15.112 CED und Infliximab, Wirkmechanismus begrenzt als Antikörper gegen Antikörper. Abschätzung des kausalen Wirkansatzpunktes.

HELIOS Kliniken GmbH
CED und Infliximabtherapie
J. Quietzsch / M. Höfs
HELIOS Vogtland-Klinikum Plauen
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
2. März 2009
Ergänzungen

Infliximab ist ein Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor (Alpha TNF Alpha)
Was ist der TNF Alpha ?
Der TNF-Alpha ist ein Autoantikörper gegen entzündliches tumorartiges Gewebe welches zu
Gewebeeinschmelzungen führt. Eher diagnostisch angewendet.
Wo kommt der TNF –Alpha vor ? Der TNF-Alpha wird bei echten Karzinomen aber auch bei
falschen ähnlichen autoimmunen Reaktionen übermäßig ausgeschüttet.
Wie verhindert man überschießende Realtionen ?
Man muß somit bei überschießenden und unsinnigen Autoimmunreaktionen gegen leicht
entzündliches Gewebe statt gegen Karzinome die überschießende Reaktion hemmen.
Kausale Medikamente sind: Entzündungshemmer: Corticoide, Azulfidine und
Leukotrienantagonisten.
Antikörper mit Antikörpern im Nachhinein zu therapieren ist möglicherweise weniger effektiv. Da
nicht einmal der grobe Auslösemechanismus der inflammation gehemmt wird.
Die Wirkung von infliximab ist natürlich höher, als noch weniger spezifische Immunglobuline.
Der therapeutische Nutzen erscheint aber möglicherweise rel gering.
Es ist aber der causal der therapeutisch falsche Ansatzpunkt. Die auf Darmgewebe
sensibilisierten Leukozyten müssten eher desensibilisiert werden auf Darmgewebe als
Autoimmunreaktion und differenziert werden auf echte Karzinome und deren Kennzeichen.
Mit spezifischeren Vorläufern des „karzinom spez.“ TNF ? Gleichzeitig bremst man mit
Immunsupressiva . Vielleicht kann man hierdurch die Autoimmunreaktion abschalten ? Bisher
noch nicht möglich.

HELIOS Kliniken GmbH 2. März 2009
I. Anwendungsempfehlungen bei Mb. Crohn
Folie: 2
Infliximab wird zur Behandlung eines schwergradigen,
aktiven, insbesondere adulten Mb. Crohn inklusive
Schübe und/oder Fisteln, aber auch bei Kindern und
Jugendlichen in einigen Studien angeblich empfohlen
die trotz einer vollständigen
und adäquaten Therapie mit einem Corticosteroid und
einem Immunsuppressivum einschließlich Antibiotika
und Drainagen nicht angesprochen haben, oder die eine
Unverträglichkeit oder medizinische Gegenanzeigen für
solche Therapien haben.

Literaturrecherche
Folie: 3
Seit 2000 wurden über 10 Studien (prospektiv,
retrospektiv, nicht kontrolliert) zum pädiatrischen Mb.
Crohn und Infliximab publiziert.
Diese Studien umfassen 25 bis 112 Kinder und
Jugendliche im Durchschnittsalter von 15,4 Jahren.
Endpunkte waren eine signifikante Reduktion des
Steroidbedarfs
Prozentsatz verlängerter Remissionen in bis zu 59% ????
Empfehlungen zum Intervall bei Dauertherapie von 8
Wochen vs. 12 Wochen:
bei 8-wöchigen
2. März 2009
höhere Remissions- und Responseraten
Infliximab-Therapieintervallen

Folie: 4
Wichtige Erkenntnisse waren aber auch:
nicht selten Rückfälle nach Therapieunterbrechung
bei bis zu 41% Infliximababhängigkeit nach Induktionseinleitung
und bei 50% Wirkungsverlust bei persistierendem Mb. Crohn

I. Anwendungsempfehlungen bei Mb. Crohn
Folie: 5
Resümé
Eher fragwürdig !
Wirksame Therapieform bei moderatem bis
schwerem Mb. Crohn.

II. Anwendungsempfehlungen bei Colitis ulcerosa
Folie: 6
1.
2.
3.
Food and Drug Administration-Zulassung bei mild bis
moderaten adulten Colitis- ulcerosa-Schüben, nicht als
Rescue-Therapie
Registrierung von Mucosaabheilungen bei Erwachsenen
Indikation in pädiatrischen Einzelfällen bei schwerem
akuten Schub einer Colitis ulcerosa (Melter –
Regensburg 01.11.2008) – Würzburg
Bei pädiatrischen Patienten ist die Relevanz, auch bei
extraintestinalen Manifestationen von Colitis ulcerosa,
derzeit nicht definiert.

Eigene Erfahrungen
Folie: 7
4 Patienten (3 ♂ und 1 ♀) mit Colitis ulcerosa (n=2)
und Mb. Crohn (n=2)
Alter bei Erkrankungsbeginn
13 bis 15 Jahre
Intervall erste Symptome bis Diagnosestellung
5 Wochen bis 6 Monate
Alter bei Beginn der Infliximabtherapie
14 5/12 bis 17 3/12 Jahre (Median: 15 8/12)
bis zum Beginn der
Erkrankungsdauer
Infliximabtherapie
1 5/12 bis 3 Jahre (Median: 2,1 Jahre)

Eigene Erfahrungen
Folie: 8
Patient 1: T., T. ; ♂ ; geb. am 02.11.1986 in
Reichenbach (Vogtland)
Erkrankungsbeginn: Oktober 2001 (Alter: 15 Jahre)
Infektion mit Nachweis von Y. ent. O3 (Yersinien-AK mit 22,6
IE/ml erhöht, Y. ent.-WB-IgG pos. [AK gegen p25, p36, p38,
p46]), aber keine klinisch relevante Gastroenteritis in der
Anamnese bekannt
1. ambulante Vorstellung: Januar 2002
Ersteinweisung Kinderklinik Plauen: Februar 2002
Diagnose: Colitis ulcerosa (Rectosigmoiditis)

Eigene Erfahrungen
Folie: 9
Apparative Diagnostik
1.
2.
3.
Sonographie
MRT-Abdomen
Rektosigmoideoskopie mit Histologie
Makroskopie
Unmittelbar proximal des Analkanals beginnende, floride,
hyperplastisch-ödematöse, hyperämische, kontaktvulnerable,
erosiv-ulceröse, teils ausgeprägt hämorrhagisch teils
fibrinbelegte Schleimhautveränderungen.
Diagnose
schwere erosiv-chronisch-aktive, floride Rectosigmoiditis

Eigene Erfahrungen
Folie: 10

Eigene Erfahrungen
Folie: 11
Histologie (Rectum)
dicht gemischtzellige Schleimhaut mit
Nestern neutrophiler Granulozyten,
lymphatisch-plasmozytoide Hyperplasie,
Pseudopolypen, Kryptenabszesse mit
Architekturstörung, gelegentlich
intraepithelial liegende neutrophile
Granulozyten

Eigene Erfahrungen
Folie: 12
Beginn der Infliximabtherapie
Juni 2003 (Alter: 16 5/12 Jahre)

Eigene Erfahrungen
Folie: 13
Patient 2: D., E. ; ♂ ; geb. am 05.08.1987 in Wunsiedel
(Franken)
Erkrankungsbeginn: November 2002 (Alter: 15 3/12
Jahre)
1. ambulante Vorstellung: Januar 2003
Ersteinweisung Kinderklinik Plauen: Februar 2003
Diagnose: Colitis ulcerosa

Eigene Erfahrungen
Folie: 14
initiale Klinik
blutig-schleimige, breiige Diarrhoen zwischen 4 und
8x / Tag
Bauchschmerzen, Tenesmen
Arthralgien
Mattigkeit, Abgeschlagenheit, Müdigkeit

Eigene Erfahrungen
Folie: 15
1. Sonographie
2. MRT-Abdomen
3. Rektosigmoideoskopie und Koloskopie mit
Histologie

Eigene Erfahrungen
Folie: 16
Koloskopie
Inkomplette Untersuchung bis zur linken Flexur
(bis etwa 55cm), ausgeprägte entzündliche
Veränderungen, deutlich gerötete,
hyperplastische und ödematöse Schleimhaut
mit stecknadelkopfgroßen Schleimhaut-
unterblutungen und ausgedehnten stippchen-
förmigen Fibrinbelägen.

Eigene Erfahrungen
Folie: 17
Histologie
granulozytär durchsetzte kolorektale Schleimhaut
mit oft durch das entzündliche Infiltrat verdrängten,
unterschiedlich weit gestellten und unterschiedlich
hoch aufgebauten Krypten, im Kryptenbereich
intraepithelial liegende neutrophile Granulozyten
und stellenweise Kryptenabszesse
Lamina propria: mehrfach größere
Lymphozytenaggregate mit Bildung von
Sekundärfollikeln im Sinne einer lymphatischen
Hyperplasie

Eigene Erfahrungen
Folie: 18
April 2004 (Alter: 16 4/12 Jahre)
(unter anderem wegen Pyoderma gangränosum
und PSC sowie Cortikoidrefraktärität)
Letzte Information über den Patienten im
November 2007 (Alter: 19 11/12 Jahre)
beim Erwachsenen-
(in Betreuung
gastroenterologen)
Ende der Infliximabtherapie
März 2007 wegen gutem klinischen Zustandes,
Besserung der Labor- und Immunbefunde,
Reduzierung der Begleittherapie (Sulfasalazin,
2,5mg Prednisolon / Tag und Mutaflor)

Gründe zur Infliximabtherapie bei 2 Patienten mit
Colitis ulcerosa
Folie: 19
1. rezidivierende fieberhafte, fulminante
Schübe einer Proktosigmoideocolitis mit
profusen blutig-schleimigen Diarrhoen
(15 bis 18x/Tag), diffuse
Bauchschmerzen, Tenesmen,
Gewichtsverlust (3,5 bzw. 5,1 kg),
Eisenmangelanämie (Eisenspiegel: 3,8
bzw. 4,2 µmol/l), Ferritin-Transferrin-
Index pathologisch

Colitis ulcerosa
Folie: 20
2. Pyoderma gangränosum (Pat. 2)
(unter
unter
2. März 2009
3. Seröse Begleitpankreatitis
Azathioprin) (Pat. 1)
(= Hypersensitivitätssyndrom
Azathioprin)
α-Amylase im Serum 344 IU/ml
Lipase im Serum 486 IU/ml

Colitis ulcerosa
Folie: 21
4. Primär sklerosierende Cholangitis
(Pat. 2)
5. Corticoidabhängigkeit (-refraktärität) und
–toxizität (Pseudocushing, Akne, Striae,
Hypertension, Osteoporose)

Colitis ulcerosa
Folie: 22
6. Hohe humorale Entzündungsaktivität
52 (1. Stunde) ↑
65 mg/l ↑
18,5 Gpt/l ↑
89% ↑
485 Gpt/l ↑
11,8% ↑
6,9% ↓
5,8 mmol/l ↓
0,29 l/l ↓
78,2 fl ↓
2. März 2009
68 (1. Stunde) ↑
71 mg/l ↑
19,2 Gpt/l ↑
88,2% ↑
510 Gpt/l ↑
12,2% ↑
6,8% ↓
5,2 mmol/l ↓
0,28 l/l ↓
77,8 fl ↓
BSR
CrP
Leukozyten
Neutroph. Granulozyten
Thrombozyten
Monozyten
Lymphozyten (Lymphopenie)
Hämoglobin
Hämatokrit
MCV
Patient 2
Patient 1

Colitis ulcerosa
Folie: 23
7. Laborchemisch und Immunologisch
Becherzell-AK, Gliadin-AK, ANCA und
Pankreas-Acinuszell-AK negativ
Dys- und Hypoproteinämie
Hyperfibrinogen- (6,4 g/l) und leichte
Hyperferritinämie (240 µg/l)
Hypergamma- (32,7%) und Hyperimmun-
globulinämie (IgG) (29,6 g/l)
CH50 erhöht

Colitis ulcerosa
Folie: 24
7. Laborchemisch und Immunologisch
Transferrinspiegel im Blut 3,28 g/l
Vitamin B12- (620 pmol/l) und
Folsäurespiegel (6,75 µg/l) im Normbereich
IgG-Subklassen normal verteilt
IgG1 8,41 g/l [3,70 bis 12,8]
IgG2 2,44 g/l [1,06 bis 6,10]
IgG3 0,33 g/l [0,18 bis 1,63]
IgG4 0,27 g/l [0,04 bis 2,30]
Zinkspiegel im Serum (13,5 µmol/l) normal

Colitis ulcerosa
Folie: 25
8. Zellulärer Immunstatus
Relativer Anteil der T-Lymphozyten und NK-
T-Lymphozyten erniedrigt
Relativer Anteil der B-Lymphozyten und
aktiven T-Lymphozyten erhöht
CD4-T-Lymphozyten <0,2 Gpt/l
Relative Insuffizienz der zellvermittelten
Immunität

Verlauf Patient 1
Folie: 26
Klinik
schwerste profuse (10 bis 20x / Tag) breiig-
blutig-schleimige Stuhlentleerungen, Bauch-
schmerzen, Tenesmen, schwerkranker AZ,
Fieber, Gewichtsverlust
Inspektorisch rektal-digital o.B.

Verlauf Patient 1
Folie: 27
Koloskopie (03/2003)
rectal-digital unauffällig
Rectum: starke entzündliche Veränderungen
bis zum Zökalpol und Darstellung des
terminalen Ileums auf 20cm: bis 40cm ab
ano deutliche entzündliche Schleimhaut-
veränderungen mit konfluierenden
Ulzerationen im Sinne einer floriden
Rectosigmoiditis ulcerosa.

Verlauf Patient 1
Folie: 28
Histologie
Unauffällig Ileum-Schleimhaut, Colon
ascendens und transversum o.B.,
Proktosigmoiditis mit leichter bis mäßiger
entzündlicher Aktivität und Erosionen (ab
45cm erhebliche Architekturstörungen),
Pseudopolypen, plasmazellreiches
Entzündungsinfiltrat, Granulozytennester,
leichte Eosinophilie und fokal beginnende
Erosionen

Verlauf Patient 1
Folie: 29
Therapie (2003)
Sulfasalazin, Prednisolon (60mg/Tag),
Vancomycin (>12 Tage), Vagimid, Sempera,
Ursofalk, Colifoam-Rektalschaum, Salofalk-
Klysmen
Nulldiät und parenterale Ernährung
April 2003
3 Tage Urbason i.v. (1gr./Tag)
5 Tage IVIG (400mg/kgKG/Tag)
Beginn mit Azathioprin (vorher Bestimmung der
TPMT-Aktivität (= 53 U [Norm: >23 U]))
Standardtherapie :

Verlauf Patient 1
Folie: 30
im Juni 2003 wegen schwerkrankem AZ und
massiven Schmerzen im linken Oberbauch
Verlegung in die Universitätskinderklinik
Dresden (Prof. Dr. J. Henker)
Fragestellung: operative Intervention
(Colektomie) oder alternativ Anti-TNFα-
Therapie mit Infliximab nach off-label-use-
Aufklärung der Eltern und des Patienten

Verlauf Patient 1
Folie: 31
10.06.2003 – 1. Remicade-Infusion =Infliximab
im Juni 2003 Rückverlegung nach Plauen
24.06.2003 – 2. Remicade-Infusion
26.07.2003 – 3. Remicade-Infusion
Dosierung: 5mg/kgKG in 2 Stunden
(400mg/dose)

Verlauf Patient 1
Folie: 32
Ergebnisse
Klinisch beginnende Remission nach der 2.
Remicade-Infusion, nach der 3. Gabe subjektive
Beschwerdefreiheit (2 breiig-geformte Stühle/Tag,
kein Fieber, keine Bauchschmerzen, Appetit ⁭
,
Gewichtszunahme)
BSR: 8 (1. Stunde) ; CrP: 2,5 mg/l
Reduktion der Begleittherapie möglich auf
5-ASA (Mesalazin) 2x 500mg
Prednisolon 2,5mg/Tag
Mutaflor

Verlauf Patient 1
Folie: 33
bis Oktober 2005 8-wöchentliche
Remicade-Infusionen, darunter inter-
mittierend leichte Bauchschmerzen,
selten wenig Blutauflagerungen bei 1-2
Stühlen/Tag
Gesamtzahl: 16 Remicade-Infusionen
über 2 Jahre und 4 Monate

Verlauf Patient 1
Folie: 34
im Oktober 2005 Übernahme durch den
Erwachsenen-Gastroenterologen in
Plauen
im November 2005 Beendigung der
Remicade-Therapie

Verlauf Patient 1
Folie: 35
ab Februar 2006 zunehmende klinische und
laborchemische Verschlechterung der
Pancolitis mit ab Spetember 2005 neuerlichen
profusen blutig-schleimigen Diarrhoen (10-15x
/Tag), Fieber, Blässe, Bauchschmerzen und
Schüttelfrost
BSR: 80/125 ; CrP: 121 mg/l (= hohe
systemische Entzündungsaktivität)
Anämie (Hb 4,0 mmol/l , Hk 0,25 l/l)
Leukozyten 4,9 Gpt/l , Ferritin 9,27 ,
Eisenspiegel im Serum 2,20 , Faktor XIII 41%

Verlauf Patient 1
Folie: 36
erst im September 2005 erneute Proktokoloskopie
Makroskopie:
rectal-digital unauffällig
Unmittelbar proximal des Analkanals
beginnend fibrinbelegte Ulcera,
pseudopolypoide Läsionen und
kontaktvulnerable Schleimhaut.
Aufgehobene Haustrierung. Bild der
ausgeprägten Pancolitis mit akuten und
chronischen Veränderungen.

Verlauf Patient 1
Folie: 37

Verlauf Patient 1
Folie: 38
Histologie:
Schwere Kryptenarchitekturstörungen
(kleinzystisch aufgeweitet), Becherzell-
depletion, interstitielle kontinuierliche
lymphoplasmazelluläre Elemente mit
alternierenden Narbenfeldern,
segmentkernige Granulozyten herdförmig
vermehrt mit Infiltration des Kryptenepithels

Verlauf Patient 1
Folie: 39
CT Abdomen
5mm große Zyste im rechten Leberlappen
relativ gestreckt,
gefäßreiches
2. März 2009
Colon sigmoideum
Wandverdickungen,
Mesosigma

Verlauf Patient 1
Folie: 40
Unter wiederholter i.v.-Urbasonbolus-,
Corticoiden per os- und MTX-Therapie (+i.v.
Eisentherapie, Erythrozytenkonzentrate,
Pentasa, Colifoamschaum, Salofalkklysmen,
Spizef und Vagimid) Therapierefraktärität
deshalb ab Januar 2006 Versuch Tacrolimus
(Prograf) wegen des nahezu steroidresistenten
bzw. –toxischen/–refraktären Verlaufs

Verlauf Patient 1
Folie: 41
ab Oktober 2007 wegen Ablehnung einer
Colektomie nochmaliger Behandlungs-
beginn mit Infliximab (alle 8 Wochen)
und low-dose Corticoiden plus Mesalazin
Seitdem klinisch guter Zustand.
Laborchemische Befunde nahezu
normalisiert.
Z.Zt. Physiotherapiestudium in Plauen.

Verlauf Patient 1
Folie: 42
im
Resumé der Infliximabtherapie
Erwachsenenalter
alle 8 Wochen
meist 2 Wochen vor der nächsten Gabe
klinische Verschlechterung mit blutigen
Durchfällen, Anämie, neutrophile
Granulozytose, Lymphopenie, CrP-Anstieg
und Thrombozytose
stets nach der letzten Remicadegabe 6
Wochen kein Blut im Stuhl

Eigene Erfahrungen
Folie: 43
Patient 3: D., Th. ; ♂ ; geb. am 03.02.1986 in
Münchberg (Franken)
Erkrankungsbeginn: März 1999 (Alter: 13 1/12 Jahre)
1. ambulante Vorstellung: Juni 1999
Ersteinweisung Kinderklinik Plauen: August 1999
Diagnose: Morbus Crohn

Eigene Erfahrungen
Folie: 44
1. Ösophagogastroduodenoskopie
1. Erosive Antrum- und Corpusgastritis (chronisch-aktive
foveoläre Hyperplasie, Aktivitätsgrad 1-2)
2. Röntgen- und MR-Sellink und MRT-Abdomen
1. Unregelmäßige, echoarme Darmwandverdickungen und –
irregularitäten mit Verdacht auf Erosionen, Wandstarre des
Colons.

Eigene Erfahrungen
Folie: 45
3. Rektosigmoideoileoskopie
3. Rectum profus gerötet, höher gelegen ödematös
granulierte, fragmentierte, z.T. hyperplastisch und fleckig
eingeblutete erosive Schleimhaut, fibrinbelegte
kontaktvulnerable, auch relativ tief wirkende Ulzerationen
mit erhaltenen Abschnitten, am rectosigmoidealen
Übergang Lumeneinengung (wie bei Mb. Crohn
imponierend)

Eigene Erfahrungen
Folie: 46
(mit
2. März 2009
5mg/kgKG i.v. über 2 Stunden)
September 2001 (Alter: 15 6/12 Jahre)

Eigene Erfahrungen
Folie: 47
Patient 4: W., S. ; ♀ ; geb. am 10.01.1988 in
Falkenau/Vogtland
Erkrankungsbeginn: April 2002 (Alter: 14 3/12 Jahre)
1. ambulante Vorstellung: August 2002
Ersteinweisung Kinderklinik Plauen: Oktober 2002
Diagnose: Morbus Crohn

Eigene Erfahrungen
Folie: 48
Klinik
profuse schleimig-breiige Stuhlentleerungen, starke
Abdominalschmerzen (besonders linker und rechter
Mittel- und Unterbauch), Fieber bis 39,6°C,
Gewichtsverlust, Aphthosis rezidivans

Eigene Erfahrungen
Folie: 49
Therapie (Beginn Oktober 2002)
Corticoide per os step-down
Nulldiät über 4 Tage, parenterale Ernährung
Sulfasalazin
Budesonid
Imurek
Colifoam-Rektalschaum

Eigene Erfahrungen
Folie: 50
1. Ösophagogastroduodenoskopie
1. Unauffälliger Befund.
2. Röntgen- und MR-Sellink und MRT-Abdomen
und mesenterialen
2. März 2009
1. Ileumtumor mit Lumeneinengung
Lymphknotenkonglomeraten.

Eigene Erfahrungen
Folie: 51
3. Rectoileokoloskopie
hyperplastisch,
2. März 2009
3. Ileumschleimhaut hyperämisch-erosiv,
vulnerabel, Lumeneinengung

Eigene Erfahrungen
Folie: 52
Histologie
Dichtes gemischtzelliges, granulozytär dominiertes
Entzündungsinfiltrat, Kryptenirregularitäten
(elongiert und bifid verzweigt),
Epitheloidzellgranulome, mehrkernige zytoplasma-
reiche Makrophagen, auch submukös
Entzündungszellinfiltrate, mäßige fleckförmige
Vermehrung des interstitiellen Gehaltes an
Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophilen
Granulozyten.

Eigene Erfahrungen
Folie: 53
4. Kapselendoskopie
4. Diskrete entzündliche Veränderungen bis ins terminale
Ileum mit Erosionen.

Eigene Erfahrungen
Folie: 54
weiterer Verlauf
ab Januar 2003 unter o.g. Therapie völlige klinische
und laborchemische Remission
bis September 2004 unter Imurek, Sulfasalazin und
Budesonid sehr gutes Befinden
ab Oktober 2004 dann erneute klinische
Verschlechterung und Aufdeckung von multiplen
interenterischen Kolonfisteln (KM-Röntgen)

Eigene Erfahrungen
Folie: 55
Proktokoloskopie (März 2005)
Proktoskopisch floride Schleimhaut-entzündung, im
Ileum latente Entzündungen, im Colon deutliche
Schleimhautentzündungen
Histologie: leukozytär durchsetzte, hyperplastische
fibrinbelegte Mukosa mit plasmazelldominanter,
gemischtzelliger Entzündung und einzelnen
Kryptenabszessen, Granulationsgewebe,
Architekturstörungen, Becherzelldepletion
Diagnose: aktive ulzeröse Colitis

Eigene Erfahrungen
Folie: 56
Ösophagogastroduodenoskopie (März
2005)
im Magen nun ubiquitäre feinfleckige
Schleimhautrötung, im Antrumbereich zwei
aphthöse Läsionen im Sinne einer mäßigen
Pangastritis (fleckförmige foveoläre
Hyperplasie)

Eigene Erfahrungen
Folie: 57
CT Abdomen
Nachweis einer retroperitonealen linksseitig
ausgedehnten, abgekapselten Flüssigkeits-
ansammlung mit Lufteinschlüssen, die vom M.
psoas bis zur Leistenregion reicht (im Sinne eines
Abszesses). Deutliche unregelmäßige
Wandverdickung des an den Abszess
angrenzenden Colon descendens (hier Darmfistel).
Auch das Querkolon, Colon ascendens und Rektum
zeigen eine deutliche Wandverdickung.
Therapeutisch erfolgte eine CT-gestützte
Abszesspunktion durch Einbringung einer 12-F-
Drainage in die Abszesshöhle.

Eigene Erfahrungen
Folie: 58
April 2005 (Alter: 17 3/12 Jahre)
Letzte Information über die Patientin im Januar
2008 (Alter: 20 Jahre) lebt in Stuttgart (dort
Ausbildung im Hotelfachgewerbe)
Fortsetzung der Remicade-Infusionen alle 3
Monate, darunter klinische Remission
fortbestehend
Begleittherapie
Budesonid (2x 3mg) ,
2. März 2009
Mesalazin (2x 500mg) ,
Mutaflor

Morbus Crohn
Folie: 59
1. Rezidivierende Schübe mit schleimig-breiigen
Stühlen, Bauchschmerzen, Fieber,
Gewichtsverlust und Aphthosis
2. Entwicklung von Abszedierung,
sezernierenden Fisteln und entzündlicher
Induration mit perianalem Ekzem
3. Erythema nodosum
4. Corticoidabhängigkeit und –toxizität
(Pseudocushing, Akne, Striae, Hypertonie,
Osteoporose)

Morbus Crohn
Folie: 60
5. Dystrophie (Pat. 4)
6. Uveitis intermedia (Pat. 4)
7. Arthritis beider Sprunggelenke (Pat. 3)
8. Persistierende Wachstumshemmung

Morbus Crohn
Folie: 61
9. Hohe humorale Entzündungsaktivität
92 (1. Stunde) ↑ ↑
118 mg/l ↑ ↑
21 Gpt/l ↑
91% ↑
610 Gpt/l ↑
16,2% ↑
4,9% ↓
5,3 mmol/l ↓
0,27 l/l ↓
69,5 fl ↓
2. März 2009
96 (1. Stunde) ↑ ↑
122 mg/l ↑ ↑
26 Gpt/l ↑
93% ↑
720 Gpt/l ↑
15,4% ↑
4,8% ↓
5,0 mmol/l ↓
0,26 l/l ↓
68,6 fl ↓
BSR
CrP
Leukozyten
Neutroph. Granulozyten
Thrombozyten
Monozyten
Lymphozyten
Hämoglobin
Hämatokrit
MCV
Patient 4
Patient 3

Morbus Crohn
Folie: 62
10. Laborchemie
wie bei Colitis ulcerosa plus
erhöhte zirkulierende Immunkomplexe mit
IgA (88 µg/ml ⁭
), IgG (196 µg/ml ⁭
) und C1q
(95 µg/ml ⁭
)

Morbus Crohn
Folie: 63
11. Zellulärer Immunstatus
wie bei Colitis ulcerosa-Patienten
Relative Insuffizienz der zellvermittelten
Immunität

Verlauf Patient 3
Folie: 64
zwischen Januar und September 2001
mehrere akute Schübe mit
pseudoperitonitischen Beschwerden,
Entwicklung von 2 Analfissuren und einer
Abszedierung im Dammbereich (3x4x1cm
große Höhlenbildung) sowie perianalen
Fistelbildungen (anorektale Fistel und
enterocutane Fistel) mit himbeergeleeartiger
Exsudat- und Pusentleerung nach außen ;
sehr hohe humorale Entzündungsaktivität

Verlauf Patient 3
Folie: 65
Therapiemodalitäten
Urbasonbolustherapie 1 Gramm/Tag über 3 Tage
Corticoide per os step down
Sulfasalazin
Vagimid, Vancomycin
Azathioprin (Imurek)
5-ASA (Mesalazin)-Rektalschaum
Colifoam-Rektalschaum
Nulldiät (3-4 Tage) und parenterale Ernährung
sowie Sondenernährung (Fresubin)
des erheblichen
2. März 2009
darunter wenig Besserung
klinischen Krankheitsbildes

Verlauf Patient 3
Folie: 66
Wegen dieser Therapierefraktärität im
September 2001 Entschluss zur
Remicade-Therapie
Dosierung: 5mg/kgKG i.v. über 2
Stunden
Weitere Remicade-Gaben: 5mg/kgKG in
der 2. und 6. Woche, dann ab November
2001 bis Ende 2003 alle 8 Wochen unter
Begleittherapie mit Claversal und Imurek

Verlauf Patient 3
Folie: 67
Ergebnis: Regredienz der klinischen
Symptome, der Abszedierung, der
Fisteln und Entzündungssuppression
nach der 3. Remicade-Infusion

Verlauf Patient 3
Folie: 68
Im März 2004 Übernahme des Patienten
durch den Erwachsenen-
Gastroenterologen. Aus Budgetgründen
und wegen des guten klinischen
Zustandes Beendigung der Behandlung
mit Infliximab im November 2004 nach 8-
wöchentlichen Infusionen.

Verlauf Patient 3
Folie: 69
Bis Januar 2007 mehrere Schübe bzw.
Exazerbationen des Morbus Crohn,
Entwicklung eines retroperitonealen
Abszesses (10x10cm); dieser wurde
punktiert und drainiert Entleerung von
150ml blutig tingiertem, putridem
Exsudat über die Drainagen

Verlauf Patient 3
Folie: 70
Im März 2007 Colonsegmentresektion
Colon descendens wegen
Darmwandverdickung bis auf 6-7mm im
Colon mit meandrierender
Lumeneinengung und Crohnfistel des
Colon descendens. Das Mesosigma ist
entzündlich an die hintere und laterale
Bauchwand herangezogen, entzündliche
Vernarbungen.

Verlauf Patient 3
Folie: 71
Histologie des Colonsegmentresektates:
Transmurale und auch im Fettgewebe
nachweisbare, erheblich aktive chronische
Entzündung. Es wechseln hyperplastische
und narbig-atrophe Schleimhaut,
Kryptenarchitektur-störung mit kräftiger
disseminierter Kryptitis und kleinen
Abszedierungen.

Verlauf Patient 3
Folie: 72
im Oktober 2007 (erneute Proktokoloskopie)
Makroskopie:
Narbig alterierte Sphinkterregion, Marisken. Rektal-
digital bei 6 Uhr derbes, granuliertes Areal,
Analfissur (proktoskopisch).
Terminales Ileum entzündungsfrei, Ödem der
Schleimhaut im Colon ascendens. An der rechten
Flexur beginnende, sich bis ins Sigma bzw. den
rektosigmoidealen Übergang erstreckende multiple,
longitudinale fibrinbelegte Ulcera. Bei ca. 30cm
waren die Ulcera am stärksten ausgeprägt.

Verlauf Patient 3
Folie: 73

Verlauf Patient 3
Folie: 74

Verlauf Patient 3
Folie: 75
Histologie:
Multiple, teils flächige, teils aber auch fissurale und
hier die gesamte Breite der Darmwand
durchsetzende Ulzerationen. Transmurale
chronisch-aktive Colitis mit hyperplastischer, teils
narbig-atropher Schleimhaut mit Kryptitis,
Abszedierungen, Epitheloidzellgranulome und
disseminierte Riesenzellen vom Fremdkörper-Typ,
herdförmige Fistelbildung bis zur Serosaoberfläche.

Verlauf Patient 3
Folie: 76
Im Februar 2008 Proktokoloskopie
Wegen periproktitischen Abszesses mit
interenterischer und anorektaler Fistel
(entsprechend des MRT-Abdomen) und
einer fuchsbauartigen Fistelhöhle mit
langem Fistelgang in Richtung Rektum.

Verlauf Patient 3
Folie: 77
Februar 2008 Proktokoloskopie (bis ca. 40cm Ileum)
Proximal des Analkanals deutliche Rötung und
Schleimhautschwellung, nach proximal im Colon
zunehmend polypoide Läsionen und flache
Ulcerationen im oberen Rektum. Im Bereich des
Colon descendens in Höhe von 25cm 5mm große
rundliche Fistelöffnung, die mittels Katheter intubiert
wurde. Unter Röntgenkontrolle und
Kontrastmittelgabe zeigte sich, dass dieser
Fistelgang unmittelbar zur benachbarten
Dünndarmschlinge führt und diese kontrastiert.
Offensichtlich ist diese Darmschlinge adhärent zum
fisteltragenden Darmabschnitt.

Verlauf Patient 3
Folie: 78

Verlauf Patient 3
Folie: 79
Februar 2008 Proktokoloskopie
Im weiteren Verlauf bis zum Zökalpol
deutliche, vor allem chronische
Veränderungen, z.T. mit akut entzündlicher
Rötung und flachen Ulcerationen. Die
vermutliche Anastomose bei Z.n.
Segmentresektion befindet sich in Höhe von
etwa 30cm
Diagnose: Pancolitis, entero-enterale Fistel
in Höhe von ca. 25cm ab ano.

Verlauf Patient 3
Folie: 80
Histologie (25.02.2008)
Colonschleimhaut mit mäßiger fleckförmiger
Vermehrung des interstitiellen Gehaltes an
Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophilen
Granulozyten, einzelne Krypten (zystisch erweitert)
hyperplastisch, neutrophile Granulozyten im
entzündlichen Infiltrat, auch im Krypten- und
Oberflächenepithel. Ein Ulcus oberhalb eines
partiell erfassten Lymphfollikels, am Ulcusgrund
Ansammlung teilweise mehrkerniger,
zytoplasmareicher Makrophagen unter Ausbildung
lockerer Granulome.

Verlauf Patient 3
Folie: 81
Histologie (25.02.2008)
Teilweise hyperplastische, elongierte und
gelegentlich auch bifide verzweigte Krypten,
intravasale Leukostase, vereinzelte
Epitheloidzellgranulome.
Diagnose: mäßig aktiver Morbus Crohn.
Paraklinik
CrP 125 mg/l ; Leukozytose mit 21,6 Gpt/l ;
Lymphopenie ; neutrophile Granulozytose

Verlauf Patient 3
Folie: 82
03.03. – 08.03.2008
Periproktitischer Abszess mit spontaner Perforation
intraoperative Diagnosen:
Anafistel extrasphinctär (Typ IV nach Parks)
Perianal circulär gerötete vulnerable Haut
und Schleimhaut mit zahlreichen Furchen,
Ulzerationen und Narben. Mehrere
extrasphincterale subcutane Fisteln ohne
Anschluss an das Rektum.

Verlauf Patient 3
Folie: 83
Fistelröntgen (05.03.2008)
Sondierung der Fistelöffnung rechts
paramedian der Rima ani. Katheter lässt
sich 3mm in den Fistelgang versenken.
Kontrastmittelapplikation irregulär
geformte fuchsbauartige Fistelhöhle mit
langem Fistelgang in Richtung Rektum mit
Kontrastierung des Darmlumens.

Verlauf Patient 3
Folie: 84
MRT (06.03.2008)
Paraanale Fistel, Nachweis einer rechts
paramedianen, max. 9mm breiten,
entzündlich imponierenden Fistelung und
deutlicher entzündlicher perianaler
Indurationen. Wandverdickte
Colonabschnitte vom Colon transversum bis
zur rechten Flexur.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei
Infliximab (eigene Patienten)
Folie: 85
Kopfschmerzen (n=1)
Schwindel/Benommenheit (n=1)
Herzklopfen (n=1)
erhöhte Transaminasen (n=1)
Rezidivierende Herpesinfektionen (n=2)

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei
Infliximab
Folie: 86
bisher
keine Lymphome *
kein Lupus-like-Syndrom
keine anaphylaktischen Reaktionen
keine gehäuften Infektionen
aber: unter Immunmodulation (MTX,
Azathioprin) ist das Risiko für eine
Antikörperbildung und Infusionsreaktionen
unter Infliximab vermindert
* in Stockholm-Studie bei Erwachsenen in 1,5% Lymphome
(8x höher als in der Normalbevölkerung)
Praktisch nur unter Immunmodulation mit MTX, ist eine
Antikörperbildung vermidert, was diese aber überwiegend
macht

Zusammenfassung unserer Ergebnisse
Folie: 87
1. 4 CED-Patienten wurden mit Infliximab
(TNF -Inhibitor ; Biological) behandelt
Erkrankungsdauer bis Therapiebeginn mit
Infliximab zwischen 1 5/12 und 3 Jahren
(Median 2,1 Jahre)
2. Sowohl Colitis ulcerosa als auch Morbus
Crohn konnten nach klaren diagnostischen
Kriterien (sowohl makroskopisch als auch
mikroskopisch) diagnostiziert werden
3. Die Diagnose wurde mit neuester apparativer
Diagnostik gesichert

Zusammenfassung unserer Ergebnisse
Folie: 88
4. 2 Patienten (1x Colitis ulcerosa und 1x Morbus
Crohn) konnten am eigenen Klinikum nach
Wechsel in die Erwachsenen-
Gastroenterologie anamnestisch und
epikritisch nachverfolgt werden. In beiden
Fällen wurde Infliximab schon rasch nach dem
Wechsel abgesetzt.

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Weiterführende Infos unter: www.helios-kliniken.de
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15.112 CED und Infliximab, Wirkmechanismus begrenzt als Antikörper gegen Antikörper. Abschätzung des kausalen Wirkansatzpunktes.

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