19. Treffens der GIST-Gruppe Schweiz 2022

1. Kontroverse Aspekte bei GIST
• PD Dr. med. Attila Kollàr, Leitender Arzt, Inselspital Bern
• Dr. med. Donat Dürr, Leitender Arzt, Zuger Kantonsspital

2. Evidenzlevel

3. Methodik
PFS = mittleres Progressionsfreies Ueberleben,
OS = mittleres Ueberlebenszeit

4. Themen
• Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant
• Optimale Imatinib-Dosis in der adjuvanten Situation bei Exon 9
• Beste Therapie nach Standart-TKI’s: BSC versus aktives Vorgehen
• Molekulare Analyse im Rezidiv: macht das Sinn?

5. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
3 versus unbegrenzt?
• ESMO-Guidelines (Europäische Richtlinie): «Therefore adjuvant therapy
with imatinib for 3 years is the standard treatment for patients with a
significant risk of relapse
• NCCN (Amerikanische Richtlinie): The panel recommends …for at least
36 months…”
• S3-Richtlinien (Deutschland): 3 Jahre
S3-Leitlinie, Adulte Weichgewebesarkome Version 1.0 - September 2021
Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical
Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up - Ann Oncol 2021

6. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
3 versus unbegrenzt?
Ohne Imatinib
DeMatteo et al., Ann Surg 2000
5-Jahres Ueberlebensrate 54%

7. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
3 versus unbegrenzt?
3 Jahre versus 1 Jahr Imatinib
• 400 Patienten
• Operiertes GIST mit hohem Rezidivrisiko
• > 10 cm
• Hohe Mitoserate > 10 Mitosen pro 50 HPF
• > 5 cm und > 5 Mitosen pro 50 HPF
• Tumorruptur vor/während OP
Joensuu et al. JAMA Oncol. 2020;6(8):1241-1246
5 year OS 92% vs 82%, HR 0.45
5 year RFS 66% vs 48%, HR 0.46

8. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
Pro 3 Jahre:
• Studienevidenz/ -lage
1DeMatteo et al., Ann Surg2013
2DeMatteo et al., Lancet2009
3Casali et al., J Clin Oncol2015
4Joensuu et al., JAMA2012
Chandrajit Raut ESMO SARCOMA&GIST SYMPOSIUM 2020

9. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
Pro 3 Jahre:
• Nebenwirkungen
5 Jahre Imatinib
➢ Therapieabbruch in 49%
3 Jahre Imatinib: Therapieabbruch aufgrund Nebenwirkungen in 13.6%

10. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
Pro 3 Jahre:
• Uebertherapie
• Beispiel: Magen, 10 cm, 10 Mitosen -> ca 60% Rezidivrisiko -> 40% der Patienten
werden für nichts behandelt/ haben keinen Nutzen
• Lange Therapiedauer könnte zur Entwicklung von Resistenzmutationen
führen; Imatinib verliert Wirksamkeit im Falle eines Rezidivs/einer
Metastasierung

11. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
Pro Unbegrenzt:

12. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
Pro Unbegrenzt:
Imatinib: Keine relevante Langzeittoxizität bekannt!

13. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
Pro Unbegrenzt:
Dass eine längerer Imatinibtherapie besser sein könnte, liegt auf der Hand!
NCT02260505: 2.Studie aus Frankreich
Joensuu et al. JAMA Oncology 2017

14. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
3 versus unbegrenzt?

15. Optimale Therapiedauer Imatinib adjuvant:
3 versus unbegrenzt? Konsens:
Aktueller Standard ist 3 Jahre
Die Therapie mit Imatinib kann in der adjuvanten Situation verlängert
werden, sofern:
• die Therapie gut toleriert wird
• Imatinib regelmäßig eingenommen wird
• Regelmäßige Nachkontrollen gewährleistet sind
Sobald die Daten der SGGXXII-Studie präsentiert werden, muss die
Situation neu analysiert werden

17. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: 400mg versus 800mg/d?
Patienten wurden damals unabhängig vom Mutationsstatus eingeschlossen!

18. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: 400mg versus 800mg/d?
Joensuu et al. JAMA Oncology 2017

19. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: 400mg versus 800mg/d?
Von der metastasierten
Situation wissen wir:

20. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: Pro 400mg

21. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: Pro 400mg
Toxizität ist ein wichtiger Aspekt!
Primum nihil nocere!

22. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: Pro 400mg
Patienten mit Exon 9 erhalten 400mg Imatinib

23. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: Pro 800mg
Ungünstige Prognose
Joensuu et al. JAMA Oncol. 2017;3(5):602-609

24. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: Pro 800mg
• Resultate aus 2 grossen, prospektiv, randomisierten
Studien
• 91 Patienten
• Metastasiertes Stadium
+ hohe Evidenz
- Wenig Patienten
- Nicht adjuvantes
Stadium
MetaGIST, J Clin Oncol 28:1247-1253

25. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: Pro 800mg
Biologie
➢In vitro Experimente zeigen bei
KIT Exon 9-mutierten GIST Zellen
geringere Abhängigkeit der
Zellaktivierung via KIT-Signalweg
➢Bei KIT exon-9 mutierte GIST
sind andere Gene und somit
Wachstums- und
Zellteilungswege aktiv
Heinrich MC et al. J Clin Oncol. 2006;24(29):4764-74.
Antonescu CR et al. Clin Cancer Res. 2004;10(10):3282-90.

26. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: 400mg versus 800mg/d?

27. Optimale Imatinibdosis in der adjuvanten Situation
bei Exon 9: 400mg versus 800mg/d? Konsens:
• Sofern 400mg/d sehr gut toleriert wird, so kann die Dosis erhöht
werden
• Die Dosis von 800mg/d über mind. 3 Jahre durchzuziehen, scheint
uns unrealistisch

29. Beste Therapie nach Standart-TKI’s: Best supportive
care oder aktives Vorgehen?
ESMO Guidelines
2021

30. Beste Therapie nach Standart-TKI’s: Best supportive
care oder aktives Vorgehen?
Imatinib Sunitinib Regorafenib Ripretinib
Blanke et al, JCO 2008
Le Cesne et al, Lancet Oncol 2010
Patrikidou et al, EJC 2015

31. Beste Therapie nach Standart-TKI’s: Best supportive
care oder aktives Vorgehen?
1.Linie 2.Linie 3.Linie 4.Linie 5.Linie
Imatinib Sunitinib Regorafenib Ripretinib ???
Dasatinib Dovitinib Avapritinib Avapritinib ???
Masatinib Masatinib Dasatinib ???
Ripretinib Nilotinib ???
Pazopanib ???
Cabozantinib ???
Imatinib Imatinib ???
Studie Ueberleben
Sunitinib vs. Placebo 1.5 Monate
Regorafenib vs. Placebo Knapp 1 Monate
Ripretinib vs. Placebo 1 Monat
Best supportive Care

32. Beste Therapie nach Standart-TKI’s:
Pro best supportive care
• Keine Evidenz für die Wirksamkeit irgendeiner Therapie nach
Ripretinib!!!
Benefit-Risiko-Evaluation Benefit????
Risiko:
➢ Nebenwirkungen
➢ Therapie-bedingte
Verschlechterung der
Lebensqualität
➢ Fehlender Nutzen

33. Beste Therapie nach Standart-TKI’s:
Pro best supportive care
Lebensqualität
Keine Therapie ≠ nichts machen
Eychmüller 2006
Temel et al. N Engl J Med 2010; 363:733-742

34. Beste Therapie nach Standart-TKI’s:
Pro best supportive care
Rechallenge-Daten
Kang et al. Lancet Oncol 2013; 14: 1175–82

35. Beste Therapie nach Standart-TKI’s:
Pro aktives Vorgehen:

36. Beste Therapie nach Standart-TKI’s:
Pro aktives Vorgehen:
Resistenzmuster verändert sich im Laufe der Erkrankung; Beispiel Kolon-CA
Fazit: Nach Durchschreiten der Standarttherapielinien: Einsatz einer neuen
Substanz, Wiederaufgreifen einer alten Substanz.

37. Beste Therapie nach Standart-TKI’s:
Pro aktives Vorgehen:
In GIST active, in der CH erhältliche Substanzen:

38. Beste Therapie nach Standart-TKI’s: Best supportive
care oder aktives Vorgehen?

39. Beste Therapie nach Standart-TKI’s: Best supportive
care oder aktives Vorgehen? Konsens:
• Prognose nach Durchschreiten der Standart-Therapien ist schlecht
• Sofern weiterhin ein aktives Vorgehen vom Patienten gewünscht und
Allgemeinzustand gut ist:
• Evaluation einer Studie
• Neue Substanz wie z.B. Cabozantinib (sofern KK einwilligt)
• ”Rechallange” eines TKI’s, der gut gewirkt hat und gut toleriert wurde

41. Molekulare Analyse im Rezidiv: Macht das Sinn?
• Entwicklung einer sekundären Resistenz:

42. Molekulare Analyse im Rezidiv: Macht das Sinn?
• Problem: Tumorheterogenität:

43. Molekulare Analyse im Rezidiv: Macht das Sinn?
• Liquid biopsy als mögliche Lösung?

44. Molekulare Analyse im Rezidiv: Pro:
Aktuelles Vorgehen:
• Vermeiden von unnötigen Therapieversuche
• Kostenintensives, nicht indivualisiertes Vorgehen; kurz andauernder
Benefit

45. Molekulare Analyse im Rezidiv: Pro:
- Zweit- oder Drittlinie
- median PFS was 22.1 months

46. Molekulare Analyse im Rezidiv: Pro:
• Durchführbarkeit einer Liquid-Biopsy anhand Einzelfälle aufgezeigt:

47. Molekulare Analyse im Rezidiv: Contra
• Problem 1: keine prospektiven Studien vorliegend, die genau dieser
Fragestellung nachgehen
Offene Fragen
➢ Kann das andere Medikament ganz weggelassen werden
➢ Spielt die Sequenz eine Rolle
➢ Hat es einen Einfluss auf das Gesamtüberleben
Lösung: klinische Studie

48. Molekulare Analyse im Rezidiv: Contra
• Problem 2: Tumorheterogenität
13
13
13
13
13
13 13
17
➢ KIT Exon 17 Mutation:
Resistenz auf Imatinib oder
Sunitinib; Regorafenib wirksam
➢ KIT Exon 13 Mutation:
Resistenz auf Regorafenib;
Sunitinib wirksam
Sure Studie
1 Woche

49. Molekulare Analyse im Rezidiv: Contra
• (Problem 3): Zulassung der Medikamente basierend auf grossen Studien
Imatinib
Sunitinib
Regorafenib
Ripretinib
Zur Behandlung unresezierbarer und/oder metastasierter maligner
gastrointestinaler Stromatumoren (GIST) bei Erwachsenen
Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem
Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder Intoleranz auf Imatinib Mesylat
Behandlung von Patienten mit metastasierten oder inoperablen
gastrointestinalen Stromatumoren, die zuvor mit zwei Tyrosinkinase-
Inhibitoren (Imatinib und Sunitinib) behandelt wurden
EMA: with advanced disease who have already been treated with three
or more medicines of the ‘kinase inhibitor’ class, including a medicine
called imatinib.

50. Molekulare Analyse im Rezidiv: Macht das Sinn?

51. Molekulare Analyse im Rezidiv: Macht das Sinn?
Konsens:
• Im Moment sollen Biopsien zur Untersuchung von sekundären
Mutationen außerhalb von Studien nicht durchgeführt werden.

52. Schlusswort