Makrolidresistenz
– Hauptproblem in Deutschland
• Resistenz gegen Fluorochinolone
– Ciprofloxacin- Resistenz häufig
– Levofloxacin- Resistenz zunehmend beschrieben
59
Resistenz von Pneumokokken bei ambulant
erworbener Pneumonie
CAPNETZ 2005
35
30
30
25
20
15
10 8.8 8.8 8.8
5
1.3
0 0 0
0
Penicillin Amoxicillin Cefotaxime Clarithromycin Clindamycin Gatifloxacin Tetracycline Telithromycin
Reinert RR. JCM 2005; 43(3):1294-300
60
Gram- negative Erreger
61
Einsatz von Chinolonen und
Resistenzentwicklung
Neuhauser, M. M. et al. JAMA 2003;289:885-888.
62
Resistenzentwicklung von Escherichia
coli gegen Ciprofloxacin
25
20
15
14,5
21,9
10
5
Einführung 1987*
5,2
7,7
0
0 0 0,2
'83 '86 '90 '95 '98 '01 '04
Jahr
*Norfloxacin 1984; Ofloxacin 1985
M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004
63
Antibiotikaverbrauch und
Resistenzentwicklung
• Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen
Antibiotikaverbrauch und Resistenzentwicklung.
• Der entscheidende Faktor für die
Resistenzentwicklung ist der Antibiotika- Einsatz
im ambulanten Sektor.
• Chinolone stellen ein besonderes Problem dar:
– breites Wirkspektrum und einfache Einnahme fördern
den Einsatz
– Substanzklasse mit besonders rascher
Resistenzentwicklung
– "Übergreifen" der Resistenzen auf andere
Subtanzklassen
64
Pseudomonas aeruginosa
Standardantibiotika
• Ceftazidim
• Cefepim
• Piperacillin/ Tazobactam
• Carbapeneme (Meropenem, Imipenem)
• Ciprofloxacin
• Aminoglykoside (Tobramycin, Amikacin)
65
Quelle:
Resistenzentwicklung von
Pseudomonas aeruginosa
20
15
10
5
'90 '95 '98 '01 '04
Jahr
Ceftazidim Piperacillin/Tazobactam Meropenem
*Meropenem wurde 1990 nicht getestet. PEG Resistenzstudie
66
Resistenzentwicklung von
Pseudomonas aeruginosa
'90 '95 '98 '01 '04
Jahr
Amikacin Tobramycin Ciprofloxacin
Quelle: PEG Resistenzstudie
M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004
10
10
20
30
40
Resistente Stämme:
67
ESBL- Bildner
• ESBL: extended spectrum ß-lactamase
• Plasmid- assoziierte Resistenzmechanismen
• Vorkommen hauptsächlich bei Escherichia coli
und Klebsiellen
• Induktion v.a. durch Therapie mit
Cephalosporinen
• Mittel der Wahl bei ESBL: Carbapeneme
68
Clostridium difficile assoziierte Diarrhoe
(CDAD)
69
•
•
•
CDAD: Hintergrund
Zunahme der Inzidenz und
des Schweregrades von C.
difficile- Infektionen
besonders in der Gruppe
>65 Jahre:
Québec (Kanada) und USA
bisher besonders betroffen
Warny et al. Lancet 2005; 366:1079-1084
70
CDAD in Deutschland
Inzidenz pro 100.000 Krankenhausentlassungen
Vonbert, RP et al., Emerg Infect Dis. 2007; 13(1):179-180
71
•
•
CDAD: Übertragung
•
•
•
Hände
Kleider
Instrumente
Bett
Oberflächen in der Nähe des Patienten
72
–
–
–
Schwere CDAD
Infectious Diseases Society of America 2008
• Klinische Definition der schweren CDAD
– Tod
Aufnahme auf Intensivstation
Hypotension und Schock
notfallmäßige Colektomie
• Laborparameter, die auf eine schwere CDAD
hinweisen
– Leukozytose >15.000/µl
– Anstieg des Kreatinins um ≥50% vom Ausgangswert
73
CDAD: Diagnostik
Sunenshine, Cleve Clin J Med, 73(2):187-197, 2006
74
•
•
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe
- neue C.difficile Stämme
2003 erste Epidemie in Quebec mit neuem Stamm von C. difficile
(Ribotyp 027, Toxinotyp III)
– Toxin A und B Expression, aggressiverer Verlauf
– Risikofaktoren Fluorchinolon- und Cephalosporin-Einsatz
In Europa bisher Fälle in England, Niederlanden, Belgien, Frankreich
und Österreich
Loo et al., NEJM 2005; 353:2442-2449
Kuijpers, Clin Microbiol Infect. 12 Suppl 6:2-18
75
Clostridium difficile –
assoziierte Antibiotika
Pépin et al., CMAJ 2004:171:466
76
Zunehmende Schwere von C. difficile-
Infektionen
• Pittsburgh, 20002
– Lebensbedrohliche Erkrankung: 1.6% bis 3.2%
– 2000-2001: 26 Colectomien und 18 Todoesfälle
• Quebec, 2004
– 30- Tagesletalität: 6.9% (attributable mortality )
– 12- Monatsletalität: 16.7% (attributable mortality )
1. Dallal RM, et al. Ann Surg. 2002;235:363-372.
2. Muto C, et al. Infect Control HospEpid. 2005; 26:273-278
3. Pepin J, et al. CMAJ. 2005; 173:1037-42
77
Vancomycin (4x125mg) versus
Metronidazol (4x250mg) bei CDAD
Studiendesign:
• prospektive, doppelblinde, Placebo kontrollierte, randomisierte Studie
• Stratifizierung nach Schweregrad (mild/schwer)
• primärer Endpunkt: Heilung an Tag 6, Rückfall bis Tag 21
Ergebnisse:
• 150/177 Patienten schlossen die Studie ab
• milde CDAD: Heilungsrate Vancomycin vs. Metronidazol (98% vs. 90%;
P=0.36)
• schwere CDAD: Heilungsrate Vancomycin vs. Metronidazol (97% vs. 76%;
P=0.02)
• keine signifikanten Unterschiede bezüglich Rückfallrate oder
Nebenwirkungen
• Therapieversagen unter Metronidazol assoziiert mit Serumalbumin <2.5
mg/dl, pseudomembranöse Kolitis, Aufenthalt auf Intensivstation
FA Zar et al. Clin Infect Dis 2007; 45:302
78
Antibiotische Therapie bei CDAD
Sunenshine, Cleve Clin J Med, 73(2):187-197, 2006
79
CDAD: Infektionskontrolle
• Isolation
• Händewaschen mit Seife
• Alkoholische Desinfektionsmittel sind nicht
wirksam
• Perform® 0.5% bis 2%
80
Zusammenfassung
• Staphylococcus aureus
– zunehmende Ausbreitung
von MRSA
– neue Medikamente verfügbar
• Pneumokokken
– Makrolid- Resistenz
– zunehmende Resistenz gegen
Chinolone
• Enterokokken
– Vancomycin- Resistenz
gtößtes Problem
– in Deutschland bisher noch
selten
• Escherichia coli
– Chinolon- Resistenz
– Zunahme von ESBL
• Pseudomonas aeruginosa
– zunehmende Ausbreitung
multiresistenter Stämme
– Chinolon- Resistenz als
Hauptproblem
• Clostridium difficile
– zunehmende Indzidenz
– zunehmender Schweregrad
81
Einzel-Antibiose"
Ciprofloxacillin ist meist individuell sehr gut verträglich bei leichten
Harnwegsinfekten (Stufe1)
Antibiotika müssen nicht nur nach Liegedauer des Patienten,
sondern v.a. nach klinischem Bild und Erkrankungsart, aus
dem richtigen Fach gezogen werden.
• Ciprofloxacin Chinolone (der Stufe 1) sind keinesfalls bei richtiger
• Anwendung und Erkrankungsart umstritten. (Breites Erregerspektrum,
• bei höherer Dosis teils auch gram pos. unterstützend wirksam)
• Zu differenzieren sind stärkere Mittel aus der Chinolonreihe z.B. Mofloxa
• (Stufe 3).Anfängliche Wirkung der Stufe 1, garantiert hier überhaupt keine
• Folgewirkung in der Stufe 3 (eher Reseveantibiotikum)
84
• Ambulant erworbene Pneumonien
•
• Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken, REM-Aufnahme)
• Häufige Erreger einer ambulant erworbenen Pneumonie sind:
• Alveolär
– Streptococcus pneumoniae
– Haemophilus influenzae
– Streptococcus pyogenes
– Legionella pneumophila (Legionellen-Pneumonie)
– Moraxella catarrhalis
– Staphylococcus aureus
– Pseudomonas aeruginosa (insbesondere bei Vorliegen einer Mukoviszidose
• Interstitiell
– Mycoplasma pneumoniae (siehe auch: Mykoplasmose)
– Respiratory Syncytial Virus (RSV)
– Influenzavirus, Parainfluenzavirus
– Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci (Ornithose)
– Adenovirus
– Coxiella burnetii (Q-Fieber)
– Legionella pneumophila
– Pneumocystis jirovecii (bei AIDS-Patienten)
86
Übersehen wird oft, daß es für die verschiedensten Expositionen
und Gruppierungen oft auch unterschiedlichste Erregerspektren
gibt
87
Die risikofaktoren und der aktuelle Status sind oftmals
wichtiger als der temporäre Resistenzstatus:
88
Das Stadium der meist Organ bezogenen Infektion als Ausgangspunkt
einer Sepsis ist oft sehr entscheidend.
Sowie schwächende Begleitinfekte.
89
Klinische Verlaufskontrollen sind bei praktisch immer organ-
bezogenem Verfall wichtig.
90
Sputumkontrollen und Suche nach spezifischen Streuherden
verhindern oft erneutes Ausbrechen eines oft dann
verschlechterten chron. Infektes.
Unterschiedliche Regionen sind werden von unterschiedlichen
Keimen besiedelt: Beispiel für ein theoretisches Mikrobiom des
Darms im Enteralis - Test
Vielen D
Wer z.B. in normalen Räumen einen Mundschutz ohne Grund wie heutzutage trägt, gefährdet
eher seine Mitmenschen durch das Anzüchten von MRSA durch Paradontose durch verkehrte
Anzuchtbedingungen.
Entdeckte Keime müssen gereinigt werden und
nicht in Zuckerwatte und Papierhüllen gewickelt
werden z.B. zum Verbergen von eiterigen
Zahnfleischtaschen.
Hexoralreinigungen auch in
Pflegeheimen
• Die praktische Schlussfolgerung daraus könnte lauten:
• daß z.B. ein mit Candida überbesiedelter Organismus
• auch für Bakterien und deren Resistenzgene meist
• empfindlicher wird. Teil-path. Pilze sollten somit nicht
• übersehen werden bei der Behandlung.
• Auch die äußerliche Keimreduktion durch Reinigungs-
• maßnahmen von massiv angestiegenen dekontaminierten
• und bisher noch harmlosen Keimen ist klinisch sinnvoll.
Es gibt sehr vielfältige Formen von Bakterien ,welche
unterschiedlichste Resistenplasmide austauschen können.
Die meisten relevanten Bakterien sind oft rund oder stäbchenförmig
Diese besitzen aber unterschiedlichste Inkubationszeiten in Abhängigkeit von
Nährstoffen und abschwächendem oder forcierendem Milieu, sowie genauen
Vermehrungszyklen, die reine Halbwertzeit reicht hier heutzutage nicht mehr
alleine aus.
Bei bereits verwendeten Antibiotika kann u.a. der Antibiotikahemmtest
bezüglich des Zeitfaktors (Formel für erweiterte e-Funktion) auch immer sehr
unterschiedlich ausfallen.
Vielen D
Vielen Dank für das Interesse am Überblick für gängige Krankheitskeime
und deren mögliche Behandlungsstrategien durch Antibiotika.
Zusammenstellung
nach W.Geiler

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Antibiotikafibel, Teil 4. Kleine Antibiotikafibel

  • 1. Mechanismen der Resistenzentstehung: Viele Bakterien besitzen bereits Resistenzplasmide. Oft erst bei länger andauernder Antibiotikatherapie werden diese im Einzelfall herausslektiert. Das heißt nach einigen Wochen Antibiose aber auch bei kürzeren Intervallen können Resistenzen entstehen. Ursache: Vielfältige Anwendung von Antibiotika, auch in der Tierzucht in der Lebensmittelindustrie , sowie antibiotikartige Vorstufen von Penicillinen und auch der natürliche Kreislauf der Anpasung von Keimen und deren vermehrten Resistenzen. Eher noch neue Schimmelsorten im Kaffee und in Lebensmitteln. Mangelnde Hygiene ist keine Ursache von Resistänzentwicklung. Das wäre ein Fehlverständnis. Hygiene schützt nur von übermäßiger Keimbelastung. Davon muß man unterscheiden, daß auch einzelne Patienten, so wie einzelne Lebensmittel und Tiere, verborgene Träger von multiresistenten Keimen sind, die sie als Vorrat in sich tragen. Sie stecken auch nicht per se automatisch an, sondern erkranken, zuerst selber hieran. Auch können sich die Resistenzplasmide bei Gesunden teilweise wieder selektiv zurückbilden, da gar kein Verwendungszweck hier besteht.
  • 2. Diese sind mit Ersatz- antibiotika und Antibiotikasalbenm meist sehr gut therapierbar !
  • 3. Desinfektion , nicht im Kuhstall, bei verschleuderten Recourcen, und auch nicht für Besucher im Pflegeheim, die nächste gedankliche Perversion, sondern auf Intensiv wo sinnvoll vorsorglich. Erstes Ziel ist natürlich die Keimreduktion an empfindlichen Behandlungsorten
  • 4. Gelegentliche Einzelfälle von Hirnabszeßbildung bei Nichterkennen und Nichtbehandlung von Schwersterkrankten Langzeitpflegefällen
  • 5.
  • 6.
  • 7. 7 Gerd Fätkenheuer Klinik I für Innere Medizin Universitätsklinikum Köln www.infektiologiekoeln.de Ergänzt nach W.G. Weitergabeskript zur Entstehung von multiresistenten Keimen
  • 8. 8 Antibiotika- Licht und Schatten Notwendigkeit • Schwere Infektionen • immunsupprimierte Patienten • Fortschritte in der operativen Medizin • viele wurden aus Natur- -stoffen weiterentwickelt • nicht nur Resistenzen sondern oft werden isolierte Co-Erreger sinnvoll erfaßt Nachteile • Kosten • Resistenzentwicklung • Nebenwirkungen und • Antibiotika- assoziierte Erkrankungen • viele Co-Erreger werden unterschätzt • vermehrt werden Pilzinfekte mit Bakterien verwechselt Aber auch konsequente Anwendung wo es Not tut und nicht nur als Zusatz im Suppenwürfel.
  • 9. Beispiele für aus Naturstoffen weiterentwickelte Antibiotika: • Schimmelpilz -> gereinigt und isoliert -> Penicillin • Wirkstoff des Ginster-> chem. Verändert -> Doxycyclin • Sulfone in Knoblauch -> Sulfonamide bei Harnwegsinfekt • aus sehr seltenen Schimmelarten modifizierte A.-> Aminopenicilline • zufällige Entdeckungen bei Erprobung von Wirkstoffen -> Chinolone • Entdeckung des Rifampicins aus einer Streptomycetenart-> 6 x versch.Rifampicine • Weiterentwicklung des Rifampicins zu modifizierten Glykopeptiden (Vancomycin) • aus Vitamin B3 -> Entdeckung und Weiterentwicklung des INH • Senfölglykoside -> neuere Sulfonamide und Thiocyanide-> Doripenem • Folsäureantagonisten aus Pflanzen -> lokale Bakteriostatika • Thujons,Absinth in Schafgarbe und Salbei-> tujonähnlich Tigacilin -> vielleicht Tanacyclin als neues Antibiotikum. • Chloroquin über Resochin aus Chinidin vom Chinabaum ->Quinolone • einige Mykotika wirken auch gegen Bakterien ->Metronidazol
  • 10. • Keine Antibiotika , die etwa nur auf Bakterien wirken sind: • Kamille ist kein Antibiotikum sondern ein entzündungshemmendes Öl. • Bei Curry handelt es sich in größerer Menge um ein gefährliches Mitosegift • wilder Oregano enthält giftige Biophenole welche wie Putzmittel wirken • Teebaumöle sind meist Terpentinoide,quasi Reinigungsmittel, keine Antibiotika • Allicin aus Zwiebeln ist kein Antibiotikum, stärkt aber die Immunabwehr • Die Bartflechte enthält eher ein Zytostatikum • Olivenbäume enthalten Cyanide. • Apfelessig ist ein lokales Disinfektionsmittel • Grapefruit verzögert den Abbau von Medikamenten • Ingwer ist eher leicht entzündungshemmend • Aloe Vera ist eher hautpflegend mit spezifischem Geruch • Kurkuma enthält ein Mitosegift und Spindelgift • Süßholz ist entzündungshemmend, kein Antibiotikum • eher fliederartig.
  • 11. 11 • • • • • • • • Checkliste Antibiotikatherapie Liegt eine Infektion vor? Handelt es sich um eine bakterielle Infektion? Wie dringlich ist die Gabe von Antibiotika? Was ist diagnostisch notwendig vor dem Einsatz von Antibiotika? Mit welchen Erregern ist zu rechnen? Wie ist die Resistenz- Situation? Liegen beim Patienten Unverträglichkeiten vor? Was ist die kostengünstigste Therapie?
  • 12. 12 Wie erkenne ich eine bakterielle Infektion?
  • 15. 15 • • • • Hilft das CRP in der Differentialdiagnose von Fieber? erhöht bei den meisten bakteriellen Infektionen (hohe Sensitivität) guter Verlaufsparameter erhöht bei einer Vielzahl anderer Erkrankungen (Lymphome, Autoimmunerkrankungen, Thrombose etc.) sehr geringe Spezifität CRP kann nicht zwischen infektiöser und nicht- infektiöser Ursache von Fieber unterscheiden!
  • 17. 17 Dringliche Gabe von Antibiotika
  • 18. 18 0 Mortalität bei inadäquater Antibiotikatherapie 70 60 50 40 30 20 10 adäquat inadäquat Gesamt- Mortalität Spezifische Mortalität
  • 19. 19 Mortalität bei Candidämie in Abhängigkeit vom Beginn der Fluconazol- Therapie KW Garey, Clin Infect Dis 2006; 43:25-31
  • 20. 20 Häufig eingesetzte Antibiotika und ihre Lücken bzw. Probleme Ampicillin + ß-Lactamasehemmer Ceftriaxon, Cefotaxim Piperacillin + ß-Lactamasehemmer Carbapeneme (Meropenem, Imipinem) Chinolone (Levofloxacin, Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Acinetobacter baumannii Pseudomonas aeruginosa Enterokokken Anaerobier ESBL- Bildner multiresistente Erreger Stenotrophomonas maltophilia multiresistente Erreger resistente Erreger durch Vortherapie Ciprofloxacin) alle nicht wirksam bei MRSA und VRE!
  • 21. Vermutlich mit Methlocillin assozierte resistente Staphylocokken, ohne definitiven End-Test. MARS oft von Labors als MRSA-Verdacht schon fälschlich vordeklariert , u. rein aus der unverminderten Wachstumskurve abgeleitet. Der Endtest nach weiteren 3 Tagen wird allerdings mit Methlocillin oft gar nie durchgeführt, da ja vom Krankenhaus nicht angefordert. Oft anfänglich nur wenig reduzierte Wachstumskurve bei MARS, der nun reichlich Agar bekommt. Viele Staphyllokokken sprechen aber bereits auf Staphenor hervorragend in der Kurve an oder auf eine Dosiserhöhung des bisher benutzten Antibiotikums Nach W.G.
  • 22. 22 Welche Resistenzprobleme bei welchen Erregern? Grampositive Bakterien • Staphylococcus aureus • Pneumokokken • Enterokokken Gramnegative Bakterien • Escherichia coli, andere Enterobacteriaceae • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumannii • Stenotrophomonas maltophilia Anaerobier • Clostridium difficile
  • 23. 23 Eindeutig Methicillin sensibler Staph.aureus nach Hemmtest, welcher als Test oft nur sehr spät verfügbar ist und MRSA nur assoziiert
  • 24. 24 – – – – Staphylococcus aureus • Standardtherapie – Flucloxacillin (Penicillin) • Alternativen Cephalosporine 1° (Cefazolin) und 2° (Cefuroxim) Clindamycin Vancomycin – – Linezolid Daptomycin Tigecyclin • Mögliche Kombinationspartner – Rifampicin – Fosfomycin – (Gentamicin) Bei Resistenzen:
  • 25. Sensibler angepasster resistenter Genpool bezüglich Methicillin, welcher in jedem unsauberen Rachenraum bereits oft vorliegt und durch Austauch von Bakterienplasmiden zu einer beschleu- nigten Nach W.G.
  • 26. 26 Oxacillin versus Vancomycin • Prospektive Kohortenstudie • 6 akademische Lehrkrankenhäuser • 505 Patienten mit S. aureus- Bakteriämie FY Chang, Medicine 2003; 82:333-339 Methicillin sensibler Staph. aureus
  • 27. 27 Multiresistenter Staphyllocokkus Aureaus nur durch kulturellen Nachweis möglich. a) Verdacht auf gesteigerte Vermehrungsrate trotz Antibiose-> nur MARS gesichert,,vermutete Assoziation,viele Fehlvermutungen ohne Test ! b) Gesicherter Hemmhof um Methicillin, erst nach weiteren 3 Tagen überhaupt erst sicher möglich -> MRSA
  • 28. 28 Resistenzsituation bei Staphylococcus aureus • MRSA = Methicillin resistenter Staph. aureus • MRSA bedeutet Resistenz gegen alle ß-Lactam- Antibiotika Fluorochinolone Clindamycin Aminoglykoside • MRSA kann behandelt werden mit Vancomycin (Teicoplanin) -Linezolid -Daptomycin -Tigecyclin -(Cotrimoxazol)
  • 29. Aus Mesa wird leicht Mersa ! Vor allem wen Methicillin unempfindliche Enterokokken sich so vermehren ,so daß sie im Pool assozierte Resistenzplasmide entwickeln Nach W.G.
  • 30. 30 %resistenteSt確me Quelle: Resistenzlage bei Staphylococcus aureus (MRSA) in Deutschland 25 20 15 '76 '78 '81 '84 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004
  • 31. 31 Mortality(%) Mortalität bei MRSA- und MSSA- Blutstrominfektionen 2 Metaanalysen 50 MRSA MSSA 40 36 RR=1.42 30 P<0.001 29 20 23 RR=2.12 P<0.001 12 10 0 1980–2000 N=3963 1990–2000 N=2209 MRSA, Methicillin-resistenter S. aureus; MSSA, Methicillin-susceptibler S. aureus; RR, relatives Rsisiko. Cosgrove et al. Clin Infect Dis 2003;36:53–59 Whitby. Med J Aust. 2001;175:264–267
  • 32. 32 MRSA- Nachweis Nachweismethoden für MRSA • kulturell • Schnelltest mittels PCR
  • 34. 34 Hintergrund • mehrere spektakuläre Ausbrüche in den USA durch cMRSA • auch in Deutschland Ausbrüche beschrieben
  • 35. Im Rachen sprechen oft konventionelle Desinfektions- und Gurgellösungen auf Hexoral-Basis rel gut an. Auch auf flächigen Wunden können Hexorallösungen niedrigdosiert z.m. Viele MRSA-Wunden auf der Haut sprechen in höherer Konzentration rel. gut auf Salben mit Cotrim und Doxycycline-Grundlage an.
  • 36. Antibiotika-Puder gegen MRSA • Auch Nebacetin-Puder oder Leukase-Puder • wirkt oft äußerlich an kleineren mitteltiefen • Wunden bei entsprechender Konzentration • rel. gut gegen MRSA.
  • 43. 43 – – – – 1) 2) cMRSA- Hautinfektionen • Untersuchung in 11 amerikanischn Notfallambulanzen 1) 320/422 Pat. (76%) mit Haut- Weichteilinfektionen hatten S. aureus 59% waren MRSA 97% der MRSA gehörten zu einem einzigen Stamm (USA 300-0114) 98% der MRSA wiesen PVL- Gen auf • Untersuchung bei 384 Patienten in Atlanta mit nachgewiesener Haut- Weichteilinfektionen durch S. aureus 2) – Bei 384 Patienten in 72% MRSA-Stämme, 62% cMRSA-Stämme, 99% der mit PFGE untersuchten Stämme waren Stamm USA 300 Moran , GJ et al., N Engl J Med 2006; 355:724-727 King, MD et al., Ann Intern Med 2006; 144:309-317
  • 44. 44 Panton-Valentine-Leukocidin (PVL) • Erstbeschreibung von Panton und Valentine 1932 in London • Exotoxin von Staphylococcus aureus • Gen für das PVL-Toxin findet sich nur in 2–5% aller Hospitalisolate von Staphylococcus aureus • zerstört Leukozyten durch Porenbildung in deren Membran • Stämme lösen häufiger als andere hämorrhagisch nekrotisierende Pneumonien aus • betroffen sind fast ausschließlich immunkompetente Jugendliche Labandeira-Rey et al.,Science, 2007, 315:1130- 1133
  • 46. 46 PVL- Genotyp und Überleben bei Staphylococcus aureus Pneumonie Letalität PVL+: 75% PVL-: 47% Gillet et al., Lancet 2002; 359:753-759
  • 47. 47 S.pn eumo niae iacea e P.ae rugin osa reus MRS A Ente rob uman nii A.ba acter ESBL VRE S.au Wirkspektrum neuer Antibiotika Glyco peptide - z.B. Dalbavancin Oxazo lidino ne - z.B. Linezo lid Lipo peptide - z.B. Dapto mycin Cephalo s po rine V - z.B. Cefto bipro le Carbapeneme - z.B. Do ripenem Methylcarbapeneme - ... Chino lo ne - z.B. Mo xiflo xacin Glycylcylcine - z.B. Tig ecyclin Diamo nipyrimidine - z.B. Iclaprim
  • 48. 48 Linezolid Neue Antibiotika- Klasse: Oxazolidinon O O N N O N C CH3 F H (S)-N-{{3-{3Fluoro-4-(4-morpholinyl)phenyl}-2-oxo-5- oxazolodinyl}methyl}-acetamid
  • 49. 49 Linezolid - Eigenschaften • Wirksam gegen Gram- positive Erreger – inklusive MRSA, VRE • Wirksam gegen M. tuberculosis (XDR-TBC!) • gute orale Verfügbarkeit • Indikationen – Pneuomonie (MRSA) – Haut-, Weichteilinfektionen – nachgewiesene Infektion mit VRE • Dosierung: 2x600mg (p.o. oder i.v.) • Nebenwirkungen – Hämatotoxizität (Thrombopenie, Leukopenie) – Neuropathie
  • 50. 50 Linezolid versus Vancomycin bei nosokomialer Gram- positiver Pneumonie • Linezolid 3x600mg versus Vancomycin 2x1g jeweils plus Aztreonam • 1019 Pat. mit vermuteter Gram- positiver nosokomialer Pneumonie eingeschlossen • retrospektive Analyse von 339 339 Patienten mit Pneumojnie durch S. aureus • davon 160 Patienten mit Pneumonie durch MRSA
  • 51. 51 Linezolid versus Vancomycin bei nosokomialer Gram- positiver Pneumonie
  • 52. 52 Linezolid bei Pneumonie durch Gram- Positive Erreger ME Falagas, Lancet Infect Dis 2008; 5:53-66
  • 54. 54 Daptomycin • neues Antibiotikum zur Behandlung grampositiver Infektionen • Substanzklasse: Zyklische Lipopeptide • Wirkmechanismus: Depolarisation der Bakterienwand • bakterizid (dosisabhängig) • einmal tägliche Verabreichung (4mg/KG; bei Bakteriämie/Endokarditis 6mg/KG) • Nebenwirkungen: CK- Erhöhung • zugelassen für Haut- Weichteilinfektionen und Blutstrominfektionen (Cubicin®) • Problem: keine Wirksamkeit bei Pneumonie (außer bei septischen pneumonischen Emboli)
  • 55. 55 Tigecyclin Klasse: Zulassung: Dosierung: Mechanismus: NW: Glycylcycline Europa 5/2006 für Haut- Weichteil. und abdominelle Infektionen IV (2 x 50mg /die) Bindung an ribosomale 30S Untereinheit Tigecyclin >> Tetracyclin (5x) Inhibition der Proteinsynthese Bakteriostatisch (z.T. bakterizid) Gastrointestinal: Übelkeit, Erbrechen Interaktionen mit Marcumar (Warfarin) – keine INR Änderung Überwachung der Gerinnung sinnvoll
  • 56. 56 Tigecyclin • Wirkspektrum: – Gram-positive und Gram-negative aerobe Erreger inklusive resistente Stämme (MRSA, VISA, VRE, ESBL,Tet-R) – Anaerobier: B. fragilis, Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., C. perfringens, C. difficile – „atypische“ Erreger: Mycoplasmen, Chlamydien, Legionellen – Bakterizid gegen S. pneumoniae, H. influenzae, N. gonorrhoeae, E. coli, S. aureus • Resistenzen: – P. aeruginosa, Proteus-Gruppe – keine Kreuzresistenz mit Tetrazyklinen
  • 57. 57 • • • • • • Therapie bei Infektionen durch Staphylococcus aureus Therapie bei MSSA – Flucloxacillin (Penicillin) Alternativen – Cephalosporine 1° (Cefazolin) und 2° (Cefuroxim) – Ampicillin/Sulbactam – Clindamycin Mögliche Kombinationspartner – Rifampicin – Fosfomycin – (Gentamicin) Therapie bei MRSA – Vancomycin – Daptomycin (Blutstrominfektion, Endokarditis) – Linezolid (Pneumonie) – (Tigecyclin) – (Cotrimoxazol) – (Tetrazykline) Mögliche Kombinationspartner – Rifampicin – Fosfomycin – (Gentamicin) Neue Substanzen – Ceftobiprole – Dalbavancin
  • 58. 58 Pneumokokken • Penicillinresistenz – weltweit sehr häufiges Problem (Südeuropa, USA) – kein Problem in Deutschland • Makrolidresistenz – Hauptproblem in Deutschland • Resistenz gegen Fluorochinolone – Ciprofloxacin- Resistenz häufig – Levofloxacin- Resistenz zunehmend beschrieben
  • 59. 59 Resistenz von Pneumokokken bei ambulant erworbener Pneumonie CAPNETZ 2005 35 30 30 25 20 15 10 8.8 8.8 8.8 5 1.3 0 0 0 0 Penicillin Amoxicillin Cefotaxime Clarithromycin Clindamycin Gatifloxacin Tetracycline Telithromycin Reinert RR. JCM 2005; 43(3):1294-300
  • 61. 61 Einsatz von Chinolonen und Resistenzentwicklung Neuhauser, M. M. et al. JAMA 2003;289:885-888.
  • 62. 62 Resistenzentwicklung von Escherichia coli gegen Ciprofloxacin 25 20 15 14,5 21,9 10 5 Einführung 1987* 5,2 7,7 0 0 0 0,2 '83 '86 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr *Norfloxacin 1984; Ofloxacin 1985 M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004
  • 63. 63 Antibiotikaverbrauch und Resistenzentwicklung • Es besteht ein klarer Zusammenhang zwischen Antibiotikaverbrauch und Resistenzentwicklung. • Der entscheidende Faktor für die Resistenzentwicklung ist der Antibiotika- Einsatz im ambulanten Sektor. • Chinolone stellen ein besonderes Problem dar: – breites Wirkspektrum und einfache Einnahme fördern den Einsatz – Substanzklasse mit besonders rascher Resistenzentwicklung – "Übergreifen" der Resistenzen auf andere Subtanzklassen
  • 64. 64 Pseudomonas aeruginosa Standardantibiotika • Ceftazidim • Cefepim • Piperacillin/ Tazobactam • Carbapeneme (Meropenem, Imipenem) • Ciprofloxacin • Aminoglykoside (Tobramycin, Amikacin)
  • 65. 65 Quelle: Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa 20 15 10 5 '90 '95 '98 '01 '04 Jahr Ceftazidim Piperacillin/Tazobactam Meropenem *Meropenem wurde 1990 nicht getestet. PEG Resistenzstudie
  • 66. 66 Resistenzentwicklung von Pseudomonas aeruginosa '90 '95 '98 '01 '04 Jahr Amikacin Tobramycin Ciprofloxacin Quelle: PEG Resistenzstudie M. Kresken, PEG- Resistenzstudie 2004 10 10 20 30 40 Resistente Stämme:
  • 67. 67 ESBL- Bildner • ESBL: extended spectrum ß-lactamase • Plasmid- assoziierte Resistenzmechanismen • Vorkommen hauptsächlich bei Escherichia coli und Klebsiellen • Induktion v.a. durch Therapie mit Cephalosporinen • Mittel der Wahl bei ESBL: Carbapeneme
  • 69. 69 • • • CDAD: Hintergrund Zunahme der Inzidenz und des Schweregrades von C. difficile- Infektionen besonders in der Gruppe >65 Jahre: Québec (Kanada) und USA bisher besonders betroffen Warny et al. Lancet 2005; 366:1079-1084
  • 70. 70 CDAD in Deutschland Inzidenz pro 100.000 Krankenhausentlassungen Vonbert, RP et al., Emerg Infect Dis. 2007; 13(1):179-180
  • 72. 72 – – – Schwere CDAD Infectious Diseases Society of America 2008 • Klinische Definition der schweren CDAD – Tod Aufnahme auf Intensivstation Hypotension und Schock notfallmäßige Colektomie • Laborparameter, die auf eine schwere CDAD hinweisen – Leukozytose >15.000/µl – Anstieg des Kreatinins um ≥50% vom Ausgangswert
  • 73. 73 CDAD: Diagnostik Sunenshine, Cleve Clin J Med, 73(2):187-197, 2006
  • 74. 74 • • Antibiotika-assoziierte Diarrhoe - neue C.difficile Stämme 2003 erste Epidemie in Quebec mit neuem Stamm von C. difficile (Ribotyp 027, Toxinotyp III) – Toxin A und B Expression, aggressiverer Verlauf – Risikofaktoren Fluorchinolon- und Cephalosporin-Einsatz In Europa bisher Fälle in England, Niederlanden, Belgien, Frankreich und Österreich Loo et al., NEJM 2005; 353:2442-2449 Kuijpers, Clin Microbiol Infect. 12 Suppl 6:2-18
  • 75. 75 Clostridium difficile – assoziierte Antibiotika Pépin et al., CMAJ 2004:171:466
  • 76. 76 Zunehmende Schwere von C. difficile- Infektionen • Pittsburgh, 20002 – Lebensbedrohliche Erkrankung: 1.6% bis 3.2% – 2000-2001: 26 Colectomien und 18 Todoesfälle • Quebec, 2004 – 30- Tagesletalität: 6.9% (attributable mortality ) – 12- Monatsletalität: 16.7% (attributable mortality ) 1. Dallal RM, et al. Ann Surg. 2002;235:363-372. 2. Muto C, et al. Infect Control HospEpid. 2005; 26:273-278 3. Pepin J, et al. CMAJ. 2005; 173:1037-42
  • 77. 77 Vancomycin (4x125mg) versus Metronidazol (4x250mg) bei CDAD Studiendesign: • prospektive, doppelblinde, Placebo kontrollierte, randomisierte Studie • Stratifizierung nach Schweregrad (mild/schwer) • primärer Endpunkt: Heilung an Tag 6, Rückfall bis Tag 21 Ergebnisse: • 150/177 Patienten schlossen die Studie ab • milde CDAD: Heilungsrate Vancomycin vs. Metronidazol (98% vs. 90%; P=0.36) • schwere CDAD: Heilungsrate Vancomycin vs. Metronidazol (97% vs. 76%; P=0.02) • keine signifikanten Unterschiede bezüglich Rückfallrate oder Nebenwirkungen • Therapieversagen unter Metronidazol assoziiert mit Serumalbumin <2.5 mg/dl, pseudomembranöse Kolitis, Aufenthalt auf Intensivstation FA Zar et al. Clin Infect Dis 2007; 45:302
  • 78. 78 Antibiotische Therapie bei CDAD Sunenshine, Cleve Clin J Med, 73(2):187-197, 2006
  • 79. 79 CDAD: Infektionskontrolle • Isolation • Händewaschen mit Seife • Alkoholische Desinfektionsmittel sind nicht wirksam • Perform® 0.5% bis 2%
  • 80. 80 Zusammenfassung • Staphylococcus aureus – zunehmende Ausbreitung von MRSA – neue Medikamente verfügbar • Pneumokokken – Makrolid- Resistenz – zunehmende Resistenz gegen Chinolone • Enterokokken – Vancomycin- Resistenz gtößtes Problem – in Deutschland bisher noch selten • Escherichia coli – Chinolon- Resistenz – Zunahme von ESBL • Pseudomonas aeruginosa – zunehmende Ausbreitung multiresistenter Stämme – Chinolon- Resistenz als Hauptproblem • Clostridium difficile – zunehmende Indzidenz – zunehmender Schweregrad
  • 81. 81 Einzel-Antibiose" Ciprofloxacillin ist meist individuell sehr gut verträglich bei leichten Harnwegsinfekten (Stufe1)
  • 82. Antibiotika müssen nicht nur nach Liegedauer des Patienten, sondern v.a. nach klinischem Bild und Erkrankungsart, aus dem richtigen Fach gezogen werden.
  • 83. • Ciprofloxacin Chinolone (der Stufe 1) sind keinesfalls bei richtiger • Anwendung und Erkrankungsart umstritten. (Breites Erregerspektrum, • bei höherer Dosis teils auch gram pos. unterstützend wirksam) • Zu differenzieren sind stärkere Mittel aus der Chinolonreihe z.B. Mofloxa • (Stufe 3).Anfängliche Wirkung der Stufe 1, garantiert hier überhaupt keine • Folgewirkung in der Stufe 3 (eher Reseveantibiotikum)
  • 84. 84
  • 85. • Ambulant erworbene Pneumonien • • Streptococcus pneumoniae (Pneumokokken, REM-Aufnahme) • Häufige Erreger einer ambulant erworbenen Pneumonie sind: • Alveolär – Streptococcus pneumoniae – Haemophilus influenzae – Streptococcus pyogenes – Legionella pneumophila (Legionellen-Pneumonie) – Moraxella catarrhalis – Staphylococcus aureus – Pseudomonas aeruginosa (insbesondere bei Vorliegen einer Mukoviszidose • Interstitiell – Mycoplasma pneumoniae (siehe auch: Mykoplasmose) – Respiratory Syncytial Virus (RSV) – Influenzavirus, Parainfluenzavirus – Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci (Ornithose) – Adenovirus – Coxiella burnetii (Q-Fieber) – Legionella pneumophila – Pneumocystis jirovecii (bei AIDS-Patienten)
  • 86. 86 Übersehen wird oft, daß es für die verschiedensten Expositionen und Gruppierungen oft auch unterschiedlichste Erregerspektren gibt
  • 87. 87 Die risikofaktoren und der aktuelle Status sind oftmals wichtiger als der temporäre Resistenzstatus:
  • 88. 88 Das Stadium der meist Organ bezogenen Infektion als Ausgangspunkt einer Sepsis ist oft sehr entscheidend. Sowie schwächende Begleitinfekte.
  • 89. 89 Klinische Verlaufskontrollen sind bei praktisch immer organ- bezogenem Verfall wichtig.
  • 90. 90 Sputumkontrollen und Suche nach spezifischen Streuherden verhindern oft erneutes Ausbrechen eines oft dann verschlechterten chron. Infektes.
  • 91. Unterschiedliche Regionen sind werden von unterschiedlichen Keimen besiedelt: Beispiel für ein theoretisches Mikrobiom des Darms im Enteralis - Test
  • 92. Vielen D Wer z.B. in normalen Räumen einen Mundschutz ohne Grund wie heutzutage trägt, gefährdet eher seine Mitmenschen durch das Anzüchten von MRSA durch Paradontose durch verkehrte Anzuchtbedingungen. Entdeckte Keime müssen gereinigt werden und nicht in Zuckerwatte und Papierhüllen gewickelt werden z.B. zum Verbergen von eiterigen Zahnfleischtaschen. Hexoralreinigungen auch in Pflegeheimen
  • 93. • Die praktische Schlussfolgerung daraus könnte lauten: • daß z.B. ein mit Candida überbesiedelter Organismus • auch für Bakterien und deren Resistenzgene meist • empfindlicher wird. Teil-path. Pilze sollten somit nicht • übersehen werden bei der Behandlung. • Auch die äußerliche Keimreduktion durch Reinigungs- • maßnahmen von massiv angestiegenen dekontaminierten • und bisher noch harmlosen Keimen ist klinisch sinnvoll.
  • 94. Es gibt sehr vielfältige Formen von Bakterien ,welche unterschiedlichste Resistenplasmide austauschen können. Die meisten relevanten Bakterien sind oft rund oder stäbchenförmig Diese besitzen aber unterschiedlichste Inkubationszeiten in Abhängigkeit von Nährstoffen und abschwächendem oder forcierendem Milieu, sowie genauen Vermehrungszyklen, die reine Halbwertzeit reicht hier heutzutage nicht mehr alleine aus. Bei bereits verwendeten Antibiotika kann u.a. der Antibiotikahemmtest bezüglich des Zeitfaktors (Formel für erweiterte e-Funktion) auch immer sehr unterschiedlich ausfallen.
  • 95. Vielen D Vielen Dank für das Interesse am Überblick für gängige Krankheitskeime und deren mögliche Behandlungsstrategien durch Antibiotika. Zusammenstellung nach W.Geiler