Differentialdiagnose der Wegnerschen Granulomatose Charakteristika der Wegnerschen Granulomatose. Differentialdiagnose Wegnersche Granulomatose. Granulomatose.Gefäßerkrankungen. Weitergabeskript

1. Die Wegener’sche Granulomatose
PD Dr. Deborah Morris-Rosendahl
Molecular Genetics and Genomics
National Heart and Lung Institute

2. “Ignorance more frequently breeds confidence,
than does knowledge”
Charles Darwin

3. Wegener’sche Granulomatose - Einleitung I
Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-assoziierte Vaskulitis
3 klinische Syndrome:
1. Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)
(Empfehlung: Am.College Rheumatology und
Am. Soc. Nephrology)
2. Microscopische Polyangiitis (MPA)
3. Churg-Strauss-Syndrom
Gekennzeichnet durch eine
nekrotisierende Entzündung der
Gefäße

4. Wegener’sche Granulomatose - Einleitung II
1. Friedrich Wegener
2. Fall-Präsentaion
3. weitere Symptomen
4. Genetik
5. Pathogenese

5. Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck
 1932: Abschluss Medizinstudium in Kiel
 1934: Assistenten in der Abt. Pathologie
 1934: 38-J LKW-Fahrer mit Mund- und Magen
Geschwür
“Sattel-Nasen” Deformität und Schwerhörigkeit haben
sich entwickelt
Entzündung der nasalen Mucosa sowie Zerstörung
des nasalen Septums
nach verlängerter febrilen Erkrankung, an
Nierenversagen gestorben
Obduktion: Histologie: generalisierte Angiitis mit
multiple nekrotisierende Granuloma
Mittelohr, Larynx, Pharynx und Trachea ebenfalls
betroffen
Nieren: vergrößert, geschwollen, Indikation
nekrotisierende Glomerulonephritis

6. Friedrich Wegener *1907 Varel , Oldenburg -- † 1990 Lübeck
 1936: 3 Fälle präsentiert
(Heinz Klinger: Periarteritis Nodusa)
29. Tagung der Deutsche Gesellschaft für
Pathologie
 1937: Wegener F. Ueber generalisierte,
septische Gefaesserkrankungen
Verhandlungen Deutsch. Gesellschaft für
Pathologie.29: 202-210.
 Socias R et al. (1987) Thorax 42:920-921
 Woywodt A et al. (2006) Lancet 367:1362 -1366

7. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
1. Akute Sinusitis und “saddle nose” Malformation
Dezember 2001:
 W.G. 61-jähriger männlicher Patient bisher
gesund gewesen
 seit mehreren Wochen leidete er unter
zunehmenden Nasennebenhöhlen und
Beschwerden der oberen Luftwege
 Hausarzt diagnostizierte chronische Sinusitis
und überweist an HNO-Arzt da keine
Besserung
 HNO-Untersuchung: braune, blutige nasale
Belege, Septum Perforation, Kongestion der
Sinus
 Nebenhöhlen-Chirurgie empfohlen

8. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
2. Pulmonologische Befunde
Prae-operative Thorax-Roentgen:
 V. a. Lungentumor, CT empfohlen
 Tumor auf CT bestätigt
 Feinnadelbiopsie empfohlen um
Tumorzelltyp zu bestimmen
 Pathologie: kein maligner Tumor,
sondern massenhafte
Ansammlung nekrotisierender
neutrophiler Zellen (u.a. giant
Langerhans-Zellen)
V. a. Wegenersche Granulomatose

9. Wegenersche Granulomatose – Lungenmanifestation
Radiologische Befunde
 4 charkteristische Merkmale werden meist
beobachtet
1. Lungen Blutung
Bluthusten (als Manifestation einer
Einblutung in die Lunge) kann ein Erst-
Symptom der Erkrankung sein
2. Nodulare Tumore.
(multiple, 2-4 cm, mit /ohne Kavitationen)
3. reticulo-nodulaere Muster
4. periphere Keil-artige Verschattung

10. Wegenersche Granulomatose – Symptome und Diagnose
Lungen CT-Befunde
 Knoten oder Tumore: variabel in Groesse
aber typischischerweise ~ 2 - 4 cm gross
multiple in 75% 1
Kavitation mit unregelmaessiger Wanddicke
(40 - 50%)
meist peri-bronchovasculäre Verteilung
 Leichte Formen von Bronchiectasien
 Milchglasveraenderungen
Oft als Konsequenz von Einblutungen in die
Lunge
Manchmal auch die einzige Abnormalitaet
 Focale Atelectasie : als Resultat des
Verschluss der Bronchien durch
Tumore/Knoten

11. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
3. weitere Befunde
Paar Tage später :
rote Augen – Episcleritis
Schmerzhafte Hände und Gelenke –
rheumatoiide Polyarthritis
(Finger zyanotisch, mulipler Splinter-
Hemorrhagien)
Am schmerzhaftesten: Mundgeschwür

12. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
4. Andere Befunde
Characteristisch fur WG:
Knoten am Ellenbogen
(kutane, nicht-rheumatoide,
extravaskuläre,nekrotisierende Granulome
(Churg-Strauss Granulomen)
Therapie mit Methylprednisolone
Labor: Crea Nierenversagen
Immunofluoreszenz: ANCA-positiv
(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibodies)
Antikörper-spezifizität für Proteinase-3

13. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
5. Nierenversagen
Erster Krankenhausaufenthalt:
 3 Kurse hochdosierte Methylprednisolon Therapie
 Arthritis dramatisch verbessert
 Creatinine: obwohl erst normalisiert, Anstieg nach 5 Tagen bis auf
7.4 mg/dl
 6 Wochen nach Anfang der Behandlung: elektive Haemodialyse
 Nach weiteren 6 Wochen Nierenfunktion verbessert, Creatinine 1.9
mg/dl
 Insgesamt 5 Monate CYC (Cyclophosphamid Therapie dann
Umstieg auf AZA (Azathioprine) Therapie

14. Wegenersche Granulomatose
Therapie-Studien und Versuche
Glucocorticoide + Cyclophosphamid (täglich oder intermittierend)
 CYCLOPS
 Pulse vs Daily oral cyclophosphamide for induction of remission
 (Harper L et al. Ann Rheum Dis 71: 955-960, 2012)
 CYCAZAREM
 CYC vs Azathiprine for the Maintenance of Remission
 (Jayne et al. NEJM 346: 36-44, 2003)
 NORAM
 (Groot et al. Arthritis & Rheumatism 52: 2461-2469, 2005)
 WGET
 Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial
 (WGET Research Group NEJM 352: 351-361, 2005)

15. Wegenersche Granulomatose
WGET-Studie
Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial
Venöse Thrombose
(VTEs: Tiefe Beinvenenthrombosen und pulmonale Embolien)
hoehere Inzidenz (23X vs Kontrollen, 7X vs Lupus-Patienten)
Ereignisse fruehzeitig waehrend der Studie aufgetreten
(deshalb mit aktiver Erkrankung assoziiert)
Solide Tumore
(Therapie zielte auf TNF)

16. Wegenersche Granulomatose – Weitere Studien
 Pulse vs daily oral CYC for induction of remission
(de Groot K et al. Ann Intern Med 150: 670-680, 2009)
 Rituximab vs CYC in ANCA-associated renal vasculitis
(Jones RB et al. NEJM 363:211-220, 2010)
 Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission maintenance
(Hiemstra TF et al. JAMA 2010)

17. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
18 Monate später
 Patient geht es gut !!
 ANCA-negativ
 96% der Patienten mit schwerer Erkrankung ANCA-+
 83% der Patienten mit milder Erkrankung ANCA-+

18. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
Rückfall: Ausschlag, rote Augen
May 2003:
 Seit 6 Tage Sinusitis, Fieber 38,9 ⁰C,
Myalgie, Unwohlsein
 Diffuses, erythomatoses, papuloses
Exantem
 Creatinine 3.8 mg/dL (Ausgangswert
2.0 mg/dL)
 keine Ellenbogen Knoten, keine
Mundgeschwuere, ANCA-negativ

19. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
2. Krankenhaus Aufenthalt
Krankenhaus Tag 2:
 Nasale Belege
 Creatinine 4.5 mg/dL
 erhöhte hepatische transaminasen
 Anstieg bis >900 mg/dL
 Neutropänie und Thrombozytopänie
 (WBC 3.5X106/cm3, Thrombozyten 169X106/cm3)
 Nicht-blutige Diarrhoe

20. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
1. kardiale Symptomen
Krankenhaus Tag 4:
 Zunehmend Atemnot
 Patient wurde tachypnoeisch
 ‘Arteriale Blutgas Werte: pO2=66, pCO2=29
 CK 1842 U/l, Troponin >200 mg/ml
 ECG: LVEF= 15%
 Akutes kardiales Geschehen wird vermutet (z.B. Myokardinfarkt)

21. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
Ursache des Rueckfall ?
Labor Serologie:
 ANCA immer noch negativ
 IgM-Antikörper zu Ehrlichia chaffeensis
 Monozytische Ehrlichiose
 Therapie mit Antibiotikum (Doxycycline)
begonnen (sofortige symptomatische
Besserung)
 Herzfunktion innerhalb von 6 Monaten
nach Therapiebeginn normalisiert.
 6 Monate später: LVEF= 15 – 55 %

22. Wegenersche Granulomatose
Andere Organ Manifestationen - Niere
Vergrößerung der
Nieren,
Glomerulitis

23. Wegenersche Granulomatose
Andere Organ Manifestationen - Trachea
Verengung des Tracheas
(“subglottis Stenose”)

24. Wegenersche Granulomatose – Symptome und Diagnose
I. Augen
Retro-orbitaler Pseudotumor
(Granulom) mit Protrusio eines
Auges
Zierhut M & Wohlrab T-M Deutsches Ärzteblatt 94: A1429, 1997
Nekrotisierendes Sklerotom

25. Wegenersche Granulomatose
Andere seltene Organ Manifestationen- Leber
Leber Granulom

26. Wegenersche Granulomatose
Andere seltene Organ Manifestationen - Herz
Gefaesse
Erweiterungen der Aorta
(Aneurysma)

27. Wegenersche Granulomatose
Häufigkeit der verschiedenen Symptome
Manifestation
zu
Krankheitsbeginn
(in %)
im
Krankheitsverlauf
(in %)
Niere Glomerulonephritis 18 77
Hals/Nase/Ohren Summe: 73 92
Sinusitis 51 85
nasale Erkrankungen 36 68
Otitis media 25 44
Hörverlust 14 42
Subglottische Stenose 1 16
Ohrenschmerzen 9 14
orale Läsionen 3 10
Lunge Summe: 45 85
pulmonale Infiltrate 25 66
pulmonale Rundherde 24 58
Hämoptysen 12 30
Pleuritis 10 28
Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488

28. Wegenersche Granulomatose
Manifestation der Symptomen
Manifestation
zu
Krankheitsbeginn
(in %)
im
Krankheitsverlauf
(in %)
Augen Konjunktivitis 5 18
Dakrozystitis 1 18
Skleritis 6 16
Exophthalmus 2 15
Augenschmerzen 3 11
Visusverlust 0 8
Netzhautläsionen 0 4
Hornhautläsionen 0 1
Iritis 0 2
Andere Arthralgien/Arthritis 32 67
Fieber 23 50
Husten 19 46
Hautanomalien 13 46
Gewichtsverlust (>10 %) 15 35
periphere Neuropathie 1 15
Beteiligung des ZNS 1 8
Perikarditis 2 6
Hyperthyreose 1 3
Hoffman GS et al. (1992) Ann Intern Med 116: 488

29. Wegenersche Granulomatose – Fallpräsentation
Aetiologie und Prognose
 Mehrzahl der Patienten koennen unter immunosuppressiver Therapie
zeitweilig Symptomfrei gehalten werden.
 Signifikante Morbidität assoziert mit Chemotheraphie
 Rückfälle häufig, gut korreliert mit Unterbrechung der Glukocortikoid
Therapie
 AZA und MTX gute Alternative zu CYC während Remission
 Derzeit werden Infektionen als häufigste Auslöser von
Exazerbation der Erkrankung gesehen (meist beobachtet
Staphylococcus aureus)

30. Wegenersche Granulomatose
Epidemiologie und Genetik
 Inzidenz: 5-7/100,000
 Manner > Frauen
 Anfangsalter: 40-65
 Höherer Allelfrequenz des α1-
Antitrypsin (AAT/SERPINA1)
Z-Allels bei Patienten mit WG
(AAT-Defizienz)
(Esnault VL et al. 1993)
 Häufige Variante des CD18-
Gens assoziiert mit höherem
Risiko für ANCA-sssoziierte
Vaskulitis
(Gencik M et al. 2000)
 PRTN3-Promotor
Polymorphismen assoziiert mit
WG
(Gencik M et al. 2000)
Herlyn K et al. Deutsches Ärzteblatt 109 (19): 355-361

31. Genetik der ANCA-Assoziierten Vaskulitis
(WG/GPA und MPA)
Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis
Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3):214-223, July 19, 2012
 GWAS-Studie mit 1233 Patienten und 5884 Kontrollpersonen
 Bestätigte genetische Komponent bei Pathogenese Antineutrophil
Cytoplasmic Antibody (ANCA)–Associated Vaskulitis
 Granulomatosis mit polyangiitis (WG) und microscopische
Polyangiitis.genetisch verschieden
 Assoziiert mit MHC- und mit nicht-HMC-assoziierten Genen

32. Verhältnis zwischen klinischer Unter-typen und ANCA-Spezifität
bei ANCA-Assoziiter Vaskulitis
Lyons PA et al. N Engl J Med 2012;367:214-223
Klinische Sub-Typ und
ANCA-Spezifität
Signifikante
Assoziationen mit:
:HLA-DPB1
COL11A2 (2 SNPS)
SERPINA1 (AAT)
IL10
CTLA4
CD226
ITGB2
PTPN22
IL2RA
PRTN3
Lyons PA et al., N Engl J Med 367(3):214-223, July 19, 2012

33. Wegenersche Granulomatose – Pathogenese I
Neutrophile
Granulozyten im
Blut
Wanderung durch interstitiale Raume

34. Wegenersche Granulomatose – Pathogenese II
Befreiung von Serine Proteasen,
z. B. PR3/PRTN3
Proteinase 3 (mbPR3) haupt
antigenisches Ziel von ANCA
PRTN3
PRTN3

35. Wegenersche Granulomatose – Pathogenese III
Neutrophil Extracellular Traps (NETs)
ANCA-induzierte Bildung von NETs
ANCA IgG
Control IgG
NETs „fangen“/verschließen und
degradieren Bakterien

36. Wegenersche Granulomatose – Pathogenese III
Neutrophil Extracellular Traps (NETs)
NETs bestehen aus Serine Proteasen und Bestandteile des Zellkerns

37. Wegenersche Granulomatose – Pathogenese IV
Neutrophile und NEToptose

38. Wegenersche Granulomatose
Therapie Strategien
 vermindern Interaktion zwsichen ANCA und PR3 an
Zelloberfläche neutrophiler Granulozyten
 vermindern PR3-Expression an der neutrophilen
Zelloberfläche durch konkurrierende ANCA-Bindung
 vermindern PR3 Biosynthese durch DPPI-Hemmung
Entzündung kleiner Gefäße

39. EUVAS: European Vasculitis Society :
www.vasculitis.org
Study Group Meeting, Parma, Italy 2010