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127. Versammlung GDNÄ
       Göttingen, 17. September 2012


 Von Antigenen zu klinischen Studien.

Die Entwicklung therapeutischer
        Krebsimpfstoffe


                           Hans-Georg Rammensee
                           IFIZ, Abteilung Immunologie
Jede Zelle ist eine komplexe Einheit, in der
Stoffwechsel, Signalverarbeitung, Erhalt der
genetischen Information sowie die Teilung der
Zelle reguliert werden müssen.
Da kann einiges schiefgehen
Anhäufung von
               Mutationen,
               die das
               Zellwachstum
               beeinflussen,
               kann zu Krebs
               führen




Figure 20-11 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
Kann das Immunsystem Krebszellen erkennen?
: www.amuseum.de/medizin/ htm/ehrlich.htm
Einschub:


Eine kurze Betrachtung des Immunsystems
Die drei Säulen des Immunsystems


Barrieren
z. B. Haut, Salzsäure im Magen

„angeborenes“ Immunsystem
z. B. Fresszelle. Festgelegte Rezeptoren für Erregerstrukturen

adaptives Immunsystem
Adaptierbare Rezeptoren (Antikörper, T-Zellrezeptoren)
Antikörper erkennen
    freies, natives
       Antigen.


 T-Zellen erkennen Antigen nur,
    wenn es als Fragment auf
zellständigen Molekülen (den sog. HLA-
      Molekülen) präsentiert wird.
das kann von T-Zellen erkannt werden
                                         Proteinfragment
                                         = Peptid
Antigenpräsentation
durch HLA-Molekül



  Antigenprozessierung


 HLA: human leukocyte antigen
 MHC: major histocompatibility complex
Das gilt für alle
                       Genprodukte,
                       auch für die ganz
Antigenpräsentation    normalen
durch HLA-Molekül




Antigenprozessierung
Das gilt für alle
                       Genprodukte, auch
                       für die fremden
Antigenpräsentation    (z.B. von Viren
durch HLA-Molekül      oder Bakterien)




Antigenprozessierung
Kostimulation:
Eine neue T-Zelle braucht 2 Signale, um
zum ersten Mal aktiviert zu werden:

Signal 1, das geht über den T-
Zellrezeptor

Signal 2, geht über einen
„Kostimulationsrezeptor“ und liegt
meistens nur im Falle einer Infektion vor
Nur Signal 1
(über den TCR):
es passiert nichts
Signal 1 reicht
                                                                       zur
                                                                       Aktivierung




Kostimulationssignal




                       Infektion
                                   kann durch ein „Adjuvans“ ersetzt
                                   werden
Kann das Immunsystem Krebszellen erkennen?
Tumoren unterscheiden sich immer in
mehreren Genen von normalen Zellen.
Zwei verschiedene Tumoren enthalten
immer unterschiedliche Muster von
Veränderungen.
Tumoren enthalten 200 - 1000
Mutationen!

 Each tumor will generally contain a different set of genetic
 lesions.                   (APC): adenomatous polyposis coli
Krebszellen unterscheiden
 sich von normalen Zellen

    z. B. in der Genexpression

Diese Unterschiede können vom Immunsystem
als Tumorantigene erkannt werden, und zwar
durch Antikörper oder durch T-Zellen
3 Klassen von Tumorantigenen
Tumorantigen 1. Wahl: Nur auf Tumorzellen
Tumorantigen 2. Wahl: Auf Tumorzellen und auf
Normalzellen, aber auf Tumorzellen mehr davon
Tumorantigen 3. Wahl: Auf Tumorzellen und
Normalzellen gleichermaßen, jedoch beschränkt auf
eine Zellsorte, die nicht unbedingt lebensnotwendig ist
Krebszellen unterscheiden
 sich von normalen Zellen

   z. B. in der Genexpression

Das kann von Antikörpern erkannt werden –
aber nur, wenn das unterschiedlich exprimierte
Genprodukt auf der Zelloberfläche sitzt.
Krebszellen unterscheiden
sich von normalen Zellen

z. B. in der Genexpression

Das kann von T-Zellen erkannt
werden - egal in welchem
Zellkompartiment das unterschiedlich
exprimierte Genprodukt vorkommt
Das gilt auch für
                       tumorassoziierte
                       Genprodukte,
Antigenpräsentation    auch für die 200 -
durch HLA-Molekül      1000 Mutationen!




Antigenprozessierung
Krebszellen unterscheiden sich von
normalen Zellen
z. B. in der Genexpression
 Das kann von T-Zellen erkannt werden -
 egal in welchem Zellkompartiment das
 unterschiedlich exprimierte Genprodukt
 vorkommt.
 Die Auswahl ist dabei sehr groß,
 allerdings in jedem Patienten
 anders.
Kategorie 1            Kategorie 2          Kategorie 3




für Mutationen
nur möglich im          z.B. Onkogen    z.B. Rituxan,
individualisierten                      Provenge
Ansatz

mutiertes oder       überexprimiertes   gewebsspezifisches
virales (neues)       körpereigenes          Antigen
    Antigen              Antigen
Solche Tumor-assoziierten Peptide
bzw. Antigene müssten geeignete
Zielstrukturen für antigenspezifische
Krebsimmuntherapien sein.
Wichtige derzeit verfolgte Strategien:

-   Immuntherapie mit (neuen) Antikörpern
-   Vakzinierung mit Proteinen
-   Vakzinierung mit Viruskonstrukten
-   Vakzinierung mit Peptiden
-   Vakzinierung mit mRNA
-   Adoptiver T-Zelltransfer
Klinische Studien
Provenge® in metastatic Prostate Cancer (PAP)




                                          Kantoff et al. NEJM 2010
PROSTVAC in metastatic Prostate Cancer (PSA)




                                Kantoff et al. J. Clin. Oncol. 2010
Die aktive Immunisierung mit Krebsantigenen ist
vielversprechend - bei geringen Nebenwirkungen


Allerdings sollte man nicht nur ein Antigen
nehmen, sondern mehrere, damit der Tumor sich
nicht so leicht anpassen kann (indem er das
Antigen verliert)
Patient

Niere mit Tumor
     Unsere Strategie zur
Tumor
      Identifizierung von
               Normalgewebe
tumorassoziierten Peptiden
       Peptidanalyse,
       Genanalyse

 Kandidatenpeptide für       Evaluation, ob
 die Vakzinierung:           zur Vakzinierung
                             geeignet
 Solche, die im Tumor
 vorhanden sind, im
 Normalgewebe nicht.
Isolation of Naturally Presented HLA-Ligands




Daniel Kowalewski, Armin Rabsteyn
Peptide preparation                 Andy Weinzierl




• Protein A affinity chromatography
  using W6/32-antibody
• elution with citrate buffer, pH 3
Beispiele für solche Peptide aus Nierenzellkarzinomen

     A*02                  SVASTITGV


     A*03                  SLLTSSKGQLQK


     A*03                  TSALPIIQK


     A*68                  MAGDIYSVFR


     A*68                  MTSALPIIQK


     B*07                  IARNLTQQL
Adipophilin in Normal Human Tissues
Tumorantigen 2. Wahl: Auf Tumorzellen und auf
Normalzellen, aber auf Tumorzellen mehr davon
Done by these people:
(all University of Tübingen)
  Dept. Immunology                           Dorothee Wernet
   Toni Weinschenk       Sebastian Haen      Peter Brossart
   Cécile Gouttefangeas Christian Reichle
                                             Lothar Kanz
   Melanie Wiedenmeyer Florian Obermayr
                                             Arnulf Stenzl
   Steffen Walter        Markus Schirle      Markus Kuczyk
   Oliver Schoor         Dominik Maurer      Susan Feyerabend
   Steve Pascolo         Claudia Lemmel      Karin Klingel
   Thea Nastke           Wieland Keilholz    Olaf Riess
   Maik Häntschel        Jörn Dengjel        Jörg Hennenlotter
   Margret Müller        Stefan Stevanovic
   Nina Hillen
                         Andi Weinzierl            Supported by GK 794,
   Tobias Krüger                                   Deutsche Krebshilfe,
                         Hans-Georg Rammensee
   Heinrich Griesemann                             SFB 685, CRI, and EU
Immuntherapiestudien, die aus unserer Forschung hervorgingen
immatics biotechnologies GmbH   CureVac GmbH
  Paul-Ehrlich-Str. 15            Paul-Ehrlich-Str. 15
  72076 Tübingen                  72076 Tübingen

       Peptide                            RNA




 Antikörper
Synimmune GmbH
Auf der Morgenstelle 15
72076 Tübingen
Multipeptidvakzinierung beim Nierenzellkarzinom
immatics-Studie




Nature Medicine, July 29th, 2012
Multipeptidvakzinierung beim Nierenzellkarzinom
52
         IMA901-202: Renal Cell Cancer Phase 2 Study
         Schedule and Assessments

                       Screening      CY               Induction Period              Maintenance Period
                                                    7 vacc within 5 weeks          10 vacc within 30 weeks
                       (-28 – 4)     (-3)
Informed Consent

Randomization                      x
Cyclophosphamide                       i.v. infusion of Cyclophosphamide in 50% randomized patients

VACCINATION                              1 . 2 .3    4        5        6       7                  8
GM-CSF
IMA901

CT or MRI chest,
abdomen, pelvis

CT or MRI brain

Cellular
immunomonitoring
incl. Treg analysis

Antibodies / HLA-
TUMAP complexes

Immune inhibitory
molecules (serum)
Safety Exams
                                   Only in patients randomized to receive CY
53
                                     PFS and OS (CY vs non-CY)
                                     Follow-up as of February, 2010


                           100                                                                   100
Percent progression-free




                            90                                                                    90
                            80                                                                    80




                                                                              Percent survival
                            70                                                                    70
                            60                                                                    60
                            50                                                                    50
                            40                                                                    40
                            30                                                                    30
                            20                                                                    20
                            10                                                                    10                                p = 0.086
                             0                                                                     0
                                 0     50   100    150    200    250    300                            0   100 200 300 400 500 600 700 800 900
                                                  Days                                                                  Days

                      • Kaplan-Meier curves of progression-free survival (PFS, left) and overall survival (OS, right).
                             Patients randomized to the two arms were well balanced with regards to baseline characteristics,
                             risk factors, and pre-treatments.
54
     Overall survival in 2nd line post cytokine group
     Nexavar® as historical control*




                                                  *Escudier et al., NEJM 2007
55
     Overall survival in 2nd line post cytokine group




                                           IMA901 plus Cy (n=20)


                                                        IMA901 (n=40)




                                                  *Escudier et al., NEJM 2007
56   Immunomonitoring – Operational Success




                                       IMA901-202:
                                       Successful logistic
                                       chain for 361 of 362
                                       PBMC samples (99.7%)


                                       64 of 68 patients
                                       evaluable for T-cell
                                       responses (94%)
Die Multipeptidvakzinierung beim Nierenzellkarzinom brachte
also - bei sehr geringen Nebenwirkungen - einen erheblichen
Überlebensvorteil, jedoch nur bei den Patienten, die eine gute
Immunantwort zeigten.
immatics biotechnologies GmbH



IMA910 for Colorectal Cancer
                       Phase 2 Results

            reported at ASCO 2012
                          This is a non-confidential presentation.
  © January 2012 immatics biotechnologies GmbH. Not for further reproduction or distribution.
60                        IMA910-101 vs. COIN – Overall Survival Benefit


                               Overall survival (relative to first CT after initial chemotherapy)
                               → 1:1 matching of IMA910-101 patients with HLA-A*02 positive COIN patients
     O v e r a ll s u r v iv a l r e la tiv e to b a s e lin e /1 2 w e e k s tu m o r a s s e s s m e n t, b y p r o to c o l (P P p o p u la tio n )
                           m a tc h in g o n ly w ith H L A *A 02 p o s itiv e C O IN p a tie n ts (fix e d 1 :1 r a tio )

                        1 .0
                                                                                                              Median Overall Survival (days)

                                                                                                              IMA910: 507 (CI 405.0-832.0)
                        0.8
                                                                                                              COIN:   428 (CI 314.0-510.0)

                                                                                                              HR 0.675 (CI 0.458-0.995)
     Overall Survival




                                                                                                              p=0.0404 (LogRank)
                        0.6




                        0.4




                        0.2




                        0.0
                                 0           2 00                  400                   600                  800                  1 000                 1 2 00
                                              D a y s s in c e b a s e lin e /1 2 w e e k s tu m o r a s s e s s m e n t
                                                                          IMA910 = = 82)
                                                                           IM A (N (n  82 )
                                                                           C O IN (N =  82 )
                                                                          COIN (n = 82)


                                      Company Information │ Pipeline │ Partnering Information │ IMA910 │ Summary
61
     IMA910-101 vs. COIN
     Overall Survival vs. Immune Response (Class I and II)


                    Overall survival of IMA910 multi TUMAP responders (Class I and II)
                → 1:1 matching of IMA910-101 patients with HLA-A*02 positive COIN patients


                           110
                           100                                        N=71       COIN matched patients
                                                                                  COIN matched patients
                                                                                 IMA >=2 responder responder
                                                                                  IMA ≥ 2 TUMAP
      Overall survival %




                            90                                        N=24

                            80                                        N=47
                                                                                 IMA other TUMAP responder
                                                                                  IMA 0-1 responder
                            70
                            60
                            50
                            40                                                  HR=0.45 p=0.02 >=2 responder vs COIN
                                                                                HR=0.76 p=0.23 other responder vs COIN
                            30
                                                                                p-values from Log Rank statistics; HR from
                            20                                                  Cox prop. hazards model
                            10                                                  Overall survival (Follow up 1) relative to
                             0                                                  baseline or 12 week tumor assessment for
                                                                                IMA910-101 or COIN patients respectively
                                 0    250     500      750     1000     1250    Per Protocol population
                                                  Days


                       Patients responding to multiple IMA910 Class I and II TUMAPs have increased
                       overall survival compared to specifically matched COIN patients


                                     Company Information │ Pipeline │ Partnering Information │ IMA910 │ Summary
Warum mutierte Antigene noch bessere
     Zielstrukturen sein müssten




Towards patient-specific tumor antigen selection for vaccination.
Rammensee HG, Weinschenk T, Gouttefangeas C, Stevanović S.
Immunol Rev. 2002 Oct;188:164-76.
Kategorie 1            Kategorie 2          Kategorie 3




für Mutationen
nur möglich im          z.B. Onkogen    z.B. Rituxan,
individualisierten                      Provenge
Ansatz

mutiertes oder       überexprimiertes   gewebsspezifisches
virales (neues)       körpereigenes          Antigen
    Antigen              Antigen
1. Neue T-Zellen, die den Thymus verlassen
   bevor der Tumor auftritt, sollten keine
Toleranz gegen tumorspezifische Mutationen
                 aufweisen


  In Krebspatienten wurden bereits effizente T-Zellantworten gegen
  Mutationen gefunden (Thomas Wölfel)
Im Thymus findet
die Erziehung der
T-Zellen statt.

    Dabei werden die
    nützlichen ausgewählt
+   (Positive Selektion)
    und die schädlichen,
    selbstreaktiven,
-   abgetötet (Negative
    Selektion)
Klonale Selektion
Klonale Selektion
Reife T-Zellen,
          Kostimulation vorhanden




TCR                                 TCR




       Selbst-                             Virus
       Peptid                              peptid
                                           Aktivierung
 HLA   keine oder                    HLA
       nur geringe
       Aktivierung


                im
             Menschen
Tumor-assoziiertes (also
                     Selbst-) Peptid

TCR




       Selbst-
       Peptid
 HLA   keine oder
       nur geringe
       Aktivierung
Tumorspezifisches
                     Peptid

TCR




       Mutation in
       einer
 HLA   Aminosäure
       starke
       Aktivierung
Tumorspezifisches
                                 Peptid
TCR




       Neues Peptid, das durch größere
       Mutationen zustande kommt
       sehr starke Aktivierung

 HLA
2. T-Zellen, die spezifisch für
 tumorspezifische Mutationen sind, sollten
keinerlei Kreuzreaktivität mit Selbstpeptiden
haben - daher werden keine Nebenwirkungen
                  erwartet.
TransLim
                                            m




            Die Mutationen sind aber
            bei jedem Krebspatienten
                     anders -
               unsere Konsequenz:
             Individualisierter Ansatz


Foto: Stefan Löb
OP




HLA-               Normale
Typisierung        Zellen




               Tumor-
               zellen
Genom/Exom/Transcriptom-                          Genom/Exom/Transcriptom-
Sequenzierung                                     Sequenzierung
Massenspektrometrie                               Massenspektrometrie


                                                             mutierte Peptide

   Vergleich: Suche die Mutationen im Tumor
   Finde die passenden Peptide, die auf den HLA-Molekülen dieses
   Patienten präsentiert werden (Bioinformatik + Massenspektrometrie)
CCC IND-01, Genome sequencing and prediction of mutated HLA-ligands by SYFPEITHI


KCNJ12 239E/K QLIKPRVTK, HLA-A*03, score 33




HGC6.3 128M/V VVTPTASSF, HLA-A*03, score 25

(Bold: anchor; underlined: auxillary anchor AA)
CCC IND-01, Genome sequencing and prediction of mutated HLA-ligands by SYFPEITHI


CMPK1 8G/R SRLLHVLGL, HLA-B*14, score 33




  PDPR 375V/L GESPALQGY HLA-B*44, score 25

     (Bold: anchor; underlined: auxillary anchor AA)
CCC IND-01, Genome sequencing and prediction of mutated HLA-ligands by SYFPEITHI




88 unique mutated peptide sequences in tumor
tissue fitting to the patient's HLA-Type:
● 40 fit to HLA*A03
● 26 fit to HLA*B14
● 22 fit to HLA*B44
  67 stem from SNV and 21 from InDel Mutations
Prediction of HLA Ligands by SYFPEITHI from mutations sequenced on
         DNA and RNA level in primary and metastatic tumor tissue
     (IND-01; cholangiocellular CA) and validated by SANGER Sequencing

                                                                                        Single
                                             SYFPEITHI                    SYFPEITHI
       Gene name;        Wild type                          Mutated                   Nucleotide
                                                  Score                    Score
        HLA-Allele      Peptide (WT)               WT     Peptide (Mut)     Mut        Variant
                                                                                        (SNV)
         HLA A*03
1         MED7          KLEDLKLLF                  21     KLEDVKLLF         22         L112V
2          C1RL         ILTAAHTIY                  21     ILAAAHTIY         22         T280A
         HLA A*24

3          RTP2         QFSFLSPAF                  16     QFSFLRPAF         16         S221R
4         SCN4A         AYLTEFVDL                  23     VYLTEFVDL         25         A204V
         HLA B*14

5         IKZF3         YRCDHCRVL                  22     YRCDHCHVL         22         R363H
         HLA B*44

6         MED7          EEKLEDLKL                  25     EEKLEDVKL         25         L112V

(Bold: anchor; underlined: auxillary anchor AA)
Für jeden Patienten extra zu tun:
Wähle 5 - 15 Peptide aus, die den mutierten HLA-
präsentierten Peptiden entsprechen, synthetisiere
diese und formuliere sie zu einem Multipeptidimpfstoff
Immuntherapie
  mit solchen Peptiden -
  aber auf effiziente Weise



Kombination mit geeigneten Adjuvantien und
Immunmodulatoren, mit Antikörpern, mit Chemo/Radiotherapie.
Acknowledgements
   Dept. Immunology                                            University Hospital

Molecular immunology Immunomonitoring             Urology                 Surgery
Stefan Stevanovic      Cécile Gouttefangeas Arnulf Stenzl                 Alfred Königsrainer
Andi Weinzierl         Karoline Laske             Jens Bedke              Stefan Löb
Nina Hillen            Annemarie Dröge            Susan Feyerabend        Markus Löffler
Oliver Drews           Melanie Widenmayer         Jörg Hennenlotter       Philipp Horvath
Marc Günder            Heinrich Griesemann
Mathias Walzer             Bioinformatics         Pathology
Armin Rabsteyn                                    Falko Fend
                      Oliver Kohlbacher
Daniel Kowalewski
                      Mathias Walzer
Heiko Schuster                                    Human Genetics
                             immatics             Olaf Riess
Christina Kyzirakos
Christoph Grabenbauer Harpreet Singh              Peter Bauer

Thomas Feger          Toni Weinschenk             Michael Bonin

Christian Hotz        Steffen Walter              Christopher Schröder

Felix Dingler
Mathias Walzer        Support: SFB 685, GK 794, BMBF, EU, Krebshilfe, fortüne, AKF
Wir denken, dass die
Tumorimmuntherapie mit
Mutationen als Zielantigenen
wesentlich besser wirken wird als
das was wir bisher sehen - bei
geringsten Nebenwirkungen.
Problem:


Diese Peptide und weitere neue
Substanzen müssen nach dem AMG
hergestellt werden -
das geht nur in einer GMP-Einrichtung.


GMP: Good Manufacturing Practice
Herstellung von GMP-Peptiden

                                           Synthese und 1.
                                           Qualitätskontrolle in
                                           der Abt. Immunologie
                                           im Reinraum Klasse D
1. Antrag auf Erteilung einer Herstellungserlaubnis für
Peptide nach AMG Anfang 2008
2. Antrag auf Erteilung einer Herstellungserlaubnis für
Peptide nach AMG Anfang 2011



                                            Sterilfiltration,
                                            Konfektionierung und
                                            Endkontrolle im GMP-
                                            Zentrum
Eine neue Synthesemaschine
Neue Geräte (> 400,000.- €)




Installation Qualification
Operational Qualification
Performance Qualification
Serviceverträge
Handbücher
Trennung Produktion/QC
GMP-Zentrum
Bau: Finanziert durch MWK und UKT Betrieb: Anfinanziert durch MWK und Med. Fak.
Sterilfiltration

  Im neuen

GMP-Zentrum
3. Erteilung des Zertifikats für
Wirkstoffpeptidherstellung 7. März 2012

4. Antrag auf Arzneimittelherstellung aus diesen
Wirkstoffen Mai 2012
Wir denken, dass die
Tumorimmuntherapie mit
Mutationen als Zielantigenen
wesentlich besser wirken wird als
das was wir bisher sehen - bei
geringsten Nebenwirkungen.
Unser Ziel:
                         Von der
                    Mutationsanalyse
                          bis zur
                    Peptidformulierung
                   zur Vakzinierung des
                       Patienten in 8
                         Wochen!




Foto: Stefan Löb

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GDNÄ 2012: Prof. Rammensee über die Entwicklung therapeutischer Krebsimpfstoffe

  • 1. 127. Versammlung GDNÄ Göttingen, 17. September 2012 Von Antigenen zu klinischen Studien. Die Entwicklung therapeutischer Krebsimpfstoffe Hans-Georg Rammensee IFIZ, Abteilung Immunologie
  • 2.
  • 3.
  • 4.
  • 5.
  • 6. Jede Zelle ist eine komplexe Einheit, in der Stoffwechsel, Signalverarbeitung, Erhalt der genetischen Information sowie die Teilung der Zelle reguliert werden müssen.
  • 7. Da kann einiges schiefgehen
  • 8. Anhäufung von Mutationen, die das Zellwachstum beeinflussen, kann zu Krebs führen Figure 20-11 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)
  • 9. Kann das Immunsystem Krebszellen erkennen?
  • 12. Die drei Säulen des Immunsystems Barrieren z. B. Haut, Salzsäure im Magen „angeborenes“ Immunsystem z. B. Fresszelle. Festgelegte Rezeptoren für Erregerstrukturen adaptives Immunsystem Adaptierbare Rezeptoren (Antikörper, T-Zellrezeptoren)
  • 13. Antikörper erkennen freies, natives Antigen. T-Zellen erkennen Antigen nur, wenn es als Fragment auf zellständigen Molekülen (den sog. HLA- Molekülen) präsentiert wird.
  • 14.
  • 15. das kann von T-Zellen erkannt werden Proteinfragment = Peptid Antigenpräsentation durch HLA-Molekül Antigenprozessierung HLA: human leukocyte antigen MHC: major histocompatibility complex
  • 16. Das gilt für alle Genprodukte, auch für die ganz Antigenpräsentation normalen durch HLA-Molekül Antigenprozessierung
  • 17. Das gilt für alle Genprodukte, auch für die fremden Antigenpräsentation (z.B. von Viren durch HLA-Molekül oder Bakterien) Antigenprozessierung
  • 18. Kostimulation: Eine neue T-Zelle braucht 2 Signale, um zum ersten Mal aktiviert zu werden: Signal 1, das geht über den T- Zellrezeptor Signal 2, geht über einen „Kostimulationsrezeptor“ und liegt meistens nur im Falle einer Infektion vor
  • 19. Nur Signal 1 (über den TCR): es passiert nichts
  • 20. Signal 1 reicht zur Aktivierung Kostimulationssignal Infektion kann durch ein „Adjuvans“ ersetzt werden
  • 21. Kann das Immunsystem Krebszellen erkennen?
  • 22. Tumoren unterscheiden sich immer in mehreren Genen von normalen Zellen. Zwei verschiedene Tumoren enthalten immer unterschiedliche Muster von Veränderungen. Tumoren enthalten 200 - 1000 Mutationen! Each tumor will generally contain a different set of genetic lesions. (APC): adenomatous polyposis coli
  • 23. Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen z. B. in der Genexpression Diese Unterschiede können vom Immunsystem als Tumorantigene erkannt werden, und zwar durch Antikörper oder durch T-Zellen
  • 24. 3 Klassen von Tumorantigenen
  • 25. Tumorantigen 1. Wahl: Nur auf Tumorzellen
  • 26. Tumorantigen 2. Wahl: Auf Tumorzellen und auf Normalzellen, aber auf Tumorzellen mehr davon
  • 27. Tumorantigen 3. Wahl: Auf Tumorzellen und Normalzellen gleichermaßen, jedoch beschränkt auf eine Zellsorte, die nicht unbedingt lebensnotwendig ist
  • 28. Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen z. B. in der Genexpression Das kann von Antikörpern erkannt werden – aber nur, wenn das unterschiedlich exprimierte Genprodukt auf der Zelloberfläche sitzt.
  • 29. Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen z. B. in der Genexpression Das kann von T-Zellen erkannt werden - egal in welchem Zellkompartiment das unterschiedlich exprimierte Genprodukt vorkommt
  • 30. Das gilt auch für tumorassoziierte Genprodukte, Antigenpräsentation auch für die 200 - durch HLA-Molekül 1000 Mutationen! Antigenprozessierung
  • 31. Krebszellen unterscheiden sich von normalen Zellen z. B. in der Genexpression Das kann von T-Zellen erkannt werden - egal in welchem Zellkompartiment das unterschiedlich exprimierte Genprodukt vorkommt. Die Auswahl ist dabei sehr groß, allerdings in jedem Patienten anders.
  • 32. Kategorie 1 Kategorie 2 Kategorie 3 für Mutationen nur möglich im z.B. Onkogen z.B. Rituxan, individualisierten Provenge Ansatz mutiertes oder überexprimiertes gewebsspezifisches virales (neues) körpereigenes Antigen Antigen Antigen
  • 33. Solche Tumor-assoziierten Peptide bzw. Antigene müssten geeignete Zielstrukturen für antigenspezifische Krebsimmuntherapien sein. Wichtige derzeit verfolgte Strategien: - Immuntherapie mit (neuen) Antikörpern - Vakzinierung mit Proteinen - Vakzinierung mit Viruskonstrukten - Vakzinierung mit Peptiden - Vakzinierung mit mRNA - Adoptiver T-Zelltransfer
  • 35. Provenge® in metastatic Prostate Cancer (PAP) Kantoff et al. NEJM 2010
  • 36. PROSTVAC in metastatic Prostate Cancer (PSA) Kantoff et al. J. Clin. Oncol. 2010
  • 37. Die aktive Immunisierung mit Krebsantigenen ist vielversprechend - bei geringen Nebenwirkungen Allerdings sollte man nicht nur ein Antigen nehmen, sondern mehrere, damit der Tumor sich nicht so leicht anpassen kann (indem er das Antigen verliert)
  • 38.
  • 39. Patient Niere mit Tumor Unsere Strategie zur Tumor Identifizierung von Normalgewebe tumorassoziierten Peptiden Peptidanalyse, Genanalyse Kandidatenpeptide für Evaluation, ob die Vakzinierung: zur Vakzinierung geeignet Solche, die im Tumor vorhanden sind, im Normalgewebe nicht.
  • 40. Isolation of Naturally Presented HLA-Ligands Daniel Kowalewski, Armin Rabsteyn
  • 41. Peptide preparation Andy Weinzierl • Protein A affinity chromatography using W6/32-antibody • elution with citrate buffer, pH 3
  • 42.
  • 43. Beispiele für solche Peptide aus Nierenzellkarzinomen A*02 SVASTITGV A*03 SLLTSSKGQLQK A*03 TSALPIIQK A*68 MAGDIYSVFR A*68 MTSALPIIQK B*07 IARNLTQQL
  • 44. Adipophilin in Normal Human Tissues
  • 45. Tumorantigen 2. Wahl: Auf Tumorzellen und auf Normalzellen, aber auf Tumorzellen mehr davon
  • 46. Done by these people: (all University of Tübingen) Dept. Immunology Dorothee Wernet Toni Weinschenk Sebastian Haen Peter Brossart Cécile Gouttefangeas Christian Reichle Lothar Kanz Melanie Wiedenmeyer Florian Obermayr Arnulf Stenzl Steffen Walter Markus Schirle Markus Kuczyk Oliver Schoor Dominik Maurer Susan Feyerabend Steve Pascolo Claudia Lemmel Karin Klingel Thea Nastke Wieland Keilholz Olaf Riess Maik Häntschel Jörn Dengjel Jörg Hennenlotter Margret Müller Stefan Stevanovic Nina Hillen Andi Weinzierl Supported by GK 794, Tobias Krüger Deutsche Krebshilfe, Hans-Georg Rammensee Heinrich Griesemann SFB 685, CRI, and EU
  • 47. Immuntherapiestudien, die aus unserer Forschung hervorgingen
  • 48. immatics biotechnologies GmbH CureVac GmbH Paul-Ehrlich-Str. 15 Paul-Ehrlich-Str. 15 72076 Tübingen 72076 Tübingen Peptide RNA Antikörper Synimmune GmbH Auf der Morgenstelle 15 72076 Tübingen
  • 52. 52 IMA901-202: Renal Cell Cancer Phase 2 Study Schedule and Assessments Screening CY Induction Period Maintenance Period 7 vacc within 5 weeks 10 vacc within 30 weeks (-28 – 4) (-3) Informed Consent Randomization x Cyclophosphamide i.v. infusion of Cyclophosphamide in 50% randomized patients VACCINATION 1 . 2 .3 4 5 6 7 8 GM-CSF IMA901 CT or MRI chest, abdomen, pelvis CT or MRI brain Cellular immunomonitoring incl. Treg analysis Antibodies / HLA- TUMAP complexes Immune inhibitory molecules (serum) Safety Exams Only in patients randomized to receive CY
  • 53. 53 PFS and OS (CY vs non-CY) Follow-up as of February, 2010 100 100 Percent progression-free 90 90 80 80 Percent survival 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 p = 0.086 0 0 0 50 100 150 200 250 300 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 Days Days • Kaplan-Meier curves of progression-free survival (PFS, left) and overall survival (OS, right). Patients randomized to the two arms were well balanced with regards to baseline characteristics, risk factors, and pre-treatments.
  • 54. 54 Overall survival in 2nd line post cytokine group Nexavar® as historical control* *Escudier et al., NEJM 2007
  • 55. 55 Overall survival in 2nd line post cytokine group IMA901 plus Cy (n=20) IMA901 (n=40) *Escudier et al., NEJM 2007
  • 56. 56 Immunomonitoring – Operational Success IMA901-202: Successful logistic chain for 361 of 362 PBMC samples (99.7%) 64 of 68 patients evaluable for T-cell responses (94%)
  • 57.
  • 58. Die Multipeptidvakzinierung beim Nierenzellkarzinom brachte also - bei sehr geringen Nebenwirkungen - einen erheblichen Überlebensvorteil, jedoch nur bei den Patienten, die eine gute Immunantwort zeigten.
  • 59. immatics biotechnologies GmbH IMA910 for Colorectal Cancer Phase 2 Results reported at ASCO 2012 This is a non-confidential presentation. © January 2012 immatics biotechnologies GmbH. Not for further reproduction or distribution.
  • 60. 60 IMA910-101 vs. COIN – Overall Survival Benefit Overall survival (relative to first CT after initial chemotherapy) → 1:1 matching of IMA910-101 patients with HLA-A*02 positive COIN patients O v e r a ll s u r v iv a l r e la tiv e to b a s e lin e /1 2 w e e k s tu m o r a s s e s s m e n t, b y p r o to c o l (P P p o p u la tio n ) m a tc h in g o n ly w ith H L A *A 02 p o s itiv e C O IN p a tie n ts (fix e d 1 :1 r a tio ) 1 .0 Median Overall Survival (days) IMA910: 507 (CI 405.0-832.0) 0.8 COIN: 428 (CI 314.0-510.0) HR 0.675 (CI 0.458-0.995) Overall Survival p=0.0404 (LogRank) 0.6 0.4 0.2 0.0 0 2 00 400 600 800 1 000 1 2 00 D a y s s in c e b a s e lin e /1 2 w e e k s tu m o r a s s e s s m e n t IMA910 = = 82) IM A (N (n 82 ) C O IN (N = 82 ) COIN (n = 82) Company Information │ Pipeline │ Partnering Information │ IMA910 │ Summary
  • 61. 61 IMA910-101 vs. COIN Overall Survival vs. Immune Response (Class I and II) Overall survival of IMA910 multi TUMAP responders (Class I and II) → 1:1 matching of IMA910-101 patients with HLA-A*02 positive COIN patients 110 100 N=71 COIN matched patients COIN matched patients IMA >=2 responder responder IMA ≥ 2 TUMAP Overall survival % 90 N=24 80 N=47 IMA other TUMAP responder IMA 0-1 responder 70 60 50 40 HR=0.45 p=0.02 >=2 responder vs COIN HR=0.76 p=0.23 other responder vs COIN 30 p-values from Log Rank statistics; HR from 20 Cox prop. hazards model 10 Overall survival (Follow up 1) relative to 0 baseline or 12 week tumor assessment for IMA910-101 or COIN patients respectively 0 250 500 750 1000 1250 Per Protocol population Days Patients responding to multiple IMA910 Class I and II TUMAPs have increased overall survival compared to specifically matched COIN patients Company Information │ Pipeline │ Partnering Information │ IMA910 │ Summary
  • 62. Warum mutierte Antigene noch bessere Zielstrukturen sein müssten Towards patient-specific tumor antigen selection for vaccination. Rammensee HG, Weinschenk T, Gouttefangeas C, Stevanović S. Immunol Rev. 2002 Oct;188:164-76.
  • 63. Kategorie 1 Kategorie 2 Kategorie 3 für Mutationen nur möglich im z.B. Onkogen z.B. Rituxan, individualisierten Provenge Ansatz mutiertes oder überexprimiertes gewebsspezifisches virales (neues) körpereigenes Antigen Antigen Antigen
  • 64. 1. Neue T-Zellen, die den Thymus verlassen bevor der Tumor auftritt, sollten keine Toleranz gegen tumorspezifische Mutationen aufweisen In Krebspatienten wurden bereits effizente T-Zellantworten gegen Mutationen gefunden (Thomas Wölfel)
  • 65. Im Thymus findet die Erziehung der T-Zellen statt. Dabei werden die nützlichen ausgewählt + (Positive Selektion) und die schädlichen, selbstreaktiven, - abgetötet (Negative Selektion)
  • 68. Reife T-Zellen, Kostimulation vorhanden TCR TCR Selbst- Virus Peptid peptid Aktivierung HLA keine oder HLA nur geringe Aktivierung im Menschen
  • 69. Tumor-assoziiertes (also Selbst-) Peptid TCR Selbst- Peptid HLA keine oder nur geringe Aktivierung
  • 70. Tumorspezifisches Peptid TCR Mutation in einer HLA Aminosäure starke Aktivierung
  • 71. Tumorspezifisches Peptid TCR Neues Peptid, das durch größere Mutationen zustande kommt sehr starke Aktivierung HLA
  • 72. 2. T-Zellen, die spezifisch für tumorspezifische Mutationen sind, sollten keinerlei Kreuzreaktivität mit Selbstpeptiden haben - daher werden keine Nebenwirkungen erwartet.
  • 73. TransLim m Die Mutationen sind aber bei jedem Krebspatienten anders - unsere Konsequenz: Individualisierter Ansatz Foto: Stefan Löb
  • 74. OP HLA- Normale Typisierung Zellen Tumor- zellen
  • 75. Genom/Exom/Transcriptom- Genom/Exom/Transcriptom- Sequenzierung Sequenzierung Massenspektrometrie Massenspektrometrie mutierte Peptide Vergleich: Suche die Mutationen im Tumor Finde die passenden Peptide, die auf den HLA-Molekülen dieses Patienten präsentiert werden (Bioinformatik + Massenspektrometrie)
  • 76. CCC IND-01, Genome sequencing and prediction of mutated HLA-ligands by SYFPEITHI KCNJ12 239E/K QLIKPRVTK, HLA-A*03, score 33 HGC6.3 128M/V VVTPTASSF, HLA-A*03, score 25 (Bold: anchor; underlined: auxillary anchor AA)
  • 77. CCC IND-01, Genome sequencing and prediction of mutated HLA-ligands by SYFPEITHI CMPK1 8G/R SRLLHVLGL, HLA-B*14, score 33 PDPR 375V/L GESPALQGY HLA-B*44, score 25 (Bold: anchor; underlined: auxillary anchor AA)
  • 78. CCC IND-01, Genome sequencing and prediction of mutated HLA-ligands by SYFPEITHI 88 unique mutated peptide sequences in tumor tissue fitting to the patient's HLA-Type: ● 40 fit to HLA*A03 ● 26 fit to HLA*B14 ● 22 fit to HLA*B44 67 stem from SNV and 21 from InDel Mutations
  • 79. Prediction of HLA Ligands by SYFPEITHI from mutations sequenced on DNA and RNA level in primary and metastatic tumor tissue (IND-01; cholangiocellular CA) and validated by SANGER Sequencing Single SYFPEITHI SYFPEITHI Gene name; Wild type Mutated Nucleotide Score Score HLA-Allele Peptide (WT) WT Peptide (Mut) Mut Variant (SNV) HLA A*03 1 MED7 KLEDLKLLF 21 KLEDVKLLF 22 L112V 2 C1RL ILTAAHTIY 21 ILAAAHTIY 22 T280A HLA A*24 3 RTP2 QFSFLSPAF 16 QFSFLRPAF 16 S221R 4 SCN4A AYLTEFVDL 23 VYLTEFVDL 25 A204V HLA B*14 5 IKZF3 YRCDHCRVL 22 YRCDHCHVL 22 R363H HLA B*44 6 MED7 EEKLEDLKL 25 EEKLEDVKL 25 L112V (Bold: anchor; underlined: auxillary anchor AA)
  • 80.
  • 81. Für jeden Patienten extra zu tun: Wähle 5 - 15 Peptide aus, die den mutierten HLA- präsentierten Peptiden entsprechen, synthetisiere diese und formuliere sie zu einem Multipeptidimpfstoff
  • 82. Immuntherapie mit solchen Peptiden - aber auf effiziente Weise Kombination mit geeigneten Adjuvantien und Immunmodulatoren, mit Antikörpern, mit Chemo/Radiotherapie.
  • 83. Acknowledgements Dept. Immunology University Hospital Molecular immunology Immunomonitoring Urology Surgery Stefan Stevanovic Cécile Gouttefangeas Arnulf Stenzl Alfred Königsrainer Andi Weinzierl Karoline Laske Jens Bedke Stefan Löb Nina Hillen Annemarie Dröge Susan Feyerabend Markus Löffler Oliver Drews Melanie Widenmayer Jörg Hennenlotter Philipp Horvath Marc Günder Heinrich Griesemann Mathias Walzer Bioinformatics Pathology Armin Rabsteyn Falko Fend Oliver Kohlbacher Daniel Kowalewski Mathias Walzer Heiko Schuster Human Genetics immatics Olaf Riess Christina Kyzirakos Christoph Grabenbauer Harpreet Singh Peter Bauer Thomas Feger Toni Weinschenk Michael Bonin Christian Hotz Steffen Walter Christopher Schröder Felix Dingler Mathias Walzer Support: SFB 685, GK 794, BMBF, EU, Krebshilfe, fortüne, AKF
  • 84. Wir denken, dass die Tumorimmuntherapie mit Mutationen als Zielantigenen wesentlich besser wirken wird als das was wir bisher sehen - bei geringsten Nebenwirkungen.
  • 85. Problem: Diese Peptide und weitere neue Substanzen müssen nach dem AMG hergestellt werden - das geht nur in einer GMP-Einrichtung. GMP: Good Manufacturing Practice
  • 86. Herstellung von GMP-Peptiden Synthese und 1. Qualitätskontrolle in der Abt. Immunologie im Reinraum Klasse D 1. Antrag auf Erteilung einer Herstellungserlaubnis für Peptide nach AMG Anfang 2008 2. Antrag auf Erteilung einer Herstellungserlaubnis für Peptide nach AMG Anfang 2011 Sterilfiltration, Konfektionierung und Endkontrolle im GMP- Zentrum
  • 88. Neue Geräte (> 400,000.- €) Installation Qualification Operational Qualification Performance Qualification Serviceverträge Handbücher Trennung Produktion/QC
  • 89. GMP-Zentrum Bau: Finanziert durch MWK und UKT Betrieb: Anfinanziert durch MWK und Med. Fak.
  • 90. Sterilfiltration Im neuen GMP-Zentrum
  • 91. 3. Erteilung des Zertifikats für Wirkstoffpeptidherstellung 7. März 2012 4. Antrag auf Arzneimittelherstellung aus diesen Wirkstoffen Mai 2012
  • 92. Wir denken, dass die Tumorimmuntherapie mit Mutationen als Zielantigenen wesentlich besser wirken wird als das was wir bisher sehen - bei geringsten Nebenwirkungen.
  • 93. Unser Ziel: Von der Mutationsanalyse bis zur Peptidformulierung zur Vakzinierung des Patienten in 8 Wochen! Foto: Stefan Löb