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Mikrobiologie <ul><li>Allgemeine Mikrobiologie, Begriffe </li></ul><ul><li>Nachweismethoden </li></ul><ul><li>Virulenzfakt...
Virulenzfaktoren <ul><li>natürliche Abwehr gegen Antibiotika  </li></ul><ul><li>Kapselbildung (mukoide Stämme) </li></ul><...
Staphylococcus aureus <ul><li>Vorherrschender Keim im Säuglingsalter </li></ul><ul><li>Bei 50 % aller unter 2-jährigen CF-...
Staphylococcus aureus <ul><li>Bisherige Theorie:  S. aureus  wird durch  P. aeruginosa  abgelöst. </li></ul><ul><li>Die An...
Erregerverteilung abhängig von Alter
Staphylococcus aureus <ul><li>grampositives  Kugelbakterium (Micrococcacae)  </li></ul><ul><li>Vorkommen: Hautflora, Nasen...
Staphylococcus aureus  - Virulenzfaktoren <ul><li>Kolonisation/Infektion wird durch folgende Faktoren begünstigt: </li></u...
SCV = small colony variant  <ul><li>kleine, nicht hämolysierende    Kolonien  </li></ul><ul><li>sind auxotrophe Varianten ...
Haemophilus influenzae <ul><li>kleines, unbewegliches, pleomorphes Stäbchen </li></ul><ul><li>oft als Superinfektion im An...
Haemophilus influenzae  und CF <ul><li>im Sputum von 2 - 40 % aller CF-Patienten  </li></ul><ul><li>hauptsächlich in der e...
Haemophilus influenzae  und CF <ul><li>Erreger der akuten Exazerbation  bei Patienten mit diversen Lungenerkrankungen </li...
Pseudomonas aeruginosa <ul><li>Gramnegatives   Stäbchen  </li></ul><ul><li>beweglich mit polaren Geißeln </li></ul><ul><li...
Pseudomonas aeruginosa <ul><li>Bei CF-Patienten zuerst Kolonisation der oberen Atemwege, besonders der Nasennebenhöhlen </...
P. aeruginosa  Epidemiologie <ul><li>Infektion beginnt meist im Kindesalter  </li></ul><ul><li>ab dem 18. Lebensjahr sind ...
Lungenerkrankung durch P. aeruginosa   <ul><li>Korrelation zwischen Verlust der Lungenfunktion und mukoider bzw.  nicht-mu...
Lungenerkrankung durch mukoide P. aeruginosa  Stämme <ul><li>P. aeruginosa  produzieren Exopolysaccharide und Alginate, di...
Lungenerkrankung durch  P. aeruginosa   <ul><li>Abhängigkeit der Lungenfunktion und Überleben </li></ul><ul><li>Klarer Zus...
Biofilm <ul><li>Biofilme  = Mikrokolonien </li></ul><ul><li>in dünner Schleimschicht (Film), darin sind Keime eingebettet ...
Auswirkung der Biofilmentwicklung bei  P. aeruginosa  Infektion <ul><li>Antibiotika-resistente  P. aeruginosa   Stämme bil...
Warum ist  P. aeruginosa   so widerstandsfähig? <ul><li>Bildung von Toxinen:  Proteasen, Exotoxin </li></ul><ul><ul><ul><u...
Pathogenese von  P. aeruginosa <ul><li>normales CFTR dient P. aeruginosa als Rezeptor </li></ul><ul><li>dadurch Aufnahme v...
Burkholderia cepacia <ul><li>Gramnegatives  Stäbchen </li></ul><ul><li>mit polaren Geißeln </li></ul><ul><li>Vorkommen in ...
Burkholderia cepacia  und CF <ul><li>symptom-arme Stämme existieren, aber auch hoch virulente </li></ul><ul><li>insgesamt ...
Burkholderia   spec.  und Antibiotika Therapie <ul><li>insgesamt ist  B. cepacia  wenig empfindlich gegenüber Colistin </l...
Stenotrophomonas maltophilia <ul><li>gramnegative Stäbchen mit mehreren polaren Geißeln </li></ul><ul><li>opportunistische...
Achromobacter xylosoxidans <ul><li>Gramnegatives  Stäbchen </li></ul><ul><li>aerobe Bodenbewohner </li></ul><ul><li>opport...
Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) <ul><li>säurefeste Stäbchen, leicht gram positiv </li></ul><ul><li>Mykobakterien, di...
Aspergillus fumigatus <ul><li>Schimmelpilz der Gattung Aspergillus </li></ul><ul><li>fumus (lat.): der Rauch = rauchgrüne ...
ABPA <ul><li>Allergische Bronchopulmonale Aspergillose </li></ul><ul><li>v.a. bei CF-Patienten mit  Asthma bronchiale, Ste...
Exkurs - Allergie vom Typ III  <ul><li>Immunkomplexbildung Allergene und Antikörper bilden Immunkomplexe  (Allergen + Anti...
Respiratorische Viren <ul><li>Influenza, Adenoviren, Rhinoviren, Pararhinoviren    verschlechtern die bestehnde Lungenerkr...
Hygienemaßnahmen – vorbeugend in der Ambulanz / Krankenhaus <ul><li>sorgfältige Handhygiene, besonders des med. Personals ...
Hygienemaßnahmen – vorbeugend zu Hause <ul><li>keine Luftbefeuchter- trockenes Raumklima </li></ul><ul><li>Hydrokulturpfla...
Antibiotika-Therapie <ul><li>Antibiotika, allgemein </li></ul><ul><li>Minimale Hemmkonzentration </li></ul><ul><li>Resiste...
Antibiotika, allgemein <ul><li>Antibiotikum </li></ul><ul><li>Wirkung </li></ul><ul><ul><li>bakteriostatisch  </li></ul></...
Antibiotika  <ul><ul><li>bakteriostatisch wirkende AB: </li></ul></ul><ul><ul><li>Tetracycline </li></ul></ul><ul><ul><li>...
Penecilline CephalosporineFosfomycin Amino-glykoside Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Chloramphenicol Fusidinsäure Ch...
Resistenz  <ul><li>=  Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika </li></ul><ul><li>Primäre Resistenz – bereits v...
Persistenz  <ul><li>=  Überleben von Bakterien in Gegenwart eines Antibiotikums </li></ul><ul><li>durch das Einwirken von ...
Resistenzbestimmung <ul><li>MHK = minimale Hemmkonzentration </li></ul><ul><li>Reihenverdünnungstest </li></ul><ul><li>Aga...
Empfindlich-unempfindlich-resistent <ul><li>empfindlich (sensitiv)  ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzen...
ß-Lactamasen <ul><li>Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) = Enzym, vernetzt Zellwandbausteine  </li></ul><ul><li>ß-Lactamri...
β-Lactam-Resistenz <ul><li>S. aureus  und  P. aeruginosa  sind in der Lage, β-Lactamasen zu    produzieren </li></ul><ul><...
MRSA <ul><li>Multi-resistenter Staphylococcus aureus </li></ul><ul><li>neues verändertes PBP (Peptidoglycan-Bindungsprotei...
MRSA und Antibiotikaresistenz von  Staphylococcus aureus   <ul><li>MRAs = Methicillin-resistenter  Staphylococcus aureus <...
MRSA und Antibiotikaresistenz von  Staphylococcus aureus  II <ul><li>β-Laktam-Antibiotika imitieren diese Transpeptidase, ...
MRSA und Antibiotikaresistenz von  Staphylococcus aureus <ul><li>Der Anteil von resistenten Keimen an  S. aureus -Infektio...
Grundsätzliche Behandlungsprinzipien im CF Zentrum <ul><li>Trennung aller Patienten nach Keimstatus </li></ul><ul><li>Mehr...
Realisierung Ziele der Inhalationstherapie <ul><li>1. Sekretmobilisation </li></ul><ul><li>Anforderung: hoher Massenauswur...
P. aeruginosa  Status der Atemwege intermittierend chronisch Geburt  1.   P. aeruginosa  positive Kultur Früh-Therapie  ne...
Suppressions-Therapie  bei chronischer  P. aeruginosa  Infektion  <ul><li>i.v.-Antibiotika, regelmäßige Zyklen oder nach B...
Antibiotikatherapie <ul><li>Ziel:  Verhindern einer frühzeitigen chronischen Besiedlung </li></ul><ul><li>Verschiedene Ant...
Therapie bei akuter Exazerbation <ul><li>Zur Verringerung von Resistenzen werden verschiedene Antibiotika-Gruppen kombinie...
Therapie bei chronischer Besiedlung <ul><li>Inhalative Tobramycin-Therapie bevorzugt: </li></ul><ul><li>Hochdosis: on/off ...
<ul><li>In der Regel  keine  Unterscheidung zwischen Erwachsenen und Kindern! </li></ul><ul><li>Bei Kleinstkindern wird ev...
Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? <ul><li>TOBI ® ,  Novartis (Marktführer)  </l...
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Mikrobiologie - CF relevante Keime

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Mikrobiologie - CF relevante Keime

  1. 1. Mikrobiologie <ul><li>Allgemeine Mikrobiologie, Begriffe </li></ul><ul><li>Nachweismethoden </li></ul><ul><li>Virulenzfaktoren </li></ul><ul><li>CF-relevante Keime: </li></ul><ul><ul><li>Staphylococcus aureus </li></ul></ul><ul><ul><li>Pseudomonas aeruginosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Burkholderia cepacia </li></ul></ul><ul><ul><li>Haemophilus influenza </li></ul></ul><ul><ul><li>Aspergillus fumigatus </li></ul></ul><ul><ul><li>Andere </li></ul></ul>
  2. 2. Virulenzfaktoren <ul><li>natürliche Abwehr gegen Antibiotika </li></ul><ul><li>Kapselbildung (mukoide Stämme) </li></ul><ul><li>Biofilm (Mikrokolonien) </li></ul><ul><li>Haftfimbrien, Adhäsine, Haftpili </li></ul>
  3. 3. Staphylococcus aureus <ul><li>Vorherrschender Keim im Säuglingsalter </li></ul><ul><li>Bei 50 % aller unter 2-jährigen CF-Patienten ist der Bronchialtrakt besiedelt. </li></ul><ul><li>S. aureus spielt neben Pseudomonas eine zentrale Rolle bei der CF </li></ul><ul><li>vor 1950 war S. aureus der häufigste Keim bei CF-Patienten (>80 % aller Säuglinge) </li></ul><ul><li>Häufigkeit heute bei Säuglingen und Kleinkindern: ca. 20% </li></ul>
  4. 4. Staphylococcus aureus <ul><li>Bisherige Theorie: S. aureus wird durch P. aeruginosa abgelöst. </li></ul><ul><li>Die Annahme eines sequentiellen Besiedlungsmodells ist heute nicht mehr haltbar. </li></ul><ul><li>Auch erwachsene CF-Patienten sind mit S. aureus infiziert </li></ul><ul><li>Kolonisationsraten von bis zu 50 % bei Erwachsenen </li></ul><ul><li>P. aeruginosa Infektion tritt zusätzlich auf </li></ul><ul><li>Aber: Alleinige S. aureus Infektion hat eine bessere Langzeitprognose als nach Übergang auf eine P. aeruginosa Infektion </li></ul>
  5. 5. Erregerverteilung abhängig von Alter
  6. 6. Staphylococcus aureus <ul><li>grampositives Kugelbakterium (Micrococcacae) </li></ul><ul><li>Vorkommen: Hautflora, Nasennebenhöhlen, Mandeln, Vagina, Analregion </li></ul><ul><li>überlebt lange auf Kleidung, im Staub, in der Luft </li></ul><ul><li>typischer Eitererreger (Furunkel, Karbunkel) </li></ul><ul><li>verursacht auch tiefere systemische Prozesse (Endokarditis, Pneumonie, Otitis, Sepsis) </li></ul><ul><li>Reservoir in Nasennebenhöhlen bei 30% der Gesunden </li></ul><ul><li>endogene Infektion </li></ul><ul><li>bei CF-Patienten auch normale Hautflora und Kolonisation in den Nebenhöhlen, wandert in unteren Respirationstrakt ein </li></ul><ul><li>bei CF kann S. aureus eine chronische Lungeninfektion verursachen </li></ul><ul><li>3 Phasen der Erkrankung: Kolonisation, Gewebsschädigung, Persistenz </li></ul>
  7. 7. Staphylococcus aureus - Virulenzfaktoren <ul><li>Kolonisation/Infektion wird durch folgende Faktoren begünstigt: </li></ul><ul><ul><li>Störung der mukoziliären Clearance, Bindung an Mukusbestandteile </li></ul></ul><ul><ul><li>vorangegangene Virusinfektion (RSV), Bindung an virusinfizierte Epithelzellen </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausbildung einer Zuckerkapsel (Phagozytose, Penetration erschwert) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausbildung von SCV (small colony variant) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausbildung von MRSA </li></ul></ul><ul><ul><li>Beta-Lactam-AB Resistenz Gene </li></ul></ul>
  8. 8. SCV = small colony variant <ul><li>kleine, nicht hämolysierende Kolonien </li></ul><ul><li>sind auxotrophe Varianten von S. aureus </li></ul><ul><li>bestimmte Enzyme zur Synthese von Zellbausteinen fehlen </li></ul><ul><li>müssen diese aus den Wirtszellen aufnehmen </li></ul><ul><li>können dadurch länger im Zellinneren überleben = intrazelluläre Persistenz </li></ul><ul><li>erhöhen damit Virulenz </li></ul><ul><li>weniger angreifbar durch Immunzellen </li></ul>
  9. 9. Haemophilus influenzae <ul><li>kleines, unbewegliches, pleomorphes Stäbchen </li></ul><ul><li>oft als Superinfektion im Anschluss an Influenza </li></ul><ul><li>bekapselte mukoide Stämme, je nach Kapselpolysaccharid Einteilung in Typ a-f </li></ul><ul><li>Adhäsine, Fimbrien und Pili binden Mukusbestandteile </li></ul><ul><li>können ß-Lactamasen bilden </li></ul><ul><li>ausschließlich humanpathogen </li></ul><ul><li>kaum gewebeschädigend </li></ul><ul><li>Fähigkeit, der humoralen Immunantwort des Wirts auszuweichen (Antigen Drift) </li></ul><ul><li>Virus-infizierte Zellen binden HI stärker als nicht-infizierte Zellen </li></ul>
  10. 10. Haemophilus influenzae und CF <ul><li>im Sputum von 2 - 40 % aller CF-Patienten </li></ul><ul><li>hauptsächlich in der ersten Lebensdekade </li></ul><ul><li>ausschließlich unbekapselte (wenig virulente), nicht- hämolysierende Bakterien </li></ul><ul><li>verursachen im Gegensatz zum HI Typ b keine invasiven Infektionen </li></ul><ul><li>Schleimhauterreger: verursachen Otitis media, Sinusitis, Konjunktivitis auch bei Gesunden, v.a. aber bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankungen </li></ul>
  11. 11. Haemophilus influenzae und CF <ul><li>Erreger der akuten Exazerbation bei Patienten mit diversen Lungenerkrankungen </li></ul><ul><li>Interaktion zw. Erreger und CF weniger spezifisch als bei P. aeruginosa oder S. aureus (da diese an CF-spezifische Faktoren binden) </li></ul><ul><li>Im Gegensatz zu P. aeruginosa und S. aureus kaum Bildung von Toxinen (kaum gewebeschädigend), aber Fähigkeit, der Immunantwort auszuweichen </li></ul>
  12. 12. Pseudomonas aeruginosa <ul><li>Gramnegatives Stäbchen </li></ul><ul><li>beweglich mit polaren Geißeln </li></ul><ul><li>ubiquitäres Vorkommen, alle Böden, Gewässer </li></ul><ul><li>opportunistischer Keim </li></ul><ul><li>bei 3 - 6 % aller Gesunden im Nasen-/Rachenraum oder Magen-Darmtrakt </li></ul><ul><li>Verursacher von nosokomialen Infektionen: </li></ul><ul><li>Pneumonien, Harnwegsinfekte, Enterokolitis, Meningitis, Wundinfektionen </li></ul><ul><li>trickreich und widerstandsfähig </li></ul><ul><li>verschiedene Strategien, um Immunabwehr zu entgehen und ausgeprägte Resistenzbildung </li></ul><ul><li>Proteasen/Toxine sind extrem gewebsschädigend </li></ul><ul><li>dadurch Teufelskreis von Entzündung, Immunantwort, Ausschüttung von Zytokinen, die Gewebe schädigen </li></ul>
  13. 13. Pseudomonas aeruginosa <ul><li>Bei CF-Patienten zuerst Kolonisation der oberen Atemwege, besonders der Nasennebenhöhlen </li></ul><ul><li>In der Wintersaison vorwiegend P. aeruginosa Infektionen (Pneumonien) </li></ul><ul><li>Begünstigt durch RSV Infekton (respiratory syncytial virus) </li></ul><ul><li>3 Stadien der P. aeruginosa Infektion </li></ul><ul><ul><ul><li>Erstinfektion </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>intermittierende Infektion </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>chronische persistierende Infektion </li></ul></ul></ul><ul><li>Korrelation der 3 Stadien mit der Veränderung des Erregers </li></ul>
  14. 14. P. aeruginosa Epidemiologie <ul><li>Infektion beginnt meist im Kindesalter </li></ul><ul><li>ab dem 18. Lebensjahr sind 75 % der CF-Patienten mit P. aeruginosa infiziert </li></ul>Quelle: G. Döring, Lungeninfektion bei Mukoviszidose, Dt. Ärzte Verlag, Köln. 2002
  15. 15. Lungenerkrankung durch P. aeruginosa <ul><li>Korrelation zwischen Verlust der Lungenfunktion und mukoider bzw. nicht-mukoider P. aeruginosa Infektion </li></ul>
  16. 16. Lungenerkrankung durch mukoide P. aeruginosa Stämme <ul><li>P. aeruginosa produzieren Exopolysaccharide und Alginate, diese bilden Schleimkapsel </li></ul><ul><li>durch Mutation entstehen mukoide Formen </li></ul><ul><li>Transformationszeit von non-mukoiden zu mukoiden Formen </li></ul><ul><li>mukoide P. aeruginosa sprechen schlechter auf inhalative Antibiotika an </li></ul><ul><li>3 Stadien der P. aeruginosa Infektion bei CF-Patienten </li></ul><ul><ul><ul><li>P. aeruginosa Kolonisation </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Non-mukoide P. aeruginosa Infektion </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>mukoide P. aeruginosa Infektion </li></ul></ul></ul>
  17. 17. Lungenerkrankung durch P. aeruginosa <ul><li>Abhängigkeit der Lungenfunktion und Überleben </li></ul><ul><li>Klarer Zusammenhang zwischen P. aeruginosa -Infektion und Lebenserwartung </li></ul>
  18. 18. Biofilm <ul><li>Biofilme = Mikrokolonien </li></ul><ul><li>in dünner Schleimschicht (Film), darin sind Keime eingebettet </li></ul><ul><li>Wasseroberfläche oder Grenzfläche </li></ul><ul><li>erschwerte Penetration </li></ul><ul><li>langsamere Wachstumsraten der Bakterien im Biofilm </li></ul><ul><li>ungünstige Bedingungen für den Wirkstoff im Biofilm </li></ul>
  19. 19. Auswirkung der Biofilmentwicklung bei P. aeruginosa Infektion <ul><li>Antibiotika-resistente P. aeruginosa Stämme bilden Biofilme </li></ul><ul><li>P. aeruginosa Stämme mit Biofilmen werden außerdem durch Antibiotika selektiert </li></ul><ul><li>Biofilmausbildung ist mit Schwere der Erkrankung assoziiert </li></ul><ul><li>Exazerbationen kommen bei Biofilm-Stämmen häufiger vor </li></ul><ul><li>niedrigere Eradikationsraten bei P. aeruginosa Stämmen mit Biofilmen </li></ul>
  20. 20. Warum ist P. aeruginosa so widerstandsfähig? <ul><li>Bildung von Toxinen: Proteasen, Exotoxin </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>Gewebsschädigung, Entzündung </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Bindung an Mucus-Bestandteile </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>an Glykoproteine im Mucus mit Haftfimbrien </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Hemmung der Zilienbeweglichkeit </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>durch Pyozyanin (Gift, grüne Farbe des Sputums) </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Widerstandskraft gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>überleben unter ungünstigen Bedingungen </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Kapselbildung </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>AB können diese nur schwer durchdringen </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Resistenzbildung </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>auch gegen Aminoglykoside </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><li>Biofilmbildung </li></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>genetische Variabilität </li></ul></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><ul><li>immunologische Escape-Mechanismen </li></ul></ul></ul></ul></ul>
  21. 21. Pathogenese von P. aeruginosa <ul><li>normales CFTR dient P. aeruginosa als Rezeptor </li></ul><ul><li>dadurch Aufnahme von P. aeruginosa in Epithelzellen, dort werden Bakterien abgetötet </li></ul><ul><li>bei mutiertem CFTR kann kein P. aeruginosa binden </li></ul><ul><li>starke Vermehrung von P. aeruginosa </li></ul><ul><li>höheres Sputumvolumen durch vermehrte Entzündung </li></ul><ul><li>mehr Neutrophile wandern in Atemwege ein </li></ul><ul><li>vermehrt IL-8, Serinproteasen, O-Radikale werden frei </li></ul><ul><li>größere Zerstörung des Lungengewebes </li></ul><ul><li>durch vermehrte Zytokinausschüttung erhöhter Energiebedarf des entzündeten Gewebes (bis zu 50 %) </li></ul><ul><li>Energieunterversorgung vergrößert sich bei Lungeninfektion </li></ul>
  22. 22. Burkholderia cepacia <ul><li>Gramnegatives Stäbchen </li></ul><ul><li>mit polaren Geißeln </li></ul><ul><li>Vorkommen in fließenden Gewässern, Fluss-Sedimenten, Verursacher der Zwiebelfäule </li></ul><ul><li>auch im Nasentrakt </li></ul><ul><li>opportunistischer Keim </li></ul><ul><li>Verursacher von nosokomialen Infektionen, nekrotisierenden Pneumonien, Harnwegsinfekt, Enterocolitis, Meningitis, Wundinfektionen </li></ul><ul><li>Fähigkeit zur Biofilmausbildung </li></ul>
  23. 23. Burkholderia cepacia und CF <ul><li>symptom-arme Stämme existieren, aber auch hoch virulente </li></ul><ul><li>insgesamt 2,9 % der CF-Patienten in DE; 0-6 Jahre.: 0 %; 6-18 Jahre: 1,5 %; >18 Jahre 6,3 % </li></ul><ul><li>entzündungssteigernde Wirkung von B. cepacia bei CF-Patienten nachgewiesen </li></ul><ul><li>deutlich beschleunigter Verlust an Lungenfunktion </li></ul><ul><li>akute Pneumonie, mit hohem Fieber, oft mit Sepsis </li></ul><ul><li>und tödlicher Verlauf innerhalb von Wochen bei 20 % der Patienten (cepacia-Syndrom) </li></ul><ul><li>B. cepacia nicht sensitiv für Colistin und Tobramycin, aber für Fluorochinolon, Ceftazidim </li></ul>
  24. 24. Burkholderia spec. und Antibiotika Therapie <ul><li>insgesamt ist B. cepacia wenig empfindlich gegenüber Colistin </li></ul><ul><li>eine primäre Resistenz scheint gegen viele Antibiotika zu bestehen (Aminoglykoside, Penicilline) </li></ul><ul><li>nicht selten verschwindet der Keim spontan </li></ul><ul><li>Eradikationserfolg durch i.v.-Therapie: ca. 50 % </li></ul><ul><li>Wahl des Antibiotikums nach Antibiogramm </li></ul><ul><li>Versuch mit Fosfomycin und Meropenem in Kombination </li></ul>
  25. 25. Stenotrophomonas maltophilia <ul><li>gramnegative Stäbchen mit mehreren polaren Geißeln </li></ul><ul><li>opportunistischer Keim </li></ul><ul><li>ubiquitäres Vorkommen in der Natur </li></ul><ul><li>nosokominale Infektion (Wundinfektion, respiratorische Infektion) bei Immundefizienten, Intensivpatienten </li></ul><ul><li>diverse Virulenzfaktoren und Resistenzen gegenüber Aminoglycosid-Antibiotika </li></ul><ul><li>assoziiert mit schweren pulmonalen Exazerbationen </li></ul><ul><li>korreliert mit erhöhter Mortalität und Morbidität </li></ul><ul><li>durchschnittlich 13 % der CF-Patienten sind infiziert (< 6 Jahre ca. 6 %, >18 Jahre ca. 17 %) </li></ul><ul><li>wenig über den Unterschied Kolonisation und Infektion bekannt </li></ul>
  26. 26. Achromobacter xylosoxidans <ul><li>Gramnegatives Stäbchen </li></ul><ul><li>aerobe Bodenbewohner </li></ul><ul><li>opportunistischer Keim </li></ul><ul><li>wird v.a. in der letzten Lebensdekade bei CF-Patienten im Respirationstrakt gefunden </li></ul><ul><li>wenig über die Pathogenität bekannt </li></ul><ul><li>Assoziation mit pulmonalen Exazerbationen </li></ul><ul><li>Häufigkeit von A. xylosoxidans in Patienten mit Tobramycininhalation 8,7 % </li></ul>
  27. 27. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) <ul><li>säurefeste Stäbchen, leicht gram positiv </li></ul><ul><li>Mykobakterien, die nicht Tuberkulose verursachen </li></ul><ul><li>fakultativ pathogen, niedrige Virulenz </li></ul><ul><li>nosokomialer Keim, Vorkommen im Wasser, Feuchtigkeit </li></ul><ul><li>Biofilm, resistent gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln </li></ul><ul><li>Erkrankungen, die durch NTM hervorgerufen werden: Lymphadenitis, Lungenerkrankungen, Haut- und </li></ul><ul><li>Weichteilinfektion </li></ul><ul><li>besonders gefährdet sind CF- und COPD-Patienten </li></ul>
  28. 28. Aspergillus fumigatus <ul><li>Schimmelpilz der Gattung Aspergillus </li></ul><ul><li>fumus (lat.): der Rauch = rauchgrüne Farbe des Pilzes, die von einem Pigment in den Sporen verursacht wird. </li></ul><ul><li>sogenannter saprophytischer Pilz </li></ul><ul><li>sehr thermotolerant (12-56 °C) </li></ul><ul><li>gehört zu den humanpathogenen Pilzen </li></ul><ul><li>verursacht am häufigsten Allergien: allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) bei CF </li></ul><ul><li>bei immunsupprimierten Patienten kommt infektiöse Aspergillose vor </li></ul>
  29. 29. ABPA <ul><li>Allergische Bronchopulmonale Aspergillose </li></ul><ul><li>v.a. bei CF-Patienten mit Asthma bronchiale, Steroidbehandlung oder nach Transplantation </li></ul><ul><li>bei 3,9 % der CF-Patienten (n = 87) </li></ul><ul><li>Konidiosporen (3 µm) werden eingeatmet und gelangen in Alveolen </li></ul><ul><li>Kolonisation ruft immunologische Reaktion hervor, Allergie von </li></ul><ul><li>Typ I und III mit spezifischen IgG, IgA, IgE </li></ul><ul><li>neben Lunge auch Nebenhöhlen befallen </li></ul><ul><li>inhalative Tobramycingabe über 20 Wochen führt zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Aspergillus-Kolonisation </li></ul>
  30. 30. Exkurs - Allergie vom Typ III <ul><li>Immunkomplexbildung Allergene und Antikörper bilden Immunkomplexe (Allergen + Antikörper) </li></ul><ul><li>unter Beteiligung von meist IgG-Ak </li></ul><ul><li>Immunkomplexe zirkulieren im Blut </li></ul><ul><li>lösen über das Komplementsystem eine unspezifische Immunabwehr aus </li></ul><ul><li>Auflösung der Immunkomplexe, schädigt aber das umliegende Gewebe </li></ul>
  31. 31. Respiratorische Viren <ul><li>Influenza, Adenoviren, Rhinoviren, Pararhinoviren verschlechtern die bestehnde Lungenerkrankung </li></ul><ul><li>besonders Influenza führt oft zur Hospitalisierung </li></ul><ul><li>RSV (respiratory syncytial virus) führt häufig zur akuten Verschlechterung der Lungenfunktion </li></ul><ul><li>nach RSV-Infektion Zunahme von Pseudomonas- AK beobachtet </li></ul>RSV Influenza
  32. 32. Hygienemaßnahmen – vorbeugend in der Ambulanz / Krankenhaus <ul><li>sorgfältige Handhygiene, besonders des med. Personals </li></ul><ul><li>räumliche Trennung von Patienten mit und ohne P. aeruginosa Besiedlung </li></ul><ul><li>sorgfältiger Umgang mit Verneblern und anderen medizinischen Geräten </li></ul><ul><li>Vorsicht: Spülvorrichtung mit Wasserreservoir bei Zahnärzten </li></ul><ul><li>Vorsichtsmaßnahmen an Toiletten: Deckel vor Spülung schließen! </li></ul>
  33. 33. Hygienemaßnahmen – vorbeugend zu Hause <ul><li>keine Luftbefeuchter- trockenes Raumklima </li></ul><ul><li>Hydrokulturpflanzen sind problematisch </li></ul><ul><li>keine Sodastreamer </li></ul><ul><li>häufiges Wechseln von Zahnbürsten, Waschlappen, Handtüchern </li></ul><ul><li>in der Erkältungszeit Menschenansammlungen meiden </li></ul><ul><li>Händedesinfektion </li></ul><ul><li>Wasser im Bad immer vorlaufen lassen </li></ul><ul><li>Whirlpools sind problematisch </li></ul>
  34. 34. Antibiotika-Therapie <ul><li>Antibiotika, allgemein </li></ul><ul><li>Minimale Hemmkonzentration </li></ul><ul><li>Resistenzen, allgemein </li></ul><ul><li>ß-Lactamasen, MRSA </li></ul><ul><li>Pseudomonas-Therapie speziell </li></ul><ul><li>Klinische Studien zur P. aeruginosa Therapie </li></ul>
  35. 35. Antibiotika, allgemein <ul><li>Antibiotikum </li></ul><ul><li>Wirkung </li></ul><ul><ul><li>bakteriostatisch </li></ul></ul><ul><ul><li>bakterizid </li></ul></ul><ul><ul><li>bakteriolytisch </li></ul></ul>
  36. 36. Antibiotika <ul><ul><li>bakteriostatisch wirkende AB: </li></ul></ul><ul><ul><li>Tetracycline </li></ul></ul><ul><ul><li>Makrolide </li></ul></ul><ul><ul><li>Sulfonamide </li></ul></ul><ul><ul><li>Chloramphenicol </li></ul></ul><ul><ul><li>Fusidinsäure </li></ul></ul><ul><ul><li>bakterizid wirkende AB: </li></ul></ul><ul><ul><li>Penicilline </li></ul></ul><ul><ul><li>Cephalosporine </li></ul></ul><ul><ul><li>Fosfomycin </li></ul></ul><ul><ul><li>Aminoglykoside </li></ul></ul><ul><ul><li>Chinolone </li></ul></ul><ul><ul><li>Glycopeptide </li></ul></ul>
  37. 37. Penecilline CephalosporineFosfomycin Amino-glykoside Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Chloramphenicol Fusidinsäure Chinolone Sulfonamide
  38. 38. Resistenz <ul><li>= Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika </li></ul><ul><li>Primäre Resistenz – bereits vor der Therapie </li></ul><ul><li>Sekundäre Resistenz – Erreger entwickelt Resistenz unter Therapie </li></ul><ul><li>Ursachen: </li></ul><ul><ul><li>Chromosomale Resistenz: Mutationen, Variation der DNA-Sequenz, dadurch Veränderung der Zielstruktur </li></ul></ul><ul><ul><li>extrachromosomale Resistenz: Transduktion und Konjugation (Übertragung von extrachromosomaler DNA durch Plasmide, Phagen) </li></ul></ul>
  39. 39. Persistenz <ul><li>= Überleben von Bakterien in Gegenwart eines Antibiotikums </li></ul><ul><li>durch das Einwirken von bakteriziden Antibiotikums auf nicht-proliferierende Bakterien </li></ul><ul><li>schlechte Penetration des Antibiotikums an den Infektionsort </li></ul>
  40. 40. Resistenzbestimmung <ul><li>MHK = minimale Hemmkonzentration </li></ul><ul><li>Reihenverdünnungstest </li></ul><ul><li>Agardiffusionstest </li></ul>
  41. 41. Empfindlich-unempfindlich-resistent <ul><li>empfindlich (sensitiv) ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum vollständig gestoppt </li></ul><ul><li>unempfindlich (insensitiv, primär resistent) ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum nicht gestoppt </li></ul><ul><li>erworbene Resistenz ein Bakterienstamm, der ursprünglich empfindlich gegenüber einem bestimmten AB war, verändert sich so, dass AB unwirksam </li></ul>
  42. 42. ß-Lactamasen <ul><li>Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) = Enzym, vernetzt Zellwandbausteine </li></ul><ul><li>ß-Lactamring verdrängt normalerweise Peptidoglycane von Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) </li></ul><ul><li>ß-Lactam hemmt die Zellwandsynthese (nur bei wachsenden Bakterien) </li></ul><ul><li>ß-Lactamasen = Enzyme, die die resistenten Bakterien produzieren </li></ul><ul><li>ß-Lactamasen spalten Lactamring auf </li></ul><ul><li>Verlust der antibiotischen Wirkung </li></ul>
  43. 43. β-Lactam-Resistenz <ul><li>S. aureus und P. aeruginosa sind in der Lage, β-Lactamasen zu produzieren </li></ul><ul><li>ß-Lactamasen spalten den β-Lactamring </li></ul><ul><li>mehr als 200 verschiedene β-Lactamasen sind bekannt </li></ul><ul><li>Produktion dieser Enzyme wird durch β-Lactam induziert, andere konstitutiv (= ungeregelt) produziert </li></ul><ul><li>β-Lactam-Ring bindet statt einem Peptidoglycanmolekül (Zellwandbestandteil) an Transpeptidase </li></ul><ul><li>keine Vernetzung der Zellwandbestandteile möglich </li></ul><ul><li>Bakterium bei Teilung ohne Zellwand nicht überlebensfähig </li></ul>
  44. 44. MRSA <ul><li>Multi-resistenter Staphylococcus aureus </li></ul><ul><li>neues verändertes PBP (Peptidoglycan-Bindungsprotein) wird von MRSA produziert </li></ul><ul><li>niedrige Affinität von ß-Lactam </li></ul><ul><li>aber Peptidoglycane können binden </li></ul><ul><li>Zellwandsynthese findet statt </li></ul>
  45. 45. MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus <ul><li>MRAs = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus </li></ul><ul><li>Methicillin wie Penicillin ein β-Laktam-Antibiotika </li></ul><ul><li>Resistenzgen mecA = modifiziertes Penicillin-Bindeprotein, eine bakterielle Transpeptidase </li></ul><ul><li>korrekte Verknüpfung von Bausteinen der Zellwand </li></ul>
  46. 46. MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus II <ul><li>β-Laktam-Antibiotika imitieren diese Transpeptidase, Hemmung der Zellwandsynthese, wirksam nur bei wachsenden Bakterien </li></ul><ul><li>modifizierte Transpeptidase baut keine β-Laktam-Antibiotika ein </li></ul><ul><li>gegen alle Substanzen der β-Laktam-Antibiotika resistent </li></ul><ul><li>zusätzlich oft noch erworbene Resistenzen gegen andere Antibiotika-Klassen (Tetracycline, Aminoglykoside, Makrolide) </li></ul><ul><li>MRSA = auch als multi-resistenter S. aureus bezeichnet </li></ul><ul><li>in dt. Krankenhäusern gehen bis 30 % der erworbenen Infektionen auf MRSA zurück </li></ul>
  47. 47. MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus <ul><li>Der Anteil von resistenten Keimen an S. aureus -Infektionen in Krankenhäusern ist in Deutschland in den vergangenen Jahren stetig gestiegen und lag Ende 2001 bei 20 %, in 2003 bereits bei 30 %. </li></ul>Quelle: *Häufigkeit von MRSA als Anteil an allen Staph. aureus Isolaten 1) Paul-Ehrlich-Gesellschaft, PEG-Resistenzstudie 11/2001 2) Robert Koch-Institut, Epidemiologisches Bulletin 5/2005
  48. 48. Grundsätzliche Behandlungsprinzipien im CF Zentrum <ul><li>Trennung aller Patienten nach Keimstatus </li></ul><ul><li>Mehr als 50 Kinder oder Erwachsene in regelmäßiger Betreuung </li></ul><ul><li>Regelmäßige Vorstellung der Patienten, alle 1-2 Monate </li></ul><ul><li>Erfahrene, dauerhafte, CF-spezialisierte Krankenschwestern </li></ul><ul><li>CF-Physiotherapie im Rahmen der ambulanten Behandlung verfügbar und auch außerhalb nach Vereinbarung </li></ul><ul><li>Regelmäßige Antibiotikagabe </li></ul><ul><li>Frühest-mögliche. erweiterte, gezielte antibiotische Behandlung bei Erreger-Nachweis </li></ul><ul><li>Frühzeitiger Einsatz von i.v.-Antibiotikatherapien </li></ul><ul><li>24-Stunden-Ansprechbarkeit von Mitgliedern des CF-Teams </li></ul>
  49. 49. Realisierung Ziele der Inhalationstherapie <ul><li>1. Sekretmobilisation </li></ul><ul><li>Anforderung: hoher Massenauswurf, auch kleine Partikel, komfortabel, Zeitdauer extern vorgegeben </li></ul><ul><li>2. Deposition von Medikamenten </li></ul><ul><li>Anforderung: schnell, hohe Deposition/Effizienz, kaum Restvolumen im Vernebler, komfortabel </li></ul>
  50. 50. P. aeruginosa Status der Atemwege intermittierend chronisch Geburt 1. P. aeruginosa positive Kultur Früh-Therapie negativ window of opportunity
  51. 51. Suppressions-Therapie bei chronischer P. aeruginosa Infektion <ul><li>i.v.-Antibiotika, regelmäßige Zyklen oder nach Bedarf </li></ul><ul><li>orales Antibiotikum (Ciprofloxacin) und Inhalation </li></ul><ul><li>inhalatives Antibiotikum in der Langzeitanwendung </li></ul><ul><ul><li>Tobramycin 80-300 mg </li></ul></ul><ul><ul><li>Colistin </li></ul></ul>
  52. 52. Antibiotikatherapie <ul><li>Ziel: Verhindern einer frühzeitigen chronischen Besiedlung </li></ul><ul><li>Verschiedene Antibiotika-Gruppen werden gegen P. aeruginosa eingesetzt: </li></ul><ul><ul><li>Makrolide: Ceftazidim, Ciprofloxacin, Aztreonam </li></ul></ul><ul><ul><li>Aminoglykoside: Tobramycin, Gentamycin </li></ul></ul><ul><ul><li>Polypeptid-Antibiotika: Colistin </li></ul></ul><ul><li>inhalative ambulante Therapie zur Behandlung der chronischen Besiedlung </li></ul><ul><li>bei Exazerbationen: Kombination aus oraler und inhalativer Therapie, oder i.v. Therapie (ambulant, stationär) </li></ul><ul><li>meist Kombination aus mehreren Wirkstoffen z. B. orale Therapie Ciprofloxacin + inhalativ Tobramycin </li></ul>
  53. 53. Therapie bei akuter Exazerbation <ul><li>Zur Verringerung von Resistenzen werden verschiedene Antibiotika-Gruppen kombiniert </li></ul><ul><li>2-3 Wochen i.v.-Therapie (in der Regel ambulant, aber auch stationär) </li></ul><ul><li>Ceftazidim oder Aztreonam </li></ul><ul><li>Tobramycin, Colistin (Gentamycin) </li></ul><ul><li>anschließend inhalative ambulante Therapie von Tobramycin (bis zu 1 Jahr on/off oder Dauertherapie) </li></ul>
  54. 54. Therapie bei chronischer Besiedlung <ul><li>Inhalative Tobramycin-Therapie bevorzugt: </li></ul><ul><li>Hochdosis: on/off Regime </li></ul><ul><ul><li>4 Wochen 2 x täglich 300 mg Tobramycin </li></ul></ul><ul><ul><li>4 Wochen off </li></ul></ul><ul><li>Niedrige Dosis – Dauertherapie </li></ul><ul><ul><li>2 x täglich 80 mg Tobramycin </li></ul></ul><ul><li>Colistin in der Regel als Ausweichmedikament bei Resistenzentwicklung! </li></ul>
  55. 55. <ul><li>In der Regel keine Unterscheidung zwischen Erwachsenen und Kindern! </li></ul><ul><li>Bei Kleinstkindern wird eventuell halbe Dosis verabreicht oder 80 mg eingesetzt </li></ul><ul><li>Bisher Pari LC plus verwendet, jetzt Pari LC Sprint, häufig auch e-flow </li></ul>Inhalative Therapie mit Verneblern
  56. 56. Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? <ul><li>TOBI ® , Novartis (Marktführer) </li></ul><ul><li>300 mg/5 ml Tobramycin </li></ul><ul><li>zugelassen für Vernebler ab 6 Jahre </li></ul><ul><li>isoosmolar bis leicht-hypoosmolar 200 mosmol/kg </li></ul><ul><li>pH: 5,5 - 6,5 </li></ul><ul><li>ohne Konservierungsstoffe, in 0,225% NaCl </li></ul><ul><li>1 Monat Haltbarkeit nach Entnahme aus 4°C </li></ul><ul><li>sehr gute Wirksamkeit in Studien erwiesen </li></ul><ul><li>empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg </li></ul>
  57. 57. Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? <ul><li>Gernebcin ® , InfectoPharm </li></ul><ul><li>20 mg/2 ml, 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml Tobramycin </li></ul><ul><li>Off-label-use </li></ul><ul><li>Lösung zur Injektion </li></ul><ul><li>in Na-Sulfitlösung </li></ul><ul><li>empfohlene Dosis zur Inhalation: </li></ul><ul><ul><li>Kinder <10 Jahre: 2 x 40 mg täglich </li></ul></ul><ul><ul><li>Jugendliche und Erwachsene: 2 x 80 mg täglich </li></ul></ul>
  58. 58. Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? <ul><li>Bramitob ® , Chiesi </li></ul><ul><li>300 mg/4 ml Tobramycin </li></ul><ul><li>250 - 450 mOsmol/kg </li></ul><ul><li>pH: 5,2 ± 0,2 </li></ul><ul><li>ohne Konservierungsstoffe, in 0,45% NaCl </li></ul><ul><li>3 Monate Haltbarkeit nach Entnahme aus 2 - 8 °C </li></ul><ul><li>äquivalente Wirksamkeit zu TOBI ® in Studien erwiesen </li></ul><ul><li>empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg ON/OFF- Schema </li></ul>

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