Immunkomplexvaskulitis und Purpura Schönlein Henoch Vaskulitiden.Symptome der Vaaskulitiden. Diagnose der Vaskulitiden Pathogenese der Vaskulitiden Prognose und Therapie Rolle der Immunkomplexe Weitergabeskript

1. 1
Albrecht Bufe
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Querschnitt Immunologie-Infektiologie
Montags 12.00 Uhr
Hörsaalzentrum St. Joseph
Immunologie der Vaskulitis
Ein Patient mit diesen
Veränderungen kommt in
Ihre Ambulanz. An was
leidet der Patient ?

2. 2
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Weitere Symptome
• Arthralgien
• Druckschmerz im Mittel- und
Unterbauch, hochgestellte
Darmgeräusche.
• Makrohämaturie
Der Patient hat eine
Purpura Schönlein-Henoch
(Johann L. Schönlein,
Internist aus Würzburg und
Berlin 1793 bis 1864)
Bochum 24.06.09

3. 3
Definition
Auch anaphylactoide Purpura genannt,
eine spezifisch systemisches Vaskulitis-
Syndrom, charakterisiert durch eine
tastbare, also leicht erhabene Purpura,
verteilt über Gesäß und untere
Extremitäten, Arthralgie,
gastrointestinale Symptome und eine
Glomerulonephritis.
Inzidenz und Prävalenz
Normalerweise in Kindern, Altersgipfel
4 bis 7 Jahre, auch in Säuglingen und
Erwachsenen. Seltene Erkrankung, etwa
5 bis 24 Aufnahmen in einem
Kinderkrankenhaus. M/F = 1,5/1.
Saisonspitze im Frühjahr beobachtet.

4. 4
Pathogenese
Immunkomplex-Erkrankung, Auslöser
sind obere Atemwegsinfektionen,
verschiedene Medikamente (z.B.
Novaminsulfon), Nahrungsmittel,
Insektenstiche und Auto-
Immunisierungen. Oft sind IgA
Antikörper in den Immunkomplexen zu
finden.
Manifestation
In fast allen Patienten:
Tastbare Purpura, Arthralgien
70%:
Abdominelle Beschwerden (Schmerzen, Übelkeit,
Erbrechen); Achtung: Invagination
10-50%:
Glomerulonephitis mit Proteinurie, mikroskopische
Hämaturie; normalerweise Spontanheilung.
Selten:
Myokardiale Beteiligung bei Erwachsenen.
Labor:
Milde Leukozytose, selten Eosinophilie, IgA-
Antikörper in 50% der Fälle erhöht.

5. 5
Prognose und Therapie
Prognose:
Sehr gut, Mortalität extrem niedrig, 1-5%
chronische Nierenerkrankung
Therapie:
- Wenn nötig, Glukokortikoide (1 mg/kg/Tag)
- Patienten mit fulminanter Nephropathie erhalten
Plasma-Austausch und Cytotoxische Substanzen
(Methotrexat, Cyclophosphamide)
Verlauf der Proteinurie beim Schönlein Henoch unter
der Therapie

6. 6
Pathologisches Korrelat
des Schönlein Henoch ist
eine VASKULITIS
Perivaskulär entzündliches Infiltrat
mit Gefäßwandverdickung und
perivaskulärem Ödem und
Einblutungen

7. •
•
•
•
Wegenersche Granulomatose
Churg-Strauss-Syndrom
Mikroskopische Polyangiitis
Purpura Schönlein-Henoch
• Essentielle Kryoglobulinämische
kleine Gefäße
Chapel-Hill Definition der systemischen
Vaskulitiden (Inflammation, Lokalisation)
• Riesenzell-(temporal)-arteriitis
• Takayasu-Arteriitis
große Gefäße
• Panarteriitis nodosa
• Kawasaki-Syndrom
mittelgroße Gefäße
Vaskulitis
• Kutane leukozytoklastische Angiitis
Ätiopathogenese
• Autoantikörper
• Immunkomplexe
• T-Lymphozyten
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Rolle der Immunkomplexe
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IgG
CH3
IgG1
IgG2
CH2
IgG3
CH1
IgG4
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Hinge-Region
(Gelenk)

9. Antikörper-
überschuss
Antigen-
überschuss
Präzipitations- (Heidelberger-) kurve
Äquivalenz
Die Frage ist:
• Warum lagern sich
Immunkomplexe ab ?
9

10. 10
Ursachen für Ablagerung von
Immunkomplexen am
Gefäßendothel
• Multimerisierung von Immunkomplexen
zu großen Aggregaten
• Reologie: Enge der kleinen Gefäße und
veränderte Durchflußbedingungen (z.B.
Gefäße in den Glomerula der Niere)
• Hochregulation von Antikörper- und
Komplementrezeptoren im Rahmen von
Entzündungsreaktionen
Typ-III Hypersensitivität
(Verzögerte Reaktion)
Lokale oder
systemische
Entzündungsreaktion
Immunkomplexe
Komplementreaktion

11. Systemische Reaktion
(Serumkrankheit)
Lokale und systemische
Typ-III Hypersensitivität
Lokale Reaktion
(Arthus-Reaktion)
C5a
Lokale Entzündung,
gesteigerter
Flüssigkeitseinstrom,
Verschluß der
Blutgefäße
Antigene Antikörper
Komplementreaktion
klassischer Weg
Antigen-Antikörper
Komplex
C1, C4, C2
Lektin Weg
Lektin bindet Mannose
auf der
Pathogenoberfläche
MBL-MASP, C4, C2
alternativer Weg
Pathogenoberfläche
C3, B, D
C3-Konvertase
Terminale
C4a, C3a, C5a
Entzündungsvermittelnde
Peptide, Anlocken von
Phagozyten
C3b
Bindet an
Komplementrezeptoren
auf Phagozyten
Phagozyten setzen
Zytokine /TNF- , IL-1 und
IL-8 frei und lösen eine
proinflammatorische
Immunantwort aus
(lokal oder systemisch)
11
Komplementfaktoren:
C5b, C6, C7, C8, C9
Membranangreifender
Komplex (MAK)
Lyse bestimmter
Phagozyten und Zellen

12. Der klassische Weg des Komplementsystems
C1q
C4
C4b
C2
Spaltung
C4a
C4b
C2b
C2a
C2b
C3- Konvertase
C3
C3a
C3b
C5
C1s
Spaltung
Spaltung
C5a
Mögliche Antigene einer
Komplexvasculitis
• Mikorbielle AG (z.B. Staphylo-
kokken, Yersinien, Hepatitis B,
Aspergillus)
• Medikamente (z.B. nicht steroidale
Antiinflammatorika)
• Onkoantigene
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13. Vaskulitis
Primäre Formen
Wegener´s Granulomatose
Churg-Strauss Syndrom
Polyarteritis nodosa
Mikroskopische Polyangiitis
Riesen-Zell Arteriitis
Purpura Schönlein-Henoch
Sekundäre Formen
Med. induziert
Serumkrankheit
Vaskulitis bei :
Infektionen
Malignomen
Rheumatischen Erkr.
Immunkomplexe
Kawasaki Erkrankung
Idiopath. kutane Vaskulitis
Systemischer
Lupus erythematodes
Autoantigene :
DNA, Histone,
Ribosomen,
Antikörper erkennen verschiedene Autoantigene aus
unterschiedlichsten Zellen und bilden
Immunkomplexe. Weil DNA, Histone und Ribosomen in
vielen Zellen ständig zur Verfügung stehen, können
sich auch ständig Immunkomplexe bilden. Diese
lagern sich in Gelenken, in den Nierengefäßen und in
anderen Organen (z.B. Gefäßen) ab, induzieren eine
Komplementreaktion und die resultierende
Entzündungsreaktion (Vaskulitis).
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Rolle der Autoantikörpern
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(c-ANCA) = Serin-Protease in
Neutrophilen.
Infektion
Neutrophiler
Granulozyt
Aktivierung der Erkrankung
Wegener Granulomatose: Ist eine Entzündung der Gefäße, die im
Rahmen von Infektionen erst aktiviert wird. Die Autoantikörper
können vor einer Infektion nachgewiesen werden, ohne dass sie
Symptome hervorrufen.
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15. 15
Serin-Protease
ANCA ist die Abkürzung für:
Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper.
In 90% der Fälle findet man bei der Wegener
Granulomatose einen positiven ANCA-Befund für eine
Vaskulitis.
Anhand des Fluoreszenzmusters an Äthanol-fixierten
neutrophilen Granulozyten unterscheidet man zwischen:
-c (für cytoplasmatische/Serin-Protease)-ANCA
bei der Wegener Granulomatose und
-p (für perinukleäre/Myeloperoxidase)-ANCA
bei mikroskopischer Polyangiitis, dem Churg-Strauss-
Syndrom und der idiopathischen Glomerulonephritis.
Lokale Freisetzung von TNF-
und IL-1 bei einer Infektion
TNF-
und IL-1
Translokation der
Serin-Protease
Bindung von c-ANCA
an Serin-Protease
Aktivierung der Neutrophilen
und Adhäsion an Endothel;
Freisetzung von
Sauerstoffradikalen und
toxischen Enzymen, dabei
Zerstörung des Epithels

16. 16
Neutrophile setzen IL-1 und IL-8 frei, locken T-Zellen an. Diese setzen IFN-frei und
induzieren so die Expression von MHC-2 in den Endothelzellen.
Endothelzellen können TNF-a und IL-1 freisetzen und regeln so die Enpression von
„Vascular cell adheasion molecule“ (VCAM) hoch. Das verstärkt die Bindung von
T-Zellen.
Die Endothelzellen präsentieren spezifische Antigene über MHC-2, T-Zellen binden so
an Epithelzellen, aktivierte T-Zellen Fas frei und leiten eine Apoptose bei den
Endothelzellen ein
IL-1 & IL-8
Fas
Fas-Ligand
APOPTOSE
IFN-
IL-1
TNF-
VCAM-1
cANCA-Fluoreszenz-Nachweis

17. 17
Sinusitis Maxillaris
Purpura

18. 18
Gangrän
Folge der c-ANCA
Vaskulitis ist die Bildung
von GRANULOMEN in der
Lunge

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Organisation der
Granulome in der
Lunge von
Patienten mit
Wegener´s
Granolomatose
Immun-
komplexe
Symptome bei Wegener
Granulomatose
• Nasenschleimhaut (90%): Ulcera, Blutungen,
parasinusidal Schmerzen
• Lunge (95%): Husten; Hämoptysis
(Bluthusten); Dyspnea (restriktive
Ventilationsstörung); später Fibrose und
Dystelectasen
• Haut (46%): Purpura, Papeln, Vesikeln,
subkutane Knoten
• Niere (77%): Glomerulitis, Hämaturie,
Proteinurie, später Störung der
Nierenfiltration

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CT der Lunge mit multiplen, cavitären
Infiltraten
Therapie & Prognose
•
•
•
•
•
Therapie:
Glukokortikoide
2mg/kg KG Cyklophosphamid
0,2 – 2,5 mg/kgKG Methotrexat
Prognose: früher fatal, heute > 90% erleben
eine Verbesserung, 75% eine komplette
Remission

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Kernfragen beantwortet ?
• Anteil des Immunsystems
an Ätiologie und
Pathophysiologie der
jeweiligen Erkrankung
• Bedeutung des
Immunsystems für Verlauf
und mögliche
Chronifizierung
• Immuntherapeutische
Möglichkeiten
• Ja ! (z.B. Autoimmun-
reaktion,
Immunkomplexe)
• Ja ! (Entwicklung von
Granulomen und
häufig chronischen
Nierenerkrankungen)
• Ja ! (Kortikosteroide,
Cytotoxische
Therapie)