Die Tuberculose. Diagnose und Behandlung der Tuberkulose TBC Waldkrankenhaus Ende des Weitergabeskripts

1. TBC
Prinzipien und praktisches Vorgehen
Beispiel eines Patienten
Waldkrankenhaus St. Marien
Kardiologie/Angiologie/Pneumologie
CA Dr. Beyer
Referent: Dr. med. H.Hamer, Kardiologe, Pneumologe

2. • spezifisch: charakteristischer Verlauf
Primärinfekt
- klinisch: Initialfieber, Erythema
nodosum, Initialrheumatoid
- Infiltrat
- Hiluslymphknotenvergrößerung
einseitig
- Primärkomplex
postprimäre Tbc
- alles andere
Begriffe:

3. Abb. 1 Primärinfektion

4. Abb. 2 postprimäre Tuberkulose

5. • MOTT: Mykobacteria other than Tbc
• DOT: direktly observed therapy
• DST: drug sensibility test
• offen: Anschluß ans Bronchialsystem,
d.h. jeder Nachweis aus
Bronchialsekret oder Sputum

6. • ca. 90 verschiedene Arten
• Mycobacterium-tuberculosis-Komplex:
M. tuberculosis (häufigster Erreger von Tuberkulose)
M. bovis (BCG)
M. africanum
M. microti
M. canetti
• MOTT (mycabacteria other than tubercule bacilli = atypische
Mykobakterien):
M. avium M. chelonae M. fortuitum M. genavense M. gordonae
M. intracellulare M. kansasii M. lepraemurium M. marinum
M. paratuberculosis M. scrofulaceum M. simiae M. szulgai M. terrae
M. ulcerans M. xenopi

7. dran denken

8. Diagnostik
Tuberkulintest:
• Nachweis einer Tuberkulose-Infektion ohne
Erkrankung nur bei nicht BCG-(Bacillus-
Calmette-Guérin)-geimpften Personen
aussagekräftig!
• Perkutantest für Kinder unter 10 Jahren
(tuberkulinhaltiges Pflaster)
• Stempeltest (5-10 IE Tuberkulin)
• Intrakutantest nach Mendel-Mantoux:
zuverlässigste Ergebnisse

9. Mendel-Mantoux-Test:
• streng intradermal
• Typ IV-Allergie (4-8 Wochen nach
Infektion)
• gereinigtes Alttuberkulin (R.Koch 1934)
GT (gereinigtes Tuberkulin) oder
PPD-S (Purified Protein Derivat – Standard)
• standardmäßig 10 TE PPD-S
• PPD RT 23 Statens Serum Institut
Kopenhagen (2 und 10 TE / 0,1ml)

10. • weitere Stärken: 1, 5, 100, 1000 TE
• 0,1 ml einer 1 : 100 verdünnten
Tuberkulinlösung = 1 mg GT = 100 TE
• ablesen nach 3 – 7 Tagen
• positiv bei Induration (nicht Rötung)
von mindestens 6 mm

11. Tuberkulose-Nachweis
Material:
• Sputum
• Magennüchternsaft
• frischer Morgen-Urin (1. Portion)
• Ejakulat
• Punktate
• Gewebeproben

12. Mikroskopischer Nachweis:
• Anreicherung
• Ziehl-Neelsen-Färbung, Auramin-Färbung
• es müssen mindestens 104 Keime/ml
vorhanden sein, um ein positives Ergebnis
zu erhalten
• zwischen Tuberkulosebakterien und
ubiquitären Mykobakterien kann nicht
unterschieden werden
• ein positiver Befund aus dem Sputum ist
trotzdem nach dem Infektionsschutzgesetz
meldepflichtig!

13. Abb. 3 Ziehl-Neelsen-Färbung

14. PCR
• Empfindlichkeit der PCR ist anders als
erwartet deutlich geringer als die der
Kultur
• Sensitivität der PCR relativ zur Kultur
bei etwa 75%
• 2 Tage

15. • hochspezifische Antigene (ESAT-6 (early secreted
antgenic target), CFP-10 (culture filtrate protein)
und Tb7.7 aus Mycobacterium tuberculosis
komplex stimulieren nach Inkubation mit Vollblut
in vitro Gedächtniszellen, die Interferon-γ
produzieren. Im Zellüberstand kann dieses
gemessen werden.
• werden von den meisten sogenannten MOTT
genauso wenig produziert wie vom Impfstamm
Mycobakterium bovis-BCG
• Sensitivität zwischen 82 und 100 %.
• Spezifität 98 %
γ-Interferon-Test:

16. kultureller Nachweis:
• Vorbehandlung: Dekontamination des Untersuchungsmaterials
mit N-Acetyl-L-Cystein-NaOH  Zentrifugation  Sediment
wird auf Nährmedien eingebracht:
• Flüssigmedium (MB Redox Fa. Biotest):
– Testprinzip: falls Mykobakterien im Nährmedium (modifiziertes
Kirchner-Medium) wachsen (Vitaminkomplex beschleunigt
Wachstum) wandelt das Redox-System der Mykobakterien das
farblose Terazoliumsalz in ein wasserunlösliches, stabiles rosa bis
violettes Formazan (Farbumschlag in dem Fläschchen der
Flüssigkultur weist auf Mykobakterien hin)
– andere Keime werden durch das Nährmedium und das
Antibiotikagemisch supprimiert (PACT= Polymyxin B, Amphotericin
B, Carbenicillin, Trimethoprim)
– Vorteil: Durch die lange Generationszeit von Tuberkulosebakterien
(16 bis 20h) werden auf Festmedien sehr lange Anzuchtzeiten (6
bis 12 Wochen) benötigt. Durch den Einsatz eines Flüssigmediums
wird neben der Erhöhung der Sensitivität die Detektionszeit
verkürzt  Nachweis z.T. nach ein bis zwei Wochen möglich
– ca. 10 Bakterien/ml reichen aus, um ein positives Ergebnis zu
erzielen

17. Phosphatpuffer 1,6 g
Magnesiumsulfat 156 mg
Magnesiumcitrat 375 mg
Kartoffelmehl 18,7 g
Asparagin 2,3 g
Malachitgrün 0,25 g
Glycerol 7,4 ml
Vollei 690 ml
Ribonukleinsäure 25 μg
pH 6,7  0,2
• Festmedien:
– Löwenstein-Jensen (Glycerol und PACT)
– Gottsacker
– ca. 100 Bakterien/ml werden benötigt, um
ein positives Ergebnis zu erzielen
– 4 – 8 Wochen

18. Andere Nachweismethoden
• Radiometrische Kultur - 3-14d
• Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
(Restriktionslängen-Polymorphismus)
- Wochen
• Antigennachweis - Stunden
• Nukleinsäurenachweis - nach Kultur

19. Abb. 4 Prozedere zur Tbc-Diagnostik und -Prävention

21. Therapieprinzipien:
• Empirisches Therapie – Regime:
A WHO Kategorie I (Ersttherapie):
6 Monate-Therapie: 2(-3) Monate: H - R - Z - E, dann 4(-6) Monate H - R
9 Monate-Therapie: 2(-3) Monate: H - R - E, dann 6(-9) Monate H - R
B WHO Kategorie II (Wiederholungstherapie):
2 Monate: H - R - E - Z + S. dann 1 Monat H - R - E - Z,
dann 5 Monate H - R - E

22. Therapie nach Sensibilität (DST):
• ITR (definitive individualized treatment regime nach DST)
- hierarchischer Algorithmus entsprechend DST
- nach 5 Medikamentenklassen eingeteilt
- in der Regel 5 – 7 verschiedene Medikamente, mit dem Ziel
einer hohen Wahrscheinlichkeit für mindestens 4 wirksame
Substanzen
a alle sensiblen Medikamente der Gruppe 1
b ein parenterales Medikament (Gruppe 2) und ein FQ (Gruppe 3)
c aus Gruppe 4 dazu bis insgesamt 5 sensible Substanzen
d Gruppe 5, wenn nicht genug sensible Medikamente aus Gruppe 1-4
oder Nebenwirkungen ein Absetzen erzwingen
e bei intermediären Medikamenten: einsetzen, aber nicht darauf
verlassen

23. • Gruppe I: orale first-line Substanzen H, R, E, Z
• Gruppe II: parenterale Substanzen S, KM, CM,
AMK
• Gruppe III: FQ (CPX, OFX, LFX, MOX, Gati)
• Gruppe IV: andere second-line Substanzen (Ethio,
Prothio, CS, PAS)
• Gruppe V: Substanzen mit möglicher Verstärkung
(high-dose-H, AMX/CLV, CFZ, CLR,
THZ)

24. MDR-Tbc:
• Annahme einer SDR oder MDR TB:
1. Patienten, die nach 4 Monaten Therapie positiv bleiben
oder wieder werden
2. Patienten die eine TB Vortherapie hatten
3. Patienten mit Kontakt zu MDR TB Patienten
4. Patienten mit Kontakt zu Patienten, die unter DOT
Therapie an TB starben
5. medizinisches Personal
6. HIV-Patienten
7. Patienten aus Gefängnissen mit hoher MDR TB Rate

25. Therapie der MDR-Tbc
• Die Therapie basiert auf 5 Standardmedikamenten
• Man kann auch mit mehr als 5 Medikamenten beginnen
• Maximal Dosis muß angewendet werden
• Parenterale Madikamente werden noch 6 Monate nach
Kulturnegativität gegeben
• Dauer der Therapie 18 – 24 Monate und dann noch 18
Monate nach Kulturkonversion
• DOT

26. C bei vermuteter oder nachgewiesener
SDR / MDR TB:
• Beginn bei allen Patienten sofort, schon bevor DST
• basierend auf der Patientenanamnese (Vortherapie, Kontakt mit TB Patienten und
deren Therapie)
• es können auch nur Zweitlinienmedikamente eingesetzt werden, first-line
• Medikamente sollten bei Sensibilität immer verwandt werden
• in der Regel 5 – 7 verschiedene Medikamente, mit dem Ziel einer hohen
• Wahrscheinlichkeit für mindestens 4 wirksame Substanzen
Regime:
• A) bei wenig Wahrscheinlichkeit für MDR TB:
H – R – E – Z + CM (oder KM) – FQ - Ethio (oder CS)
• B) bei mehrheitlich MDR TB:
E – Z + CM (oder KM) – FQ – Ethio – CS - evtl. + PAS
• C) bei chronisch TB kranken mit multiplen Vortherapien:
Z + CM – FQ – Ethio – CS – PAS – evtl. + Clofazimine oder Amoxicillin/Clavulansäure
(Peru – 466 Patienten – Regime : 3 Mo KM, 18 Mo E, Z, CPX, Ethio – Heilung : 48,3%)

27. Beenden der Therapie bei MDR-TB:
• in Zusammenschau aller Ergebnisse: Labor, Röntgen, Mikroskopie, Kultur
• 1. parenterale Substanzen:
- Kultur über 6 Monate negativ
- keine Operation geplant
- 4 weitere sensible Substanzen bleiben, wenn nicht, dann
mindestens 12 Monate negative Kultur
• 2. bei kulturellem/mikroskopischen Rezidiv:
- DST, Therapieevaluation
- Hinzufügen weiterer 2 Substanzen
- parenteral therapieren bis 18 Mo kulturell negativ
• 3. allgemein:
- 18-24 Monate negative Kultur
• Follow up: 2 Jahre

28. Allgemeine Richtlinien aus der
Praxis:
• Therapiebeginn:
– nur bei Nachweis säurefester Stäbchen (nicht pos. MM-Test)
– zusammen mit manifester Krankheit
– enger Kontakt mit Tbc positivem Patienten (Prophylaxe)
• Hospitalisierung:
– bei offener Tbc in der Regel nötig
– V.a. MDR-Tbc
• Meldung:
– bei Nachweis säurefester Stäbchen, noch mal bei Nachweis von Tbc-Komplex
• Tablettenverteilung:
– zur Reduktion der Nebenwirkung über den Tag
• Kontrolleuntersuchungen:
– säurefeste Stäbchen aus Sputum, Bronchialsekret (oder pos. Material) alle 3-4 Wochen
– Leberwerte wöchentlich
• bei Therapieunterbrechung:
– > 3-4 Wochen erneuter Start

29. • bei Hepatitis oder anderen NW:
– Absetzen der gesamten Therapie bei Anstieg der Transaminasen um das
3 fache
– warten bis Werte normalisiert
– erneuter Start mit H in halber Dosis unter Laborkontrolle, nach 3d
Volldosis, genauso weiter mit anderen Tuberkulostatika
• Erweiterte Therapie:
– Pleuritis exsudativa tuberculosa, ZNS-Befall
• Infektiosität, Isolierung:
– gering, Schwebeteilchen 1-5 µm bis zu 23 Tagen in Luft  Lüften
– FFP 3 Masken, bei Untersuchung Patient mit Mundschutz
– ohne Husten keine Keimverbreitung
– keine Schutzkleidung nötig, abgeschlossenes Zimmer
• Rezidiv:
– Behandlung wie MDR-Tbc

30. Patientenbeispiel
(aus unserem Haus)
Langzeitanamnese:
• 1984 - 3-fach ACB
• 1993 - ACI-Stenose
- metabol. Syndrom
- 3 mal ACB-Verschluß
• 1997 - Carotis-TEA re.
• 1998 - 2-fach ACB
• 1980 - Strumektomie
• 2000 - Nierenkolik li.
• 2002/2004 – Coronarangiographie
Tbc Anamnese:
•1951: Erstdiagnose der Tbc im re. Thoraxbereich,
Behandlung in Forchheim, Jägersburg, Anlage
eines Pneu´s, zweimal Thorakoskopie mit
Pleurolyse, medikamentöse Therapie bis 1954 mit
Neoteben.
1954: Ablassen des Pneumothorax.
1961: Beginn der linksseitigen pulmonalen Tbc,
Behandlung in Kutzenberg mit Anlage eines
Pneu´s sowie zweimaliger Thorakoskopie mit
Pneumolyse, medikamentöse Therapie. Im
weiteren Verlauf in Kutzenberg Anlage einer
Pleuraplombe li. apikal. Hier Entwicklung eines
Empyems mit rezidivierenden Spülungen sowie
erneuter Anlage einer Pleuraplombe.
1962: Entlassung aus Kutzenberg.
02/1964: Erneut stationäre Aufnahme in
Kutzenberg wegen eines Empyem-Rezidiv´s li.
apikal. Erneute Spülung. Anschließend Anlage
einer Thorakoplastik li. Nach 4 bis 6 Wochen im
März 1964 dann Entlassung.

31. 18.10.02

32. 1.9.04

33. Aktuelle Anamnese:
• 8/06 - Aufnahme wg. V.a. Pneumonie
– Befunde:
• Labor: Leukos 12700/µl, CRP 5,77 mg/dl
• Pleurapunktat: Zellzahl 370/µl, Eiweiß 4,3 g/dl, LDH 932 U/l (ph fehlt)
• Zytologie aus Punktat: gemischtzelliger, lymphozytenreicher Erguß
• Tbc-PCR aus Punktat: Mykobakterien-Tuberkulose-Komplex positiv
• Auraminpräparat aus Sputum und Magensaft negativ
- Diagnose: reaktivierte, geschlossene Tbc
- Therapie:
• primär Unacid + Klacid, dann
• Rifater 5-0-0 (H – R – Z)

34. 23/29.8.06

35. Verlauf:
• 18.-21.9.06 - stationäre Therapie mit der Diagnose „akute Bronchitis“
- Symptome: Husten, AZ Verschlechterung, Nachtschweiß,
Dyspnoe, Fieber, weiterer Gewichtsverlust, Leistungsschwäche
• 9.-17.10.06 - erneute stationäre Aufnahme mit o.g. Symptomen,
zusätzlich Husten mit blutigem Sputum
– Befunde: - Sputum - Auraminpräparat negativ
- BL - Ziehl-Neelsen-Färbung positiv
- Nukleinsäuredirektnachweis: M. tuberc. kompl.
- CT: Teilres. li. OL, Pleuritis calcarea,
Traktionsbronchiektasen, gekammerter PE li.,
Verdichtung in S6 li.
- Resistenztestung aus Pleuraerguß vom August:
Typenbestimmung: Mycobacterium tuberculosis
H – Resistenz, sensibel auf R, S, E, Z

36. 9.10.06

37. Procedere:
• Umsetzung der Therapie auf: R-E-Z + S
• vorher HNO-Konzil wg. S und Augen-
Konzil wg. E
• erneuter Start der Therapiezeit