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Niereninsuffizienz Erkennen, Überwachen und Behandeln. Klinische Parameter chronischer Niereninsuffizient.Behandlungs- strategien.

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Wolfgang Geiler

Niereninsuffizienz Erkennen, Überwachen und Behandeln Behandlung der Auslösefaktoren und Begleiterkrankungen Reduktion der Risikofaktoren. Entsprechende Nierenschonkost und hausärztliche Verlaufskontrollen Weitergabeskript https://www.youtube.com/watch?v=fDxACrMjwD4 https://www.youtube.com/watch?v=hmOWmHPYXbw

Gesundheit & Medizin
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SEMINARE Niereninsuffizienz: Erkennen, überwachen und behandeln Aktuelle Empfehlungen für die Hausarztpraxis Mit freundlicher Unterstützung Amgen Switzerland AG | Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Impressum Wissenschaftliches Patronat Prof. Andreas Bock, Kantonsspital Aarau Prof. Michel Burnier, CHUV Lausanne Prof. Markus Mohaupt, Universitätsspital Bern, BIDMC, Harvard Medical School Prof. Rudolf P. Wüthrich, USZ Zürich Dr. Ulrich Castelberg, Hausarzt Redaktionelle Bearbeitung Dr. med. Christine Mücke Dr. med. Susanne Schelosky Herausgeber Medical Tribune, Basel Layout Patrik Brunner Stefanie Eggimann Druck Hofmann Druck, Emmendingen (D) Mit freundlicher Unterstützung © swissprofessionalmedia AG, Medical Tribune, Basel (2009) Die Medical Tribune ist bestrebt, diese Informationen korrekt und dem aktuellen Wissensstand entsprechend wiederzugeben, doch kann keinerlei Gewähr hinsichtlich inhaltlicher Richtigkeit, Genauigkeit, Aktualität und Vollständigkeit übernommen werden.
NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Inhaltsverzeichnis 1. Einführung 6 1.1 Häufigkeit und Ursachen der Niereninsuffizienz 7 1.2 Stadien der Niereninsuffizienz 8 1.3 Screening und Abklärungsalgorithmus bei Nierenerkrankungen 10 1.4 Akutes Nierenversagen 12 1.5 Nephrologische Notfälle 12 1.6 (Manchmal übersehene) Hinweise auf Nierenkrankheiten 12 2. Nierenfunktion beurteilen und überwachen 13 2.1 Methoden zur Messung der Nierenfunktion 13 2.2 Methoden zur Messung der Proteinurie 17 2.3 Urinstatus und Sediment 19 2.4 Zusätzliche Laboruntersuchungen bei Nierenkrankheit 19 3. Verlangsamen der Progression 20 3.1 Antihypertensive Therapie 21 3.2 Behandeln der kardiovaskulären Risikofaktoren 26 3.3 Anpassen der Medikamentendosierung 26 3.4 Diät – Wie sinnvoll? 28 4. Erkennen und Behandeln von Komplikationen 29 4.1 Anämie und Niereninsuffizienz 29 4.2 Probleme beim Knochenstoffwechsel 32 4.3 Nierenersatztherapien 34 4.4 Zusammenarbeit Hausarzt – Nephrologe 35 5. Spezielle Krankheiten 36 5.1 Diabetische Nephropathie 36 5.2 Glomerulonephritis 37 5.3 Nierenarterienstenose 38 Präparate-Index 40 Studien 42 Internet-Links 44 Literatur 45
NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 1. Einführung Für zu viele Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Dialyse nach wie vor die therapeutische Endstation. In der Schweiz wurden im Jahr 2008 in 84 Dialysezentren 422 165 Hämodialysen durchgeführt, rund 3 000 Patienten waren dialysepflichtig, Tendenz steigend (Quelle: SVK). Da es sich hierbei um eine sehr aufwändige und teure Therapieform handelt, sind Massnahmen zur Früherkennung und -behandlung besonders wichtig. Ist eine Nierenerkran- kung einmal erkannt, kann das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz durch verschiedene Allgemeinmassnahmen, insbesondere durch eine intensivierte Blutdruckkontrolle, in vielen Fällen hinausgezögert werden. Bei einem dauerhaften und schweren Funktionsverlust der Nieren sind zahl- reiche Organsysteme in Mitleidenschaft gezogen: Dies betrifft Blut (renale Anämie, hämorrhagische Diathese), Herz (linksventrikuläre Hypertrophie, ko- ronare Herzkrankheit, Rhythmusstörungen, Perikarditis), Endokrinium (Hyper- parathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel, Gonaden-Dysfunktion), Stoffwechsel (Hyperlipidämie, Elektrolyte), Haut (Pruritus), Muskulatur (Myopathie), Skelett (Osteopathie), Verdauungsorgane (Anorexie, Erbrechen, Durchfall) und Nerven- system (Somnolenz, Krampfanfälle, Neuropathie). Die chronische Niereninsuffizienz ist ein hochrelevanter, viel zu oft unterschätzter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Dieses Risiko, insbesondere für eine arterielle Hypertonie, steigt linear mit der Verminderung der Nierenfunktion an, also oft schon bevor das Serum-Kreatinin deutlich erhöht ist. Frühzeitige Diagnostik von Nierenkrankheiten ist daher wichtig, um kausale Therapien dort einzuleiten, wo dies möglich ist, und in allen anderen Fällen, um kardiovaskuläre Prävention zu betreiben, die Progression der Nierenin- suffizienz zu verlangsamen und um Komplikationen der Niereninsuffizienz zu verhindern. Die konservative Therapie der chronischen Niereninsuffizienz verfügt heute über ein breites Arsenal therapeutischer Möglichkeiten, das für den Patienten einen individuellen Nutzen zur Verlangsamung der Progression und zur Ver- besserung der Lebensqualität bringt. In gesundheitspolitischer Sicht führt eine Erhaltung der Nierenfunktion zu einer deutlichen finanziellen Entlastung, wenn die Kosten der Medikamente den eingesparten Kosten für Hospitalisation, Be- treuung und Nierenersatztherapie gegenüber gestellt werden. Der Nephro- Frühdiagnose von Nierenkrankheiten ist wichtig für: • kausale Therapieoptionen • adäquate kardiovaskuläre Prävention • Verlangsamung der Progression (Abb. 2, Seite 8) • Vorbeugung und Behandlung von Komplikationen
NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare loge sollte präventiv und im Langzeitverlauf immer wieder konsultativ zu Rate gezogen werden. 1.1 Häufigkeit und Ursachen der Niereninsuffizienz Die Häufigkeit der Niereninsuffizienz nimmt zu. Etwa 20 % der über 65-Jährigen haben in den USA eine eingeschränkte Nierenfunktion im Stadium 3 bis 4.1 Wäh- rend Diagnosen wie Glomerulonephritis oder Zystennieren einen konstanten Prozentsatz in der Dialysepopulation bilden und die Analgetika-Nephropathie nahezu verschwunden ist, nimmt vor allem die Häufigkeit der diabetischen Nephropathie zu (Abb. 1). Besonderer Aufmerksamkeit im Hinblick auf eine ursächliche oder assoziierte Nierenkrankheit bedürfen Patienten mit: • arterieller Hypertonie • Diabetes mellitus • kardiovaskulären Erkrankungen einschliesslich Herzinsuffizienz • Systemerkrankungen (Kollagenosen, Hepatitis B und C, HIV-Infektion, Rhab- domyolyse, Hämolyse) und onkologisch-hämatologischen Erkrankungen (z.B. multiples Myelom) • Hinweisen für obstruktive Nierenerkrankungen (rezidivierende Harnwegs­ infekte, Nierensteine, Prostataerkrankungen, Enuresis) • hypertensive Schwangerschaftserkrankungen einschl. Präeklampsie, tiefes Geburtsgewicht • Familienanamnese für Nierenerkrankungen (Zystennieren, Alport-Syndrom) • Exposition gegenüber nephrotoxischen Medikamenten (Analgetika, NSAR, Häufige Nierenkrankheiten Abb. 1 Dialyse Kantonsspital Aarau, Januar 2009, n=99 Patienten Vaskuläre Nephropathie Interstitielle Nephritis Obstruktive NP/ Pyelonephritis Zystennieren Diabetische Nephropathie Glomerulonephritis Andere Nephropathien 23% 31% 8% 4% 7% 11% 16%
NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Antibiotika, Virostatika, Immunsuppressiva, Lithium) oder Substanzen (Rönt- genkontrastmittel) • Zustand nach intravaskulären Katheteruntersuchungen oder Antikoagulation (Cholesterinembolien) Darüber hinaus finden sich beeinflussbare und nicht beeinflussbare Risikofak- toren für eine chronische Niereninsuffizienz. Wichtige reversible Einflüsse stellen der Blutdruck, Rauchen, Übergewicht, eine Hyperglykämie und eine Hyper- /Dyslipidämie dar (Abb. 2). 1.2 Stadien der Niereninsuffizienz Von chronischer Niereninsuffizienz sprechen wir, wenn eine Nierenschädigung seit mindestens drei Monaten besteht. Die Stadien der chronischen Nieren- krankheit werden durch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) definiert (Tab. 1, Seite 9), die normalerweise 120 ml/min/1,73 m² beträgt. Obwohl der Übergang zwischen den Stadien der Niereninsuffizienz fliessend ist, stellt diese Einteilung eine wertvolle Hilfe dar, um zur richtigen Zeit die rich- tigen Massnahmen zu treffen. Die Komplikationen, die in bestimmten Stadien auftreten können, sollen aktiv gesucht und behandelt werden. In allen Stadien ist auf eine optimale Blutdruckeinstellung zu achten, um die Progression zu verlangsamen. Faktoren für die Progression einer Niereninsuffizienz Abb. 2 Progression einer Niereninsuffizienz Hyper- und Dyslipidämie metabolische Azidose Hyperphosphatämie Eiweisszufuhr Stoffwechseleinstellung beim Diabetiker Nikotinabusus Volumenzufuhr systemischer Blutdruck intrarenale Hämodynamik geschlechtsspezifische Unterschiede genetische Faktoren Stadium der Grunderkrankung Prognose der Grunderkrankung metabolische Faktoren hämodynamische Faktoren therapeutisch nicht beeinflussbare Faktoren
NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare GFR: glomeruläre Filtrationsrate.a Das kardiovaskuläre Risiko ist angegeben als x-faches (engl.„odds ratio“) des Risikos einer Vergleichsgruppe ohne Nierenerkrankung. Diese relative Zunahme des Risikos ist bei jüngeren Per- sonen wesentlich grösser als bei älteren. So ist das kardiovaskuläre Risiko eines 20-jährigen Dialysepatienten etwa 1000-fach höher als das mittlere Risiko dieser Altersgruppe. Die chronische Niereninsuffizienz ist ein unabhängiger Risikoindikator für Tod oder kardiovaskuläre Ereignisse.2 Kardiovaskuläre Komplikationen sind häufiger als das Fortschreiten zur teminalen Niereninsuffizienz, die ein Nierenersatzver- fahren nötig macht.3 Von Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Stadium 4 brauchen innert fünf Jahren rund 20 % eine Nierenersatztherapie; es versterben jedoch im gleichen Zeitraum 46 %, überwiegend an kardiovaskulären Krank- heiten (Tab. 2). 4 Umgekehrt kann eine Herzinsuffizienz zur Niereninsuffizienz führen. Die Ver- schlechterung der Nierenfunktion bei kardiovaskulären Erkrankungen ist oft Tab. 1 Stadien der chronischen Nierenkrankheiten Stadium GFR [ml/min /1,73m2 ] Anteil an Bevölkerung [%] Kardio- vaskuläres Risikoa Zu tun 1: Schaden 90, aber Albumin- urie 3 Abhängig vom Ausmass der Proteinurie Diagnostik Risikofaktoren-Behandlung: Hypertonie, Lipide, Rauchen 2: leicht 60–89 3 1,5 x plus Abschätzung der Progression 3: mittel- schwer 30–59 4 2–4 x plus Behandlung von Komplikationen (Anämie, Hyperparathyreoidismus) 4: schwer 15–29 0,2 4–10 x Vorbereitung Nierenersatztherapie → Nephrologe 5: terminal 15 0,1 10–1000 x Nephrologe: Dialyse/Transplantation Tab. 2 Niereninsuffizienz – Folgen in 5 Jahren Endpunkt Stadium 2 GFR 60–89 ml/min Stadium 3 GFR 30–59 ml/min Stadium 4 GFR 15–29 ml/min Progression Nierenersatz 1,1% 1,3% 19,9% Tod 19,5% 24,3% 45,7% Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004;104: 659–663
NIERENINSUFFIZIENZ 10 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare durch eine – klinisch oft stumme – Atherosklerose der Nierengefässe bedingt. Bei Linksherzinsuffizienz kommt ein prärenales Nierenversagen hinzu. 1.3 Screening und Abklärungsalgorithmus bei Nierenerkrankungen 1.3.1 Screening Bei Diabetikern, Hypertonikern und Patienten mit nur einer Niere sollte periodisch die Nierenfunktion untersucht werden (Serumkreatinin, Proteinurie, Urinsediment). Für Diabetiker gilt ein struktiertes Screeningprogramm (→ Kapitel Spezielle Krankheiten, Diabetische Nephropathie). Bei Hypertonikern muss zu Beginn eine relevante Nierenkranheit ausgeschlossen werden, was nach den Richtlinien der Schweizerischen Hochdruckgesellschaft (www.swisshypertension.ch) die Messung von Serumkalium und -Kreatinin sowie Urinstatus (Teststreifen), Urinsediment und die Bestimmung der Mikroal- buminurie beinhaltet. Nierenfunktion und Mikroalbuminurie sollten auch unter antihypertensiver Therapie periodisch kontrolliert werden. Die genaue Diagnosestellung eines Nierenleidens ist oft Spezialistensache; der Hausarzt kann aber durch eine strukturierte Vorabklärung den Diagnoseprozess sehr beschleunigen. 1.3.2 Abklärung von Nierenerkrankungen Grob kann man die Nierenkrankheiten in glomeruläre, tubulointerstitielle und vaskuläre Nephropathien einteilen. Glomeruläre Nephropathien sind durch Prote- inurie verschiedenen Ausmasses und oft durch Mikrohämaturie gekennzeichnet, während tubulointerstitielle Nephropathien in der Regel ein„blandes“ Urinsedi- ment und nur eine geringe Proteinurie haben.Vaskuläre Nephropathien schliess- lich haben ebenfalls ein blandes Sediment und üblicherweise keine Proteinurie. Eine der wichtigsten Methoden zur Differenzialdiagnose glomerulärer und tubulointerstitieller Nierenerkrankungen ist die Nierenbiopsie. Sie wird bei allen Patienten mit unklarer Nephropathie eingesetzt, ausser bei Patienten mit poly- zystischer Nierenerkrankung (ADPKD) oder äquivalenten zystischen oder tumorösen Nierenerkrankungen, klarer Nephroangiosklerose und diabetischer Nephropathie mit Retinopathie (selbst hier werden jedoch bis zu 25 % Glomerulonephritiden verpasst), Mikrohämaturie bei Verdacht auf Syndrom der dünnen Basalmembran, sowie in der Schwangerschaft (ausser bei rapid progressiver glomerulärer Nephritis und/oder lebensbedrohlichem nephrotischem Syndrom vor der 32. SSW). Steht fest, dass eine Niereninsuffizienz mit einer GFR 60 ml/min/1,73 m2 vorliegt, ist zunächst zu klären, ob ein akutes oder chronisches Nierenversagen vorliegt. Hierfür sind – wo vorhanden – frühere Serumkreatininbestimmungen hilfreich sowie die Wiederholung der Serumkreatininbestimmung innert weniger Tage. Rasch ansteigendes Serumkreatinin spricht für akutes Nierenversagen. Gleich- zeitig sollte eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden, bei der es um
NIERENINSUFFIZIENZ 11 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare die Nierengrösse (Schrumpfnieren = chronisches Nierenversagen, geschwollene Nieren bei akuter Nephritis), und den Ausschluss einer Stauung (postrenales Nie- renversagen) geht (Abb. 3). Der Ultraschall gibt gleichzeitig wichtige Aufschlüsse über eine eventuelle Einnierigkeit und über die Morphologie der Niere (vaskuläre oder pyelonephritische Narben?). Gleichzeitig muss man versuchen zu entscheiden, ob die Niereninsuffizienz prärenal bedingt sein könnte. Halsvenen, die sich in Flachlage nicht füllen, und ein tiefer bis normaler Blutdruck mit orthostatischem Abfall deuten hierauf hin (fast alle Nierenkrankheiten verursachen Hypertonie!). Die Differenzialdi- agnose zwischen prärenaler und renaler Ursache ist oft schwierig, vor allem wenn Ödeme bestehen, die trotz intravasalen Volumenmangels den Eindruck von Volumenexpansion erwecken. Die Bestimmung der fraktionellen Natrium-, Harnsäure- und Harnstoff-Ausscheidung aus Portionenunrin ist in jedem Fall äusserst nützlich, aber üblicherweise in der Praxis nicht verfügbar. Steht fest, dass eine renale ( = renoparenchymatöse) Niereninsuffizienz vor- liegt, helfen Urin-Proteinprofil und weitere Spezialuntersuchungen, die Nie- renkrankheit in die drei Hauptgruppen„glomerulär“,„tubulo-interstitiell“ und „vaskulär“ einzuordnen. Meist erfolgt die weitere Abklärung beim nephrolo- gischen Facharzt. Zur endgültigen Klärung ist bei glomerulärer und tubulo- interstitieller Nephropathie sowie bei unerklärtem akutem Nierenversagen häufig eine Nierenbiopsie notwendig. Dies ist besonders dann obligat, wenn Kreatinin, Cystatin C - Stadium und Progression? Ultraschall, Klink, Urin-Indizes - akut/chronisch, prä/postrenal? wenn renal: Urinstatus, Urinsediment, Protein/Krea, Proteinprofil, freie Leichtketten im Serum glomerulär Serologien, Komplement Nieren- biopsie tubulo-interstitiell Noxen- suche Nieren- biopsie vaskulär Farb- duplex (MR) Angio 1. 2. 3. Diagnostik der Niereninsuffizienz Abb. 3
NIERENINSUFFIZIENZ 12 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare eine differenzierte, ggf. zytotoxische Therapie (Steroide, Alkylantien, Ciclo- sporin…) erwogen wird. Bei vaskulären Nephropathien können Gefässuntersuchungen (Farb-Duplex), MRA (bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion alsTOF-MR-Angiographie ohne Gadolinium) oder konventionelle Angiografie nötig sein (Abb. 3, Seite 11). 1.4 Akutes Nierenversagen Besteht bereits eine chronische Niereninsuffizienz, so ist die Niere besonders anfällig für akute schädigende Einflüsse. Alarmsymptome können eine plötz- liche Abnahme der Urinmenge (Oligo- oder Anurie), aber auch Volumenre- tention und Blutdruckanstieg sein. Anamnese, Serumkreatinin, Sediment und Ultraschall sind die primären diagnostischen Massnahmen. Merkpunkte für das akute Nierenversagen sind: 1. Jeder unklare Serumkreatininanstieg oder pathologische Sedimentsbefund ist kurzfristig nachzukontrollieren. 2. Chronische Niereninsuffizienz macht anfällig für zusätzliches akutes Nieren- versagen. Besondere Gefährdung besteht bei: • septischen Infekten (z.B. Pneumonie, Divertikulitis etc.) • Dehydratation (z.B. Gastroenteritis mit Diarrhö/Erbrechen) • nephrotoxischen Medikamenten 3. Bei rapid progressiver Glomerulonephritis und Plasmozytomniere kann sich innert Tagen ein irreversibles akutes Nierenversagen entwickeln. 1.5 Nephrologische Notfälle Nephrologische Notfälle, die eine rasche Spitaleinweisung verlangen, sind: • das akute Nierenversagen, welches prärenal, postrenal oder renal bedingt sein kann. Renale Ursachen, die besonders rasch aggressiv behandelt gehören, sind: - die rapid progressive Glomerulonephritis / Vaskulitis - die Plasmocytomniere - die akute tubulo-interstitielle Nephritis • der Nierenpatient mit Hyperkaliämie • der Nierenpatient mit Lungenödem • der Nierenpatient mit schwerer metabolischer Azidose (klinisch Tachypnoe) • der Nierentransplantierte mit Fieber oder Erbrechen 1.6 (Manchmal übersehene) Hinweise auf Nierenkrankheiten • Hypertonie, vor allem bei positivem Urinteststreifen (Protein, Blut) • unerklärte Anämie • Schwäche, Inappetenz • Ödeme
NIERENINSUFFIZIENZ 13 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 2. Nierenfunktion beurteilen und überwachen 2.1 Methoden zur Messung der Nierenfunktion Serumkreatinin Der Kreatininwert im Serum wird oft zur Schätzung der Nierenfunktion ver- wendet (Abb. 4). Neben der GFR wird die Höhe des Serumkreatinins durch andere Faktoren be- einflusst und ist deshalb allein genommen schwierig zu interpretieren.5 1. Alter: Die Kreatininproduktion nimmt mit dem Alter ab 2. Muskelmasse: Je höher die Muskelmasse, desto höher das Kreatinin 3. Tubuläre Sekretion des Kreatinins: Erzeugt eine nicht-glomeruläre zusätzliche Kreatininclearance von rund 15 ml/min (Abb. 5, Seite 14). Die GFR wird somit bei fortgeschrittenen Stadien eher überschätzt. Dieser Effekt ist bei guter GFR weniger relevant als bei schlechter, wo die GFR nur etwa halb so hoch ist wie die Kreatininclearance 4. Medikamente: Die tubuläre Kreatininsekretion wird auch durch manche Me- dikamente gehemmt (Co-trimoxazol!) 5. Reziproke Beziehung zwischen Kreatinin und GFR a. Oberer Bereich der GFR: kleiner Kreatininanstieg – grosser Abfall der GFR Serumkreatinin (µmol/l) Kreatinin-Clearance (ml/min) Normal “Normbereich” 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 60-jährige Frau, 60 kg 20-jähriger Mann, 70 kg Serumkreatinin – Normbereich Abb. 4
NIERENINSUFFIZIENZ 14 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare b. Unterer Bereich der GFR: bedeutender Kreatininanstieg – geringer Abfall der GFR c. Daher ist ein leicht erhöhterWert nicht zwingend Ausdruck einer verminderten Nierenfunktion (z.B. bei grosser Muskelmasse), während selbst bei„normalen“ Kreatininwerten bereits eine mittelschwere Niereninsuffizienz bestehen kann. Serumharnstoff Die Höhe des Serumharnstoffgehaltes hat eine geringe Aussagekraft. Sie steigt bei kataboler Stoffwechsellage, hoher Eiweisszufuhr, und relativ bei prärenaler Nierenfunktionseinschränkung (z.B. Dehydratation, Herzinsuffizienz, Leber­ insuffizienz, Nierenarterienstenose). Schätzung der Nierenfunktion mittels Kreatinin-basierter Formeln Die nachfolgend aufgeführten Formeln gelten nur für den„Steady state“, d.h. für ein stabiles Kreatinin. Wenn das Kreatinin von Tag zu Tag steigt, dürfen sie nicht verwendet werden. Inulin-Clearance = GFR Krea-Clearance 240 200 160 120 80 40 0 Shemesh et al., Kidney Int 1985; 28: 830-838 20 40 60 80 100 120 140 160 N = 171 r = 0,831 15 % 60 % Die Crux mit der Kreatinin-Clearance Abb. 5 Tubuläre Kreatinin-Sekretion: Zusatz-Clearance von ca. 15ml/min
NIERENINSUFFIZIENZ 15 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare A. Cockcroft-Gault Formel Diese Formel (Abb. 6) schätzt die Kreatinin-Clearance in ml/min. Sie ist bei Pa- tienten mit Adipositas möglicherweise ungenau und überschätzt wegen der tubulären Kreatininsekretion die glomeruläre Filtrationsrate. Äquivalent, aber im Kopf einfacher zu rechnen, ist die„Dettli-Formel“: Kreatinin- Clearance = (150 – Alter) x Gewicht / PKreatinin , korrigiert um + 10 % für Männer bzw. –10 % für Frauen. B. MDRD-Formel Diese Formel (Abb. 7) schätzt die GFR in ml/min/1,73 m2 auf der Basis des Se- rum-Kreatinins. Sie ist die Grundlage für die oben beschriebene Stadieneinteilung der chro- nischen Niereninsuffizienz. Die Formel ist kompliziert, kann jedoch auf den PC geladen oder online berechnet werden (z.B. www.nephron.com oder www. mdrd.com). www.medcalc.com berechnet gleichzeitig die Cockcroft-Gault- Schätzung und die MDRD-Formel. Wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach der MDRD-Formel berechnet wird, besteht die Gefahr, dass zu viele ältere Personen, insbesondere Frauen, schon bei normalen Serumkreatininwerten als niereninsuffizient eingeschätzt werden, hier sollte man den Wert hinterfragen. Auch bei Personen mit geringer Muskelmasse (Steroidtherapie, lange schwere Krankheit, Kachexie) schätzt die MDRD-Formel die GFR falsch hoch. Kreatinin-Clearance = (140 – Alter) • Gewicht P Schätzen der Kreatinin-Clearance mit Cockcroft-Gault-Quotient Abb. 6 [ml/min] Kreatinin 1,23 für Männer 1,03 für Frauen GFR-Schätzung mit MDRD-Formel in ml/min/1,73 m2 Abb. 7 GFR [ml/min/1,73 m2 ] = MDRD-Formel 32841 x SerumKrea-1,15 x Alter-0,203 x 0,742 (wenn Frau) x 1,21 (wenn Afro-Amerikaner) www.nephron.com www.mdrd.com www.medcalc.com/GFR.html Kreatinin in µmol/l
NIERENINSUFFIZIENZ 16 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare C. Schätzung mit Cystatin C Cystatin C ist ein Cystein-Protease-Inhibitor, der nahezu in allen kernhaltigen Zellen mit konstanter Rate produziert und in die Blutbahn sezerniert wird. Mit einem Molekulargewicht von 13 kD wird er glomerulär frei filtriert, allerdings im proximalen Tubulus vollständig abgebaut. Die Serumkonzentrationen sind nach Erreichen des 1. Lebensjahres unabhängig vom Lebensalter, von der Mus- kelmasse, vom Geschlecht, von der Rasse und den Ernährungsgewohnheiten. Daraus ergibt sich, dass Cystatin C in der Pädiatrie sowie in der Geriatrie zur GFR-Schätzung dem Kreatinin überlegen sein kann.6 In der Erwachsenenmedizin reicht die GFR-Schätzung aus dem Serumkreatinin mit der MDRD-Formel oder der Cockcroft-Gault-Schätzung meist aus. Implau- sible Resultate können aber sehr gut mittels Cystatin C überprüft werden. Dies gilt vor allem für Situationen, in welchen von einer verminderten Muskelmasse auszugehen ist (Muskelerkrankungen, Leberzirrhose, sehr alte Patienten, Mal- nutrition, paraplegische/quadriplegische Patienten, amputierte Patienten, ve- getarische Ernährung). Bei der Interpretation von Cystatin-C-Werten ist v. a. auf Glukokortikoid-Medikation oder Schilddrüsendysfunktion zu achten (Abb. 8). Bei instabiler Nierenfunktion ist das Cystatin allerdings genauso wertlos wie das Serumkreatinin. D. Messung der 24-h-Kreatinin-Clearance Die Messung der Kreatinin-Clearance im 24-h-Urin wird zur Bestimmung der Nierenfunktion immer dann durchgeführt, wenn der Verdacht besteht, dass die in den Formeln geschätzte Muskelmasse nicht entsprechend ist. Solche Situationen sind5 • hohes Alter (80 Jahre) • ausgeprägte Malnutrition oder Adipositas • Erkrankungen der Muskulatur • streng vegetarische oder vegane Diät • instabile Nierenfunktion Da Sammelfehler häufig sind, muss die 24-h-Kreatinin-Clearance stets mitVorsicht interpretiert werden. Eine genaue Patienteninstruktion ist Voraussetzung. Urin-Kreatinin [µmol/l] • Urinvolumen [ml] Plasma-Kreatinin (µmol/l) • Zeit (min) Kreatin-Clearance = [ml/min]
NIERENINSUFFIZIENZ 17 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 2.2 Methoden zur Messung der Proteinurie Definitionen Mikroalbuminurie: 30 bis 300 mg Albumin/Tag, Alb/Krea-Quotient 2,3 bis 23 mg/mmol Makroalbuminurie: 300 mg Albumin/Tag, Alb/Krea 23 mg/mmol Proteinurie: 300 mg Protein/Tag Nephrotische Proteinurie: 3,5 g Protein/Tag Eine Proteinurie 1 g korreliert mit der Progredienz der chronischen Niereninsuf- fizienz (entsprechend einem Protein/Kreatinin-Quotienten 100 mg/mmol). Vorgehen 1. Die Messung von Albuminurie oder Proteinurie gehört zur Basisdiagnostik nicht nur bei jedem Verdacht auf und in der Verlaufskontrolle der Nieren- insuffizienz, sondern auch bei arterieller Hypertonie und besonders beim Diabetes mellitus, da das Vorliegen einer Mikroalbuminurie ein wesentlicher prognostischer Faktor ist. 2. Zweckmässig ist es, zunächst mit einem simplen Urin-Teststreifen Makropro- teinurie oder Harnwegsinfekt auszuschliessen. Fehlt beides, so sollte in einem Frischurin (am besten im 2. Morgenurin) der Albumin-/Kreatinin-Quotient bestimmt werden (oberer Normalwert: 2,3 mg/mmol). y = 77,239 x -1.2623 R2 = 0,9082 0 1 2 3 5 0 25 50 75 100 125 Cystatin C DADE mg/L Larsson, Scand J Clind Lab Invest 2004; 64: 25-30 Iohexol ml/min Cystatin versus GFR Abb. 8
NIERENINSUFFIZIENZ 18 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 3. Bei Makroproteinurie im Teststreifen folgt als nächster Schritt die Bestim- mung des Protein-/Kreatinin-Quotienten im Frischurin (oberer Normwert: 30 mg/mmol). 4. Die Bestimmung des Albumin-/Kreatinin-Quotienten oder des Protein-/ Krea­ tinin-Quotienten) im Frischurin hat die früher übliche Bestimmung anhand des 24-Stunden-Urins weitgehend ersetzt. Diese Quotienten sind zumindest beim Einzelpatienten mit seiner fixen Kreatininausscheidung der 24-Stunden- Ausscheidung proportional (s. Abb. 9). 5. Die Eiweissausscheidung im Urin ist nicht aussagekräftig bei: • febrilem Infekt • Harnwegsinfekt • nach starker körperlicher Anstrengung • bei unkontrollierter Hypertonie Albuminurie / Proteinurie – Bedeutung als Risikofaktor • Bei essenzieller Hypertonie ist die Mikroalbuminurie ein Marker für endothe- lialen Schaden und somit für das kardiovaskuläre Risiko. • Beim Diabetes mellitus zeigt Mikroalbuminurie und erst recht Proteinurie eine beginnende Nierenschädigung an. Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten ab dem fünften Diagnosejahr, mit Typ-2-Diabetes ab Diagnose jährlich auf eine Mikroalbuminurie/Proteinurie untersucht werden (Screening-Schema siehe Abschnitt 5.1„Diabetische Nephropathie“ und Abb. 13, Seite 37). Korrelation zwischen Spoturin morgens und 24-h-Ausscheidung Ruggenenti, BMJ 1998; 316:504–509 Spoturin morgens: Protein-/Kreatinin-Quotient Urinausscheidung g/24 h (log) y = 0,948 + 0,211 r2 = 0,868 r = 0,932 SDR = 0,512 Protein-Kreatinin-Quotient – Genauigkeit der Schätzung Abb. 9 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 -5
NIERENINSUFFIZIENZ 19 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 2.3 Urinstatus und Sediment Der Urinstatus (Teststreifen) ist ein ausgezeichneter Screeningtest für die re- nalen Kardinalsymptome Proteinurie, Mikrohämaturie und Leukozyturie. Er kann wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Nierenkrankheit liefern. Immer wenn der Verdacht auf eine Nierenerkrankung besteht, sollte zusätzlich das Urinsediment im Phasenkontrastmikroskop untersucht werden. Dysmorphe („glomeruläre“) Erythrozyten, granulierte Zylinder und Wachszylinder sind starke Hinweise für das Vorliegen einer Nierenerkrankung. Die Beurteilung der Erythrozyten im Urinsediment braucht Übung. Werden dysmorphe Erythrozyten allerdings in genügender Anzahl gefunden, bewei- sen sie die glomeruläre Herkunft einer Mikrohämaturie, was Zystoskopie, re- trograde Pyelographie und CT überflüssig macht und die entsprechenden Kosten spart. 2.4 Zusätzliche Laboruntersuchungen bei Nierenkrankheit Kalium Eine Hypokaliämie ist häufige Folge einer Diuretikatherapie. Hyperkaliämie muss vor allem bei Therapie mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Reninhemmern, NSAR oder kaliumsparenden Diuretika gesucht werden. Kalzium, Phosphor, Parathormon Ab Stadium 3 sollten diese Parameter regelmässig kontrolliert werden, um Ge- fässverkalkungen (Folge von Hyperphosphatämie 1,6 mmol/l) und Hyperpa- rathyreoidismus (Folge von Hyperphosphatämie sowie Mangel an aktiviertem Vitamin D3 ) frühzeitig zu entdecken und zu behandeln. Bicarbonat Ab Stadium 4 kommt es häufig zu einer chronisch metabolischen Azidose, die zu Proteinkatabolismus führt. Das Bicarbonat im venösen Blut (VBGA oderTotal-CO2 ) sollte durch intensivierte Diuretikatherapie oder Zugabe von Natriumhydrogen- carbonat per os oder Backpulver auf mindestens 22 mmol/l gehalten werden. Hämoglobin, Ferritin, Transferrinsättigung Bereits im Stadium 2 bis 3 kann es zum Auftreten einer behandlungsbedürftigen renalen Anämie (Hb11,0 g/dl) kommen. Urin-Proteinprofil Diese üblicherweise nur von grossen Labors angebotene, nicht ganz billige, Un- tersuchung erlaubt es, durch quantitative Untersuchung von Markerproteinen im Urin (Albumin, IgG, alpha1-Mikroglobulin, retinolbindendes Protein) zu ent- scheiden, ob eine Proteinurie dominant glomerulärer oder tubulärer Herkunft ist (Unterscheidung in glomeruläre oder tubulo-interstitielle Nierenkrankheit),
NIERENINSUFFIZIENZ 20 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare und ob bei glomerulärer Schädigung die Störung der Membranpermeabilität gering (selektive Proteinurie) oder schwer (unselektive Proteinurie) ist. Bestimmung der freien Leichtketten im Serum Monoklonale Gammopathien sind die„grossen Imitatoren“ bei den Nierenkrank- heiten. Pathogen sind ausschliesslich Leichtketten, nicht die intakten monoklo- nalen Immunglobuline, welche man am„M-Gradienten“ erkennt. Leichtketten im Urin werden durch die üblichen Protein-Teststreifen nicht erfasst. Der beste Screeningtest ist heute die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum. 3. Verlangsamen der Progression Ab einem gewissen Grad der Nierenschädigung schreitet die Niereninsuffizienz unabhängig von der zugrunde liegenden Schädigung fort. Hauptsächlicher Mechanismus ist die Hyperfiltration der verbleibenden Nephrone, welche durch Erhöhung des glomerulären Drucks entsteht.3 Erhöhter glomerulärer Druck führt seinerseits zur Schädigung der glomerulären Filtrationsbarriere und zu Proteinurie. Es ist etabliert, dass die Proteinurie selbst pathogen ist. Die pa- thogenetische Kaskade führt hier über die tubuläre Resorption des filtrierten Eiweisses, die zur Induktion von Entzündungsmediatoren und Angiotensin II sowie zu tubulointerstitieller Entzündung führt. Progressionsverlangsamung bei proteinurischen Patienten durch Blutdrucksenkung Abb. 10 Blutdruckziel 140/90 mm Hg Blutdruckziel 120/80 mm Hg GFR 25 ml/min GFR 25 ml/min 0 4 8 12 0 4 8 12 1 1 - 3 3 1 1 - 3 3 Proteinurie (g/Tag) GFR-Verlust pro Jahr (ml/min) MDRD trial: NEJM 1994; 330: 877-884
NIERENINSUFFIZIENZ 21 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Daher beinhalten die wirksamen Strategien der Progressionsverlangsamung eine Reduktion der Proteinurie auf Werte 1g/24h durch (Abb.  10): • aggressive Behandlung der (renalen) Hypertonie • Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, Angiotensin- II-Antagonisten oder Reninhemmern, die fast immer durch Diuretika in ihrer Wirkung gesteigert werden müssen. Die vorgeschädigte Niere reagiert sehr empfindlich auf einen erhöhten Blut- druck. Selbst eine geringe Erhöhung des Blutdrucks beschleunigt den Verlust der Nierenfunktion. Die Progression der chronischen Niereninsuffizienz ist bei einem systolischen Druck von 110 bis 129 mmHg am langsamsten. Über 130 mmHg kommt es rasch zu einer Zunahme der Progression. 3.1 Antihypertensive Therapie 50 bis 75 % der Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz haben eine Hypertonie. Die Hypertonie ist einerseits Ursache, aber auch eine Folge von Nierenkrankheiten. Die Blutdrucksenkung ist per se von grosser Bedeutung, unabhängig vom Medikament. Je schwerer die Proteinurie, desto wichtiger ist die Blutdruckeinstellung.7 Wahl der Medikamente Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems ist sehr wichtig.3 Als erstes Medikament soll immer ein ACE-Hemmer oder ein Angiotensin-II-Antagonist (A-II-A) eingesetzt werden.8 Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie, arterieller Hypertonie oder hohem kardiovaskulärem Risiko konnten ACE-Hemmer und A-II-A, aber nicht die Kom- bination beider Klassen, das renale Überleben erhöhen und die Mortalität senken. Oft erreicht man aber die Blutdruckzielwerte nicht mit einer Monotherapie. Kombi- niert wird bei den Nierenpatienten primär mit einem Diuretikum. Als drittes Medi- kament kommt ein Kalziumkanalblocker oder allenfalls ein Betablocker in Frage. 1. ACE-Hemmer oder A-II-A 2. Diuretikum 3. Kalziumantagonist oder Betablocker Durch Senkung des Blutdrucks kommt es zu einer Senkung des glomerulären Drucks. Bei ACE-Inhibitoren und A-II-A kommt es bei gleicher Blutdrucksenkung Tab. 3 Blutdruck Therapieziel 130/80 mmHg oder 125/75 mmHg bei Proteinurie 1,0g/24h und erhöhtem Serumkreatinin
NIERENINSUFFIZIENZ 22 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare durch Erweiterung der efferenten Arteriole zu einer besonders ausgeprägten Senkung des glomerulären Drucks, was einen zusätzlichen nephroprotektiven Effekt hat.9 Durch die glomeruläre Drucksenkung kommt es bei jeder wirksamen antihypertensiven Therapie zu einer gewissen Verschlechterung der GFR, die bis zu einem gewissen Grad zu akzeptieren ist. Auch bei Patienten mit allgemeinen Zeichen einer Arteriosklerose bzw. solchen mit Typ-2-Diabetes ist die chronische Nierenerkrankung als massives, zusätz- liches kardiovaskuläres Risiko etabliert.2 Interventionen zur Behandlung der Atherosklerose (z. B. Statine, ASS, ACE-Hemmer) sind bei chronischer Nierener- krankung mindestens so wirksam bzw. noch deutlich wirksamer als bei Personen ohne chronische Nierenerkrankung (s. unten)10 ACE-Hemmer oder/und Angiotensin-II-Antagonisten? ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten (A-II-A) können mit einer niedrigen Dosis begonnen werden, sollen dann aber bis zur vollen Dosis gesteigert werden.8 Die blutdrucksenkenden Effekte sind gleichwertig. Einen gewissen Vorteil haben die A-II-A im Bereich der Nebenwirkungen: Bei etwa 15 % der Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, tritt nach gewisser Zeit ein Reizhusten auf – ein Phänomen, das die A-II-A vermeiden11 und so die Compliance verbessern können. Wie alle antihypertensivenTherapien kann dieTherapie mit ACE-Hemmern respek- tive A-II-A zu einer Kreatininerhöhung führen. Dies ist in einem gewissen Rahmen zu akzeptieren, solange die GFR nicht unter 15 ml/min/1,73 m2 abfällt oder es (bei schwerer Niereninsuffizienz) zu einem Anstieg des Phosphors kommt. Eine über 50-prozentige Verschlechterung der Nierenfunktion sollte an das Vorliegen einer (ein- oder beidseitigen) Nierenarterienstenose denken lassen. Kommt es unter ACE- Hemmern oder A-II-A zu einer Hyperkaliämie, sollten die Diuretika erhöht werden. Gelegentlich wird empfohlen, bei Proteinurie einen A-II-A und einen ACE-Hemmer zu kombinieren, es resultiert allerdings für die Blutdrucksenkung nur ein geringer Gewinn (ca. 4 mmHg). Diskutiert wird, dass diese Kombination in Bezug auf die Nephroprotektion Sinn machen könnte.12 Mehrere Studien, zuletzt die ONTARGET- Studie (Kombination Ramipril,Telmisartan) mit 25 620 Hochrisiko-Hypertonikern (es lagen bereits Endorganschäden vor) konnten das aber nicht bestätigen.13 Übersicht über verschiedene Angiotensin-II-Antagonisten Zum Nieren-Schutz ist für ACE-Hemmer (Captopril, Lisinopril, Enalapril und Perin- dopril) sowie für einige Angiotensin-II-Antagonisten wie Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan die Progressionshemmung der Nephropathie belegt. Immer wieder wird diskutiert, ob die Studienergebnisse im Sinne eines Klas- seneffekts auf die Produkte der gleichen Gruppe übertragen werden können. Die grossen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden mit Losartan (RENAAL14 ) und Irbesartan* (IDNT15 , IRMA16 ) durchgeführt. Diese beiden Substan- zen sind auch für die Indikation„Niereninsuffizienz”zugelassen.17
NIERENINSUFFIZIENZ 23 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Diuretika Substanzen wie Hydrochlorothiazid und die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid sind ein unverzichtbarer Bestandteil der internistischen Pharmakothe- rapie.18 Je nach dem Ort der Natrium-Resorption am Nephron unterscheidet man mehrere Diuretika-Substanzklassen. Diuretika verstärken dieWirkung anderer blut- drucksenkender Arzneimittel (Antihypertensiva, Psychopharmaka, Barbiturate). Meist braucht es zur wirksamen Blutdrucksenkung bei Nierenkranken ein Di- uretikum. Diese verstärken insbesondere die Wirkung der ACE-Hemmer, re- spektive der A-II-A. Auch haben sie eine positive Wirkung auf die Azidose und Hyperkaliämie: • Thiazide sind effizient bis GFR 30 ml/ml/1,73 m2 (Stadium 1 bis 3) • Schleifendiuretika sind ab GFR 30 ml/ml/1,73 m2 (Stadium 4 bis 5) nötig Kombinierte Therapie mit Thiaziden und Schleifendiuretika („sequenzielle Tu- bulusblockade“) ist wesentlich potenter als jede der Monosubstanzen. Sie ist auch bei GFR 30 ml/min/1,73 m2 sinnvoll und manchmal, besonders bei Dia- betikern, nötig. Die Gefahr eines neu auftretenden Diabetes ist unter diuretischer Therapie leicht erhöht, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index. Die Gefahr ist allerdings dosisabhängig. Die gleichzeitige Gabe eines ACE-Hemmers oder A-II-A kann zudem die Gefahr etwas abschwächen. Kalziumkanalblocker Kalziumkanalblocker haben eine gute blutdrucksenkende Wirkung. Bei einer Makroalbuminurie sollte eher ein Nondihydropyridin-Kalziumantagonist, z.B. Verapamil oder Diltiazem, gewählt werden. Betablocker Betablocker kommen eher selten zum Einsatz, wenn nötig, sollten Betablocker mit vasodilatierender Wirkung wie Labetalol und Carvedilol gewählt werden. Bei gewissen, vorwiegend renal eliminierten Betablockern ist wegen der Ku- mulation Vorsicht geboten, z.B. Atenolol. Einzelne Studien zur Renoprotektion: Zahlreiche Studien haben die Wirksamkeit der medikamentösen Renoprotek- tion belegt. Collaborative Study Group Mit dem ACE-Hemmer Captopril wurde erstmals gezeigt, dass bei Typ-1-Dia- betikern mit der Behandlung von Captopril versus Plazebo eine signifikante Reduktion der primären Endpunkte (zweifach erhöhtes Serumkreatinin, termi- nale Niereninsuffizienz oder Tod) erreicht werden kann.19
NIERENINSUFFIZIENZ 24 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare RENAAL Bei 1500Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie oder Albuminurie konnte nach einer Beobachtungszeit von 3,4 Jahren ein Nutzen von Losartan statt Plazebo zusätzlich zu einer herkömmlichen antihypertensiven Behandlung (Kalzium- antagonisten, Diuretika, Alpha-Blocker und zentralwirksame Substanzen, aber keine ACE-Hemmer) gezeigt werden (Abb. 11): • Reduktion des primären Endpunkts um 16 % (Verdoppelung des Serumkrea­ tinins, terminale Niereninsuffizienz oder Tod). • 25 % Reduktion der Verdoppelung des Serumkreatinins • 28 % Reduktion der terminalen Niereninsuffizienz (25,5 % versus 19,6 %) Die Effekte waren unabhängig vom Ausmass der Blutdrucksenkung.14 IDNT Bei 1700 Typ-2-Diabetikern mit einer Proteinurie (mind. 900 mg/24h) wurde die Therapie von Irbesartan versus Amlodipin oder Plazebo verglichen. Die Thera- pie mit dem Angiotensin-II-Antagonisten war signifikant wirksamer. Das Risiko der Verdoppelung des Plasmakreatininspiegels war um 37 % geringer beim Amlodipin und um 33 % geringer bei Plazebo. Die Reduktion der terminalen Niereninsuffizienz mit 23 % war nicht signifikant.15 IRMA II Irbesartan kann das Risiko des Fortschreitens einer Nierenerkrankung bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Mikroalbuminurie verrin- gern. Bei täglicher Einnahme über zwei Jahre reduzierte sich das Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie im Vergleich zur Kontrollgruppe (Plazebo plus sonstiger zugelassener Arzneimittel zur Blutdrucksenkung) um 70 % (p0,001).16 HOPE Diese Studie und die Micro-HOPE-Substudie zeigte, dass Typ-2-Diabetiker durch eine 4½-jährige Ramipril-Therapie ihr kardiovaskuläres Risiko um 25 % senken konnten. Das relative Risiko der Entwicklung einer manifesten Nephropathie konnte um 24 % reduziert werden, was jedoch nicht statistisch signifikant war.20 AMADEO In dieser Studie wurde das klinisch-therapeutische Profil von zwei Angiotensin- II-Antagonisten (Telmisartan, Losartan) in der Therapie der Hypertonie und die präventive Wirkung auf die Nephropathie bei Patienten mit Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Beide Substanzen senkten den Blutdruck gleich wirksam, die Proteinurie wurde effektiver und länger anhaltend von Tel- misartan beeinflusst.21
NIERENINSUFFIZIENZ 25 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare ONTARGET, TRANSCEND Diese Studien sollten zeigen, ob der Angiotensin-II-Antagonist Telmisartan oder der ACE-Hemmer Ramipril oder eine Kombination beider Wirkstoffe bei Hoch- risikopatienten das kardiovaskuläre Risiko weiter senken können. Telmisartan erwies sich in ONTARGET als ebenso effektiv, aber etwas besser verträglich als Ramipril. Beide Substanzen zu kombinieren macht keinen Sinn.13 Das Sartan scheint zusätzliche renoprotektive Eigenschaften aufzuweisen und senkte das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Mortalität signifikant um 13 % (p0,05).22 DETAIL Ziel war zu beweisen, dass der Angiotensin-II-Antagonist Telmisartan in seiner renoprotektiven Wirkung bei früher diabetischer Nephropathie dem ACE- Hemmer Enalapril nicht unterlegen ist. Insgesamt 250 Typ-2-Diabetiker mit früher Nephropathie sind fünf Jahre lang mit Sartan oder ACE-Hemmer be- handelt worden. Der Abfall der glomerulären Filtrationsrate (primärer End- punkt) war in dieser Zeit in beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.23 Studiendauer (Monate) Terminale Niereninsuffizienz (%) 30 20 10 0 0 12 24 36 48 Plazebo Losartan 1512 Patienten mit Diabetes Typ 2 – Proteinurie – Krea 115–265µg Losartan 50 – 100mg vs. Plazebo 3,4 Jahre RENAAL trial: NEJM 345:861, 2001 RENAAL-Studie: Reduktion Proteinurie Abb. 11
NIERENINSUFFIZIENZ 26 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 3.2 Behandeln der kardiovaskulären Risikofaktoren Wegen des stark erhöhten kardiovaskulären Risikos sind die allgemeinen und medikamentösen Massnahmen, wie sie bei der koronaren Herzkrankheit zum Einsatz kommen, auch bei der Niereninsuffizienz indiziert. Dies beinhaltet neben der antihypertensiven Therapie auch Lifestyle-Modifikationen (Nikotinstopp, Gewichtsnormalisierung, körperliche Aktivität). Hyperlipidämie Häufig kommt es im Rahmen einer chronischen Nierenkrankheit zu einer Hyperlipi- dämie, insbesondere zu erhöhten LDL-Cholesterin- undTriglyzeridwerten. Bei allen Patienten mit einer chronischen Nierenkrankheit sollte der Lipidstatus bestimmt werden. Die Medikation erfolgt analog den Empfehlungen für Patienten mit KHK (Leitlinien AGLA). Eine Statintherapie hat bei chronischer Nierenerkrankung nicht nur das Potenzial, kardiovaskuläre Endpunkte zu beeinflussen, sondern auch die Progression der Nierenerkrankung zu verzögern.Während sich die Empfehlungen zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen in der nierengesunden Allgemein- bevölkerung auf viele prospektive, randomisierte und plazebokontrollierte Studien stützen, können entsprechende Empfehlungen für nierenkranke Patienten nur aus diesen Studienergebnissen extrapoliert werden. Post-hoc-Analysen aus den grossen Pravastatin-Studien zeigen eine signifikante Risikoreduktion von primären kardio- und zerebrovaskulären Endpunkten für die Stadien 2 und 3 der chronischen Niereninsuffizienz. Für das Stadium 5 liegen enttäuschende Daten bzgl. einer Statin- behandlung vor (4D-Studie). Es wird spekuliert, ob der eventuell bestehende Nut- zen eines Statins durch stärkere Einflussfaktoren überlagert wird, eine Statingabe kann daher in diesem Stadium nicht auf Studien basiert empfohlen werden. Adipositas Übergewicht begünstigt nicht nur die Enstehung eines Diabetes mellitus, es ist auch assoziiert mit glomerulärer Hyperfiltration und kann – wenn ausgeprägt – zu einer eigenen Nierenkrankheit führen („Obesity related glomerulopathy“). Auch bei der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz besteht eine inverse Beziehung zwischen Körpergewicht und Prognose. Paradoxerweise haben in der Dialysepopulation die gut ernährten, eventuell gar adipösen Patienten, eine bessere Prognose, weil ein geringes Körpergewicht hier ein Hinweis für einen katabolen Zustand sein kann. 3.3 Anpassen der Medikamentendosierung Bei Niereninsuffizienz muss bei etwa 20 % aller Medikamente die Dosierung angepasst werden, da sie über die Niere ausgeschieden werden. Um die korrekte Dosierung zu berechnen, gibt es verschiedene Hilfsmittel. Beispielsweise stellt die Abteilung für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Kantonsspitals Basel im Internet ein Berechnungsprogramm zur Verfügung: www.doseadapt.unibas.ch
NIERENINSUFFIZIENZ 27 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Nach Eingabe des Alters, Gewicht und Grösse sowie Kreatininwert errechnet das System für die gängigsten Medikamente, wie die Dosierung oder das Dosisin- tervall an die aktuelle Nierenfunktion angepasst werden kann. Unter den gängigen Antihypertensiva sind Dosisreduktionen nur bei gewissen Be- tablockern (Atenolol) notwendig. Sotalol sollte bei Niereninsuffizienz nicht gegeben werden (Torsades de pointe). Die sonst bei Typ-2-Diabetikern äusserst nützlichen Biguanide sind bei Niereninsuffizienz kontraindiziert, ebenso die kaliumsparenden Diuretika Spironolacton, Epleronon und Amilorid. Unter den Antibiotika kann Amo­ xicillin/Clavulansäure wegen seiner grossen therapeutischen Breite per os normal dosiert werden. Bei Ciprofloxacin muss bei schwerer Niereninsuffizienz die Dosis hal- biert werden, ausser wenn kalziumhaltige Phosphatbinder eingenommen werden: In diesen Fällen kann normal dosiert werden. Aber: Kalziumphosphatbinder binden bis zu 90 % des Chinolons bei gleichzeitiger Gabe, also nicht zeitgleich geben! Medikamente und Nierenfunktion Einzelne Medikamente können zu einer akuten toxischen oder funktionellen Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Beispiele aus der Praxis: • Aminoglykoside • NSAR (Coxibe) Auch bei i.v. Gabe von jodierten Kontrastmitteln ist Vorsicht geboten. Ist eine Kontrastmittelgabe nicht zu umgehen, muss auf ausreichende Vorbehandlung (Volumenexpansion) geachtet werden. Die Gabe von Schmerzmitteln ist ein häufiges Problem. NSAR sind wegen des Potenzials von Volumenretention, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsver- schlechterung problematisch. Paracetamol und (in niedrigen Dosen) ASS sind dagegen auch bei Niereninsuffizienz problemlos.24 Die eigentliche Analgetika- Nephropathie ist 25 Jahre nach dem Verbot des Phenacetins verschwunden. Bei Opiaten ist auf eine mögliche Kumulation zu achten.25 „Naturheilmittel“ Zahlen zur Selbstmedikation mit Phytotherapeutika belegen, dass eine spezifische Anamnese bezüglich einer Komedikation dringend erforderlich ist. Einzelne pflanz- liche Medikamente sind entweder direkt nephrotoxisch oder erhöhen bei Nierenin- suffizienz die Gefahr einer Hyperkaliämie. Nephrotoxisch wirkt die Aristolochiasäure (früher in Schlankheitsprodukten enthalten, in der Schweiz, EU, USA verboten, aber gelegentlich in ausländischen pflanzlichen Heilmitteln nachgewiesen). Senna kann – ebenso wie andere Laxanzien – eine Hypokaliämie auslösen oder verstärken. Die in Bezug auf die Diurese ohnehin als negativ beurteilten Phytotherapeutika wie z. B. Spargel (Asparagus) bergen auch noch das Risiko einer Hyperkaliämie bei eingeschränkter Nierenfunktion.26 Lakritze kann bei übermässigem Genuss mit einem Pseudohyperaldosteronismus einhergehen und ist daher von Hypertonikern mit Vorbehalt zu geniessen.
NIERENINSUFFIZIENZ 28 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 3.4. Diät – Wie sinnvoll? Auch bei fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz geht es dem Patienten meistens noch lange recht gut. Bei genauem Nachfragen haben die Patienten aber häufig an Gewicht abgenommen, was mit der progredienten Urämie erklärt wird. Menschen mit nachlassender Nierenfunktion haben aber auch Angst, etwas Falsches zu essen. Eine Protein-Energie-Mangelernährung verschlechtert die Überlebensrate wesentlich.27 Viele Patienten mit einer GFR von 20 ml/min sind aufgrund zahlreicher Risikofaktoren mangelernährt (Tab. 6). Die Diätempfehlungen für den niereninsuffizienten Patienten müssen sehr indivi- duell erfolgen. Eine Ernährungsberatung (was heisst salzbewusst essen, den Phos- phorgehalt der Nahrung gering halten, nicht zu viel und nicht zu wenig Eiweiss essen, ausreichend Energie bzw. Kalorien zu sich nehmen…) durch eine Fachkraft sollte möglichst früh erfolgen. Die Frage, inwieweit eine eiweissarme„Diät“ bei Pa- tienten mit chronischer Nierenerkrankung sinnvoll ist, wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Bei NI-Patienten (gilt nicht für Dialysepatienten!) konnten Metaanalysen, jedoch keine prospektiven Studien, einen günstigen Effekt einer proteinreduzierten Kost nachweisen.Eine eiweissarme Diät zur Kontrolle des Serumharnstoffs und des Serumphosphats ist trotzdem nicht indiziert. Die eiweissarme und besonders die salzarme Diät können sogar das Gegenteil bewirken, bei letzterer kann eine salz- verlierende Nephropathie klinisch symptomatisch werden. Bei Nachlassen der Nierenfunktion gilt es in erster Linie, Protein-Exzesse (Eiweiss- Zufuhr 1 g/kg) zu vermeiden. Bevor eine Eiweissrestriktion empfohlen wird, sollte der Ernährungsstatus erfasst werden. Ein Vorteil der Eiweissnormalisierung ist die damit einhergehende Reduktion des Phosphorgehaltes. Mit dem Beginn der Dialysebehandlung empfiehlt sich die erneute Diskussion mit einer Ernährungsfachkraft, es gilt, genügend Energie und Eiweiss (Amino- Tab. 6 Risikofaktoren für Malnutrition bei Niereninsuffizienz Inappetenz Geschmacksmissempfindungen, Übelkeit unnötig restriktives Diätregime Stoffwechselstörung: urämische„Toxizität“, urämische„Mikroinflammation, meta­ bolische Azidose – Proteinkatabolismus Gastrointestinale Probleme: Gebiss- und Kauprobleme, Schluckstörungen, Moti- litätsstörungen (z. B. Gastroparese), gestörte Resorption, Veränderung der intestinalen Bakterienflora, verzögerte intestinale Fettresorption Falsch verstandene restriktive Diätempfehlungen Depressive Stimmungslage
NIERENINSUFFIZIENZ 29 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare säureverlust durch die Dialyse) zuzuführen und eine Malnutrition zu vermeiden. Empfehlungen zum forciertenTrinken („mindestens 2 bis 3 Liter proTag“) sind nutz- los bis schädlich. Geschädigte Nieren können zugeführtes freiesWasser nur unge- nügend ausscheiden, weswegen forciertesTrinken zuWasserintoxikation führt. 4. Erkennen und Behandeln von Komplikationen 4.1 Anämie und Niereninsuffizienz Ursachen Bei Verschlechterung der Nierenfunktion tritt sehr häufig eine Anämie auf. Meist liegt der Beginn bei einer GFR von 60 ml/min/1,73 m2 . Der Erythropoietin (Epo)- Mangel ist eine wesentliche Ursache der renalen Anämie. Bei Niereninsuffizienz können auch ein Eisenmangel, entzündliche Vorgänge, ein Folsäure-Mangel und chronische intestinale Blutverluste dazu beitragen. Die Therapie der renalen Anämie muss immer alle kausalen Aspekte berücksichtigen.32, 33 Relativ wenig anämisch sind Zystennierenpatienten, relativ schwer anämisch sind Patienten mit tubulointerstitiellen Nierenerkrankungen. Definition der Anämie Gemäss WHO-Definition spricht man von Anämie bei einem Hb-Wert von 13 g/ dl bei Männern und 12 g/dl bei Frauen. Abklärung Patienten mit manifester Niereninsuffizienz müssen systematisch bezüglich Vorliegens einer Anämie untersucht werden. Die reine renale Anämie soll als eine Ausschlussdiagnose betrachtet werden. Es müssen daher Hinweise gesucht werden (Tab. 7, Seite 30) auf das Vorliegen von: • Eisenmangel: Ferritin, Transferrinsättigung • Vitamin-B12-/Folsäuremangel • hämolytische Anämie: Retikulozyten, LDH • anderen Ursachen je nach klinischer Situation Zielwerte für das Hämoglobin Unter Berücksichtigung der Studienergebnisse von CREATE28 und CHOIR29 hat die National Kidney Foundation in den USA am 30.08.2007 ihre Empfehlungen hinsichtlich des anzustrebenden Hb-Werts neu definiert. Mit einer Epo-Therapie sollte erst begonnen werden, wenn das Hämoglobin unter 11 g/dl gesunken ist. Der Hb-Zielbereich für eine chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney
NIERENINSUFFIZIENZ 30 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Disease, CKD) und Dialysepatienten mit Epo-Therapie soll 11 bis12 g/dl betragen. Die obere Hb-Grenze soll für jeden Patienten individuell festgelegt werden, sollte aber – um ungünstige kardiovaskuläre Konsequenzen zu vermeiden – 13 g/dl nie überschreiten. Bei Patienten mit Diabetes oder KHK sollten die Hb-Werte nicht über 12 g/dl liegen. Therapie-Empfehlungen Besteht ein Vitamin- oder Eisenmangel, muss dieser zuallererst behoben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz brauchen einen erhöhten Eisenspeicher, damit das Eisen optimal verfügbar wird. Eine ausreichende Eisenzufuhr hilft, Epo zu sparen.30 Das Ferritin sollte 100 µg/l sein (200 µg/l bei Hämodialysepatienten) und die Transferrinsättigung über 20 % liegen. Meist wird ein Ferritinbereich von 200 bis 500 µg/l angestrebt, und eine Transferrinsättigung von 30 bis 50 %. Eisentherapie Niereninsuffiziente und Patienten an der Peritonealdialyse haben einen wesentlich geringeren Substitutionsbedarf an Eisen imVergleich zu Hämodialysepatienten, da letztere durch dasVerfahren bedingt vermehrt Blut und damit Eisen verlieren. Der Eisenbedarf beträgt bei Hämodialysepatienten 25 bis 100 mg/Woche. Die intestinale Eisenabsorption ist beim Niereninsuffizienten sehr schlecht. Eisen wird deshalb bevorzugt intravenös appliziert. Für Prädialysepatienten, Peritone- aldialysepatienten und Transplantierte wird bevorzugt das rasch infundierbare Präparat Eisencarboxymaltose eingesetzt. Dieses kann direkt in Dosen von 100 bis 200 mg in 1 bis 2 Minuten i.v. injiziert werden. Höhere Dosen von 500 bis 1000 mg können in einer Kurzinfusion innert 15 Minuten infundiert werden. Die Verträglichkeit und das Nebenwirkungsprofil des Präparats sind ausgezeichnet. Anaphylaktische Reaktionen wurden bisher nicht beschrieben. Eisensaccharat ist ebenfalls ein sehr sicheres i.v. Eisenpräparat, welches bevor- zugt bei Hämodialysepatienten zum Einsatz kommt. Dieses wird in der Regel in- nert weniger Minuten direkt in den venösen Schenkel des Dialyseblutschlauch- systems injiziert, in der Regel 100–200 mg alle 1 bis 4 Wochen. Tab. 7 Komplikation Renale Anämie: Abklärung • Hb, MCV, MCH • Retikulozyten absolut • Eisenspeicher: Ferritin • Funktionelles Eisen: – % hypochrome EC, oder – Transferrin-Sättigung, oder – Retikulozyten-Hb • CRP Plus je nach Verdacht: • Vitamin B12, Folsäure • iPTH • Hämolyse-Test • Aluminium • Hb-El-Phorese • Knochenmark
NIERENINSUFFIZIENZ 31 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Erythropoietin-Therapie In der Schweiz sind unterdessen vier verschiedene Epo-Präparate im Handel, und ein sog. Biosimilar wird 2009 eingeführt. Die verschiedenen Epos sind in Ihrer Wirkungsweise identisch, unterscheiden sich aber im Wesentlichen in der Häufigkeit und der Dosis, in der die Applikation erfolgen muss. Die kurzwirksamen Präparate Epoetin alfa und Epoetin beta werden bei Nicht-Hä- modialysepatienten 1x wöchentlich s.c. appliziert. Mittels äusserst praktischer Fertigspritzen kann das Medikament durch die Patienten selbst appliziert werden. Bei Hämodialysepatienten werden die kurzwirksamen Epos in nied- rigerer Dosis ein- bis dreimal pro Woche i.v. appliziert. Darbepoetin alfa und pegyliertes Epoetin beta besitzen gegenüber Epoetin alfa und -beta eine längere Halbwertszeit. Dadurch kann das Intervall zwischen den Applikationen auf zwei bis vier Wochen verlängert werden, was vor allem bei Nicht-Hämodialysepatienten von Vorteil ist. Empfohlene Startdosen gemäss Kompendium Epoetin alfa: 50 IE/kg KG 3 x wöchentlich i.v. Epoetin beta: 20 IE/kg KG s.c. oder 40 IE/kg KG i.v. 3 x wöchentlich Darbepoetin alfa: 0,75 µg/kg KG alle 2 Wochen s.c. oder i.v. oder 0,45 µg/kg KG einmal pro Woche Pegyliertes Epoetin beta: 0,6 µg/kg KG alle 2 Wochen s.c. oder i.v. Erwünscht ist ein Ansteigen des Hämoglobins um 1 bis 2 g/dl pro Monat. Tab. 8 Erythropoietin-Präparate, Behandlungsintervalle in der Schweiz Intervall gemäss Schweizer Kompendium (i.v. und s.c.) 2-3 x/Wo. 1 x/Wo. 1 x/2 Wo. 1 x/Mt. Pegyliertes Epoetin beta = Mircera® — — i.v./s.c. i.v./s.c. Darbepoetin alfa = Aranesp® — i.v./s.c. i.v./s.c. i.v./s.c. Epoetin beta = Recormon® i.v./s.c.° s.c. s.c. — Epoetin alfa = Eprex® i.v./s.c.°* — — — ° i.v.-Gabe verursacht Mehrbedarf von 20-25 % * Epoetin alfa: s.c.-Gabe nur in Prädialyse
NIERENINSUFFIZIENZ 32 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Erhaltungsdosis Nach der Startphase erfolgt eine allmähliche Dosisreduktion zwecks Einhaltung des Zielbereichs von 11 bis 12 g/dl. Bei stabilem Hämoglobin können die Dosisintervalle im oben skizzierten Rahmen verlängert werden, unter entsprechender Anpassung der Einzeldosis (verdoppeltes Dosisintervall → verdoppelte Einzeldosis). Therapieresistenz Folgende Situationen können eine relative Epo-Resistenz verursachen: • Infektionen und Entzündungen jeder Art • Hyperparathyreoidismus • Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure • mangelhafte Hämodialyse • Blutverlust und Hämolyse • Neoplasien, multiples Myelom • Hämoglobinopathien wie Thalassämie • Malnutrition • gewisse Medikamente • Antikörper gegen Epo • Zirkulierende lösliche Epo-Rezeptoren Überwachung der Epo-Therapie • Hb alle 2 bis 8 Wochen Retikulozyten: Anstieg auf 30 bis 50 G/l Standardisierung der Zeit zur letzten Epo-Gabe nötig, wenn 1Woche Intervall • Eisenstatus Eisenspeicher: Ferritin alle ein bis drei Monate (100 µg/l, bei HD-Patienten 200 µg/ l) plus ein Parameter der Eisen-Verfügbarkeit: Transferrin-Sättigung (20 %) Unter der Behandlung mit Epo kann es zu einer Verschlechterung der Blut- druckeinstellung kommen. Es kann deshalb nötig sein, die Blutdrucktherapie zu intensivieren. 4.2 Probleme beim Knochenstoffwechsel Bereits in frühen Stadien der Niereninsuffizienz kommt es, bedingt durch die Re- duktion der Zahl der funktionierenden Nephrone, zu einer geringeren Umwand- lung des 25(OH) Vitamins D3 in das biologisch aktive 1,25(OH)2 D3 (Calcitriol), d.h. die insuffiziente Niere kann die 1α-Hydroxylierung von Vitamin 25(OH)Vitamin D3 in 1,25(OH)2 D3 nicht mehr ausreichend bewerkstelligen. Durch Mangel an 1,25(OH)2 D3 wird Kalzium vermindert aus dem Darm aufgenommen. Es kommt zur latenten Hypokalzämie, was die Sekretion von Parathormon (PTH) stimuliert und den sekundären Hyperparathyreoidismus in Gang setzt. Vorerst kann durch
NIERENINSUFFIZIENZ 33 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare eine geringere tubuläre Reabsorption des Phosphats eine Hyperphosphatämie verhindert werden. In späteren Stadien versagt dieser Kompensationsmechanis- mus, sodass es im Stadium 4 und 5 der chronischen Nierenerkrankung zu einer Hyperphosphatämie und damit zu einer weiteren Stimulation des PTH kommt. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus hat folgende negative Auswirkungen: • renale Osteopathie • Gelenkschmerzen • Frakturen • vaskuläre Kalzifikationen • erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Beurteilung des Knochenstoffwechsels Kalzium, Phosphat und Parathormon sollten bei allen Patienten mit Nierenin- suffizienz und GFR 60 ml/min/1,73 m2 gemessen werden. Die Häufigkeit dieser Messungen sollte dem Stadium der Krankheit angepasst werden: • im Stadium 3 jährlich • im Stadium 4 alle drei Monate • im Stadium 5 alle drei Monate, Kalzium und Phosphat monatlich Zielgrössen Das Phosphat sollte im Stadium 3 bis 5 zwischen 0,87 mmol/l und 1,49 mmol/l liegen. Behandlung Diät Ist das Phosphat erhöht, muss zunächst eine diätetische Phosphatrestriktion empfohlen werden. Dabei ist zu beachten, dass trotzdem eine ausreichende Ei- weissernährung sichergestellt werden muss, da bei zu strenger Diät eine Mangel- ernährung droht. Professionelle Ernährungsberatung ist notwendig. Eine über- mässige Phosphatzufuhr (z.B. durch Softdrinks) sollte thematisiert werden. Medikamentöse Therapie Da die Hydroxylierung von 25(OH)Vitamin D3 in das potentere 1,25(OH)2 D3 un- genügend ist, ist es von Vorteil, direkt 1,25(OH)2 D3 (Calcitriol) zu verabreichen. Bei Vitamin-D-Mangel und deutlich erniedrigtem 25(OH)Vitamin D3 (40 nmol/l) kann es sinnvoll sein, dieses zusätzlich zu substituieren. Die Versorgung sollte optimal sein, so dass der Serumwert des 25 (OH)Vitamin D3 im oberen Norm- bereich (75 nmol/l) zu liegen kommt. Das Phosphat sollte gemäss DOQI-Richtlinien nebst diätetischen Massnahmen mittels Einsatz von Phosphatbindern im Zielbereich gehalten werden. Es können primär Phosphatbinder auf Kalziumbasis gegeben werden. Zum Einsatz kommt
NIERENINSUFFIZIENZ 34 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare in erster Linie Kalziumazetat. Kalziumhaltige Phosphatbinder können vermehrt zu Gefässverkalkungen führen und dadurch langfristig das kardiovaskuläre Risiko erhöhen. Sie sollten deshalb bei längerer Therapiedauer bei Dialysepati- enten durch kalzium- und aluminiumfreie Phosphatbinder substituiert werden, z.B. mit Sevelamer oder Lanthankarbonat. Phosphatbinder werden zu den Mahlzeiten gegeben, in Proportion zur Nahrungs- mittelmenge resp. der eingenommenen Phosphatmenge. Sie sind quasi Bestandteil der Ernährung. In der Regel werden ein bis dreiTabletten pro Mahlzeit verordnet. Die Dosis muss entsprechend den Ziel-Phosphatwerten adaptiert werden. Bei unzureichend kontrolliertem Hyperparathyreoidismus und Hyperphos- phat-ämie kann bei Dialysepatienten das Calcimimetikum Cinacalcet einge- setzt werden. Cinacalcet in 1x täglicher Gabe von 30 bis 120 mg senkt sehr effektiv die PTH-S Sekretion in der Nebenschilddrüse, und verbessert zusätzlich die Phosphatwerte und das Kalzium x Phosphatprodukt. Cinacalcet sollte bei Prädialysepatienten nicht eingesetzt werden, da es die Phosphatwerte in die- sem Patientenkolletiv erhöht. Bei medikamentös ungenügend kontrolliertem sekundärem Hyperparathyreoidismus ist die Parathyreoidektomie indiziert. 4.3 Nierenersatztherapien Vorbereitung Nierenersatztherapie Eine frühzeitige Überweisung zum Nephrologen ist nachweislich mit einer besseren Konstitution bei Dialysebeginn (metabolische Azidose, Urämiesymp­ tomatik), geringerer Sterblichkeit beim initialen Krankenhausaufenthalt, weni- ger Dialysekomplikationen, höherem Serumalbumin, geringerer Anämie und seltenerer Notwendigkeit der Anlage eines temporären Zugangs (z.B. Shaldon- Katheter) verbunden. Blutabnahmen an potenziellen Shuntgefässen (also v. a. an Unterarmvenen) sollten ab dem Bekanntwerden der chronischen Nieren­ erkrankungen vermieden werden. Grundsätzlich stehen als Nierenersatztherapie die Hämodialyse, die Peritoneal­ dialyse und die Nierentransplantation zur Verfügung. Eine detaillierte Erläute- rung dieser Verfahren ist aus Gründen der Vereinfachung hier nicht möglich. Man sollte eine Nierenersatztherapie vorbereiten, wenn die GFR zwischen 20 und 25 ml/min beträgt. Dann muss geprüft werden, ob eine Nierentransplan- tation in Frage kommt oder ob ein Dialyseverfahren vorbereitet werden muss. Leider qualifizieren sich aber nur ca. 20 % aller zur Nierenersatztherapie anste- henden Patienten für eine Transplantation. Kommt die Transplantation in Frage, so muss vor allem die Möglichkeit einer Lebendspende evaluiert werden. Ist eine Transplantation durch Lebendspende nicht möglich, sollte der Patient ab einer GFR von 20 ml/min oder wenn innerhalb der nächsten 18 Monate ein Nierenersatzverfahren erforderlich würde, auf die Transplantationsliste gesetzt
NIERENINSUFFIZIENZ 35 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare werden. Eine Dialysebehandlung muss in der Regel bei einer GFR zwischen 5 und 15 ml/min initiiert werden. Lebensqualität und Prognose sind nach einer erfolgreichen Nierentransplan- tation deutlich besser als bei einer Dialyse bzw. einem mechanischen Nieren- ersatzverfahren. Das Mortalitätsrisiko ist bei transplantierten Patienten im Ver- gleich zu Patienten, die noch auf ein Transplantat warten, signifikant geringer, 3,8 versus 6,3/100 Patientenjahre. Lebendspendernieren weisen im Vergleich zu Leichennieren ein besseres Trans- plantatüberleben auf. Nach einem Jahr funktionieren noch 95 % versus 87 % der Transplantate. Auch Diabetiker profitieren von einer Nierentransplantation, denn die Mortalität ist danach auch bei ihnen deutlich geringer als bei Dialyse. Auch für ältere Patienten zwischen 60 und 74 Jahren und für Empfänger von Zweittransplantationen ist der Nutzen einer Transplantation nachgewiesen. Eine absolute Kontraindikation stellen aktive Krebserkrankungen mit geringer Lebenserwartung und schwere psychiatrische Erkrankungen dar. Wer eignet sich als Lebendspender? Mündige Menschen ab 20 ohne schwere Erkrankungen und mit normaler Nieren- funktion können eine Niere spenden; es gilt das Freiwilligkeitsprinzip, es dürfen dabei keine kommerziellen Interessen bestehen. Neben einer normalen Nieren- funktion dürfen keine schwere Hypertonie, Proteinurie oder sonstige medizinische Kontraindikationen (Malignome, systemische Erkrankungen) bestehen.31 4.4 Zusammenarbeit Hausarzt – Nephrologe In frühen Stadien der Niereninsuffizienz (bis chronische Niereninsuffizienz Sta- dium 3, GFR 30 ml/min) kann der grösste Teil der Behandlung vom Hausarzt durchgeführt werden, wobei eine klare progressionspräventive Strategie ge­ Nephrologe Hausarzt • GFR=100ml/min Behandlung Hausarzt • GFR=20ml/min Behandlung Nephrologe Zusammenarbeit Hausarzt – Nephrologe Abb. 12
NIERENINSUFFIZIENZ 36 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare geben sein muss (s. Abb. 12, Seite 35). Ausnahmen sind Nierenfunktionsstö- rungen, die komplexer Art sind und primär durch den Nephrologen abgeklärt und behandelt werden müssen. In der Regel sollte der Patient aber nach der Abklärung wieder in die Behandlung des Hausarztes zurückkehren. Regelmäs- sige, d.h. jährliche Standortfestlegungen sind empfehlenswert. In späteren Stadien (chronischen Niereninsuffizienz Stadium 4 und 5, GFR 30 ml/ min) wird eine zeitlich engere Kontrolle durch den Nephrologen wichtiger. Pati- enten, die rechtzeitig einem Spezialisten zugewiesen werden, haben eine bessere Prognose, was in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte. Behandelbare Komplikationen werden früher erkannt und therapiert. Die Nierenersatztherapie soll wann immer möglich geplant und nicht notfallmässig durchgeführt werden, weil die Notfalltherapie mit vermehrten Komplikationen assoziiert ist. 5. Spezielle Krankheiten 5.1 Diabetische Nephropathie Die diabetische Nephropathie ist die Hauptursache der chronischen Nierenin- suffizienz. Etwa ein Drittel aller Typ-1-Diabetiker und ein Viertel der Typ-2-Dia- betiker entwickeln während einer Krankheitsdauer von 20 Jahren eine diabe- tische Nephropathie. Die Diabeteseinstellung ist schwierig, die Patienten sind hypoglykämiegefährdet. Grundsätzlich ist Insulin für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die sicherste Therapieform, da viele sonst übliche orale An- tidiabetika (Metformin z.B. Gefahr der Laktatazidose) kontraindiziert sind oder nur dosisangepasst zum Einsatz kommen können. Noch unklar ist der korrekte Einsatz von Hemmern der Dipeptidyl Peptidase-4 wie z.B. Sitagliptin. Screening BeimTyp-1-Diabetiker sollte das Screening fünf Jahre nach Diagnosestellung begin- nen, beimTyp-2-Diabetiker schon bei der Diagnosestellung, denn zu diesem Zeit- punkt hat der Diabetes oft schon einige Jahre subklinisch bestanden. 7 % derTyp- 2-Diabetiker weisen zu diesem Zeitpunkt bereits eine Nierenschädigung auf. Anschliessend sollte die Untersuchung jährlich durchgeführt werden. Beachtet werden sollten auch alle anderen kardiovaskulären Risikofaktoren und Komplikationen der Hypertonie. Die Retinopathie ist ein Risikoindikator für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie. Abklärung Ob bei Verdacht auf eine diabetische Nephropathie eine Biopsie zum Ausschluss einer anderen Nierenkrankheit durchgeführt werden soll, ist im Einzelfall ab- zuwägen und eine Entscheidung des Facharztes. Eine Biopsie wird beim Typ-
NIERENINSUFFIZIENZ 37 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 1-Diabetes empfohlen, wenn die Proteinurie schon nach einer relativ kurzen Diabetesdauer auftritt, verbunden mit einer schnellen Verschlechterung der Nierenfunktion, besonders wenn gleichzeitig keine diabetische Retinopathie vorhanden ist. Auch ein nephritisches Sediment, oder Zeichen einer vaskuli- tischen Systemerkrankung, sollten zur Biopsie Anlass geben. Bei Typ-2-Diabetes ist das Kriterium weniger klar. Der Anteil nichtdiabetischer Nierenläsionen bei proteinurischen Typ-2-Patienten variiert je nach Kriterien, die angewendet werden. 5.2 Glomerulonephritis Bei der Glomerulonephritis handelt es sich um eine • entzündliche, • meist immunologisch vermittelte, • nicht eitrige, • beide Nieren befallende Nierenerkrankung. Die Ursachen sind nur manchmal fassbar (Infekt, ANCA- Vaskulitis, Lupus), öfters unbekannt wie z.B. bei der häufigen IgA-Glomerulo- nephritis. Es gibt verschiedene Verlaufsformen der Glomerulonephritis: • rapid progressive Glomerulonephritis (Tage bis Wochen) • akute Glomerulonephritis (Monate) • chronische Glomerulonephritis (Jahre) Alb-Krea- Quotient Spot-Urin ja nein Therapie - Programm Screening-Programm Abb. 13 • Ausschluss anderer Ursachen für Mikroalbuminurie (körperliche Schwerarbeit, Fieber, HWI) • Teststreifen (Ausschluss) Makroproteinurie Alb-Krea-Quotient Spot-Urin jährlich wiederholen Therapie- Programm 2x wiederholen falls in 2 von 3 Proben 2,4 sonst Bennett, Am J Kidney Dis 25:107, 1995 A. Bock 1995 D.m. 1: ab 5. Diabetes-Jahr D.m. 2: ab Diagnose ja nein 2,4 mg /mmol
NIERENINSUFFIZIENZ 38 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Hinweisend ist das so genannte„nephritische Sediment“: • Mikrohämaturie, v.a. mit dysmorphen („glomerulären“) Erythrozyten • Zylinder, v.a. granulierte, evtl. Wachszylinder • Proteinurie Der Verdacht auf eine Glomerulonephritis ergibt sich aus der Konstellation„Hy- pertonie“ und„nephritisches Sediment“. Eine Quantifizierung der Proteinurie sowie zielgerichtete serologische Untersuchungen sind die nächsten Schritte. Die weitere Differenzialdiagnose mittels Serologie, Nierensonographie und Nierenbiopsie ist die Domäne des Nephrologen. 5.3 Nierenarterienstenose Insgesamt sind sekundäre Hypertonieformen relativ selten, je nach untersuchter Patientengruppe zwischen 5 % und 10 %. Bei Diabetikern und älteren Patienten kommt allerdings die Nierenarterienstenose (NAS) deutlich häufiger vor, rund 17 % der hypertonen Typ-2-Diabetiker sind betroffen. Gehäuft kommt die Nie- renarterienstenose auch bei schwerer Atherosklerose mit peripherer Verschluss- krankheit und koronarer Herzerkrankung vor, oft ist sie dann beidseitig. Bei jungen Frauen kann eine fibromuskuläre Dysplasie zu einer einseitigen NAS führen. Die Diagnose ist nicht einfach. Nur selten deutet das„typische“ abdominale Strömungsgeräusch auf die Ursache hin. Da die Abklärungen relativ aufwändig sind, sollten nur Patienten abgeklärt werden, bei denen ein konkreter Verdacht besteht. Speziell an eine Nierenarterienstenose muss man denken (ACC/AHA Practice Guidelines 2006) bei: • Hypertoniebeginn vor dem 30. Lebensjahr • schwerer Hypertonie jenseits des 55. Lebensjahrs • akzelerierter, therapierefraktärer oder maligner Hypertonie • 50-prozentiger Nierenfunktionsverschlechterung unter ACE-Inhibitoren / Angiotensin-II-Antagonisten • plötzlich auftretendem Lungenödem („Flash pulmonary edema“) • einer unerklärten einseitigen Schrumpfniere oder einem Grössenunterschied 1,5 cm Therapie der Nierenarterienstenose Nur bei der fibromuskulären Dysplasie junger Frauen ist die Therapie„automa- tisch“ die PTA. Wegen verschiedener Probleme mit der PTA atherosklerotischer Nierenarterienstenosen schneidet die nichtinvasive Therapie in diversen Studien ausgezeichnet ab. Sie beruht auf Blutdrucksenkung und Reduktion der kardio­ vaskulären Risikofaktoren (Acetylsalicylsäure, Statine). Zur Blutdrucksenkung
NIERENINSUFFIZIENZ 39 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare können bei einseitiger Nierenarterienstenose problemlos ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten eingesetzt werden, die hier besonders gut wirken. Bei beidseitiger NAS oder Einnierigkeit können diese Medikamente dagegen einen schweren Abfall des glomerulären Filtrationsdrucks und akutes Nierenver- sagen verursachen. Alternativ kommen somit Kalziumantagonisten, Diuretika und Betablocker zum Einsatz. Die interventionelleTherapie einer Nierenarterienstenose (PTA + Stenting) kann die Blutdrucktherapie vereinfachen. In der DRASTIC (Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group) wurden 106 Patienten mit Nierenarte- rienstenose ( 50 % Stenosegrad) in einer„Intention-to-treat-Studie“ entweder allein medikamentös oder mit einer PTA (perkutane transluminale Angioplastie) behandelt. Nach einem Jahr waren beide Gruppen gleich gut eingestellt. Die mit PTA-behandelte Gruppe hatte weniger Medikamente. Allerdings musste die Hälfte der ursprünglich nur medikamentös behandelten Patienten nach drei Mo- naten auch invasiv behandelt werden, weil der Blutdruck nicht einstellbar war! Eine unkritische Patientenselektion für eine Angioplastie bei NAS führt zu ent- täuschenden Resultaten, wenn das Nierenparenchym schon irreversibel geschä- digt ist. Eine Revaskularisation (chirurgische oder perkutane transluminale renale Angioplastie mit oder ohne Stent) kann dann trotz technischem Erfolg weder die Hypertonie noch die Niereninsuffizienz verbessern; im schlimmsten Fall führt der Eingriff durch Cholesterinembolisierung zum akuten Nierenversagen. Tab. 9 Die wichtigsten Grundsätze Diagnostik ist nötig, evtl. auch Biopsie –„Hypertensive Nephropathie“ = fast immer falsch Progressionsverzögerung: Prot/Krea als Leitparameter – Antihypertensive Therapie = zentral Sekundärkomplikationen: komplexe Therapie – Anämie, Ca-P-PTH etc. „Remember the end“! – Nierenersatztherapie, Zusammenarbeit mit Nephrologen
NIERENINSUFFIZIENZ 40 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Präparate-Index Acetylsalicylsäure: Alcacyl, Alka-Seltzer, ASA-Tabs, Aspégic, Aspégic Inject, As- perivo, Aspirin, Aspirin Cardio, Aspro, ASS Cardio Spirig, Kardégic, Medibudget Schmerztabletten ASS, Thrombace, Tiatral Amilorid: nur in Kombinationspräparaten Amlodipin: Amlodipin 1A Pharma, Amlodipin-CIMEX, Amlodipin Helvepharm, Amlodipin-Mepha, Amlodipin Sandoz, Amlodipin Spirig, Amlodipin-Teva, Amlo eco, Amlopin, Amlovasc, Norvasc Amphotericin B: AmBisome, Ampho-Moronal, Fungizone Atenolol: Atenil, Atenolol Adico, Atenolol Helvepharm, Atenolol-Mepha, Cardaxen, Selobloc, Tenormin Captopril: Captopril-Mepha, Captosol, Lopirin Carvedilol: Carvedilol Adico, Carvedilol Helvepharm, Carvedilol-Mepha, Carvedilol Sandoz, Carvedilol Spirig, Carvedilol-Teva, Dilatrend Ciclosporin: Ciclosol, Sandimmun, Sandimmun Neoral Cinacalcet: Mimpara Ciprofloxacin: Ciloxan, Cip eco, Ciproflox, Ciprofloxacin Actavis, Ciprofloxacin Axapharm, Ciprofloxacin Fresenius, Ciprofloxacin Helvepharm, Ciprofloxacin- Mepha, Ciprofloxacin Sandoz, Ciprofloxacin Streuli, Ciprofloxacin-Teva, Ciproxin Co-amoxiclav (Amoxicillin/Clavulansäure): Augmentin, Aziclav, Clavamox, Co-Amoxicillin 1A Pharma, Co-Amoxicillin Sandoz, Co-Amoxi-Mepha Co-trimoxazol: Bactrim, Cotrim, Co-trimoxazol forte Helvepharm, Escoprim, Lagatrim, Nopil Darbepoetin alfa: Aranesp Diltiazem: Coridil, Diltiazem-Mepha, Dilzem, Tildiem Eisencarboxymaltose: Ferinject Eisen-Saccharose: Venofer Enalapril: ACEpril, Elpradil, Enalapril Adico, Enalapril Helvepharm, Enalapril-Teva, Enatec, Epril, Reniten Eplerenon: Inspra Epoetin alfa: Eprex Epoetin beta: Mircera, Recormon Furosemid: Furodrix, Furosemid Helvepharm, Fursol, Lasix, Oedemex Hydrochlorothiazid: Esidrex Irbesartan: Aprovel Labetalol: Trandate Lanthan: Fosrenol Lercanidipin: Zanidip Lisinopril: Lisinopril Actavis, Lisinopril Helvepharm, Lisinopril Streuli, Lisinopril- Teva, Lisitril, Lisopril, Prinil, Zestril Losartan: Cosaar, Losartan-Mepha Metformin: Glucophage, Metfin, Metformin - 1 A Pharma, Metformin-Mepha,
NIERENINSUFFIZIENZ 41 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Metformin Streuli, Metformin-Teva Natriumhydrogencarbonat: Natrium Bicarbonat ACS Dobfar Info, Natrium- Bicarbonat B. Braun, Natrium Bicarbonicum“Bichsel”, Nephrotrans Olmesartan: Olmetec, Votum Paracetamol: Acetalgin, Becetamol, Ben-u-ron, Contra-Schmerz, Dafalgan, Dafalgan Odis, Dolprone, Influbene, Kafa, Medibudget Schmerztabletten Paracetamol, Panadol, Paracetamol 500 Hänseler, Paracetamol Q-generics, para-schmerz, Perfalgan, Treupel, Treuphadol, Tylenol, Zolben Perindopril: Coversum Pravastatin: Mevalotin, Pravalotin-Mepha, Pravasta eco, Pravastatin Helvepharm, Pravastatin Sandoz, Pravastatin Streuli, Pravastatin-Teva, Pravastax, Pravatin, Selipran Ramipril: Ramipril Sandoz, Ramipril Winthrop, Triatec Sevelamer: Renagel Sitagliptin: Januvia Sotalol: Sotalex, Sotalol-Mepha Spironolacton: Aldactone, Primacton, Xenalon Telmisartan: Micardis, Kinzal mono Torasemid: Toramid, Torasemid Helvepharm, Torasemid Sandoz, Torasemid-Teva, Torasem-Mepha, Torasis, Torem Valsartan: Diovan Verapamil: Flamon, Isoptin
NIERENINSUFFIZIENZ 42 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Studien AMADEO A trial to compare telmisartan 40 mg titrated to 80 mg versus losartan 50 mg titrated to 100 mg in hypertensive type 2 diabetic patients with overt nephropathy AURORA Rosuvastatin in subjects on regular hemodialysis: an assessment of survival and cardiovascular events CALM Candesartan and lisinopril microalbuminuria study CARDS Collaborative atorvastatin diabetes study CARE Cholesterol and recurrent events LIPID: Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease CHARM Candesartan in heart failure - assessment of reduction in mortality and morbidity CHOIR Correction of hemoglobulin and outcomes in renal insufficiency ELITE II Evaluation of losartan in the elderly study II BENEDICT Bergamo nephrologic diabetes complications trial COOPERATE Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease CREATE Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia DCCT Diabetes control and complication trial DETAIL Diabetics exposed to telmisartan and enalapril DNT Irbesartan diabetic nephropathy trial DRASTIC Dutch renal artery stenosis intervention cooperative study group EDIC Epidemiology of diabetic interventions and complications GREACE Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation HPS Heart protection study HOT Hypertension optimal treatment HOPE Heart outcomes prevention evaluation study HYVET Hypertension in the very elderly IDNT Irbesartan-diabetic nephropathy trial INNOVATION Incipient to overt: angiotensin iI receptor blocker, telmisartan, investigation on type II diabetic nephropathy IRMA II = Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study group KDIGO Kidney disease outcome KDOQI Kidney disease outcome qualtity LIFE Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension MDRD Modification of diet in renal disease MRFIT Multiple risk factor intervention trial NHANES-III Third national health and nutrition examination survey OPTIMAAL Optimal therapy in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist losartan
NIERENINSUFFIZIENZ 43 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare ONTARGET Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial PREVEND Prevention of renal and vascular end-stage disease PROTECTION Programme of research to show telmisartan end-organ protec- tion REIN Ramipril efficacy In nephrophathy RENAAL Reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan ROAD Renoprotection of optimal antiproteinuric dosis SCOPE Study on cognition and prognosis in the elderly SHARP Study of heart and renal protection SPICE Study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors TRANSCEND Telmisartan randomized assessment study in ACE-I intolerant subjects with cardiovascular disease TRENDY Telmisartan versus ramipril in renal endothelial dysfunction UKPDS United kingdom prospective diabetes study Val-HeFT Valsartan heart failure trial VALIANT Valsartan in acute myocardial infarction trial VALUE Valsartan antihypertensive long-term use evaluation VIVALDI A trial to investigate the efficacy of telmisartan versus valsartan in hypertensive type 2 dIabetic patients with overt nephropathy WOSCOP: West of scotland coronary prevention study
NIERENINSUFFIZIENZ 44 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Internet-Links Arzneimittelliste, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz der Universität Basel www.doseadapt.unibas.ch Arzneimittelliste, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz der Universität Heidelberg www.med.uni-heidelberg.de/med/klinpharm Formeln zur Abschätzung unter anderem der GFR www.medcalc.com www.nephron.com www.hdcn.com Schweizer Gesellschaft für Nephrologie www.nephro.ch National Kidney foundation (NKF), K/DOQI-Guidelines mit GFR-Calculator www.kidney.org/professionals/kdoqi/index.cfm Hypertension, Dialysis Clinical Nephrology www.hdcn.com Schweizer Hypertonie Gesellschaft SHG www.swisshypertension.ch Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose (AGLA) www.agla.ch Bundesverband Deutscher Ernährungsmediziner e.V. www.bdem.de Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL® www.hochdruckliga.de
NIERENINSUFFIZIENZ 45 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Literatur 1 LedererE,OusephR:ChronicKidneyDisease,AmericanJournalofKidneyDiseases,January2007Vol.49,Issue1,Pages162–171 2 Go AS, Chertow GM et al., (2004) Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospi- talization. N Engl J Med 351: 1296–1305 3 Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004; 116: 263–272 4 Eijkelkamp WB et al., Effect of First Myocardial Ischemic Event on Renal Function. Am J Cardiol 100: 7–12, 2007 5 Tsinalis D, Binet I Beurteilung der Nierenfunktion: Plasmakreatinin, Harnstoff und glomeruläre Filtrationsrate (GFR) SMF 2006; 6: 414–419 6 Hojs R, et al., Serum cystatin C-based equation compared to serum creatinine-based equations for estimation of glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Clin Nephrol. 2008 Jul; 70(1): 10–17 7 Galle J: Reduction of proteinuria with angiotensin receptor blockers. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jul; 5 Suppl 1: S36–43. Review 8 Leitlinie Hypertonie Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL® – Deutsche Hypertonie Gesellschaft Stand: 1. Juni 2008. Internet: www.hochdruckliga.de 9 Jaber BL, Madias NE. Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested? Am J Med. 2005 Dec; 118(12): 1323–1330. Review 10 Mann J et al., Chronische Nierenerkrankungen und kardiovaskuläres System. Der Internist 2008 11 Matchar DB et al., Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008 Jan 1; 148(1): 16–29. Epub 2007 Nov 5. Review 12 MacKinnon M et al., Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in protein- uric renal disease: A systematic review of the efficacy and safety (2006). Am J Kidney Dis 48: 8–20 13 Yusuf et al., ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008 Apr 10; 358(15): 1547–1559. Epub 2008 Mar 31 14 Brenner BM et al., Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type-2-Diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869 15 Lewis EJ et al., Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type-2-Diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860 16 Parving HH et al., For the Irbesartan in Patients with Type-2-Diabetes and Microalbuminuria study Group. The Effect of Irbesartan on the Development of Diabetic Nephropathy in Patients with Type-2-Diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878 17 Arzneimittelkompendium der Schweiz 2008 18 Kielstein JT et al., Diuretika – tubuläre Wirkmechanismen und nephrologische Indikationen. Nephrologe 2008/3: 384–393 19 Lewis EJ et al., For the Collaborative Study Group. The Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456–1462 20 HOPE-Study: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355: 253–259 21 Bakris G et al., Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic ne- phropathy. Kidney Int. 2008; 74(3): 364–369 22 Yusuf S et al., TRANSCEND Investigators: Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascu- lar events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Sep 27; 372(9644): 1174–1183 23 Barnett AH: Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) study. Acta Diabetol. 2005 Apr; 42 Suppl 1: S42–49. Review 24 Evans M et al., Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Trans- plant. 2009 Jan 20. [Epub ahead of print] 25 Gooch K et al., NSAID use and progression of chronic kidney disease. Am J Med. 2007 Mar; 120(3): 280.e1–7 26 Colson CR, De Broe ME: Kidney injury from alternative medicines. Adv Chronic Kidney Dis. 2005 Jul; 12(3): 261–275. Review 27 Clements L, Ashurst I: Dietary strategies to halt the progression of chronic kidney disease. J Ren Care. 2006 Oct–Dec; 32(4): 192–197 28 Drüeke TB et al., Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. CREATE Investigators. N Engl J Med. 2006 Nov 16; 355(20): 2071–2084 29 Singh AK, Szczech L, Tang KL et al., (2006) Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 355: 2085–2098 30 Kapoian T: Challenge of effectively using erythropoiesis-stimulating agents and intravenous iron. Am J Kidney Dis 2008 Dec; 52(6 Suppl): 21–28
NIERENINSUFFIZIENZ 46 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 31 Elsässer H et al., Planung eines Nierenersatzverfahrens: Was muss man wissen? Schweiz Med Forum 2008; 8: 70–74 32 Novak JE, Szczech LA: Triumph and tragedy: anemia management in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Nov; 17(6): 580–588 33 Schaefer RM, Schaefer L: Eisen- und ESA-Therapie bei renaler Anämie. Nephrologe 2008: 3: 88–95
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Niereninsuffizienz Erkennen, Überwachen und Behandeln. Klinische Parameter chronischer Niereninsuffizient.Behandlungs- strategien.

  • 1. SEMINARE Niereninsuffizienz: Erkennen, überwachen und behandeln Aktuelle Empfehlungen für die Hausarztpraxis Mit freundlicher Unterstützung Amgen Switzerland AG | Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
  • 2.
  • 4. Impressum Wissenschaftliches Patronat Prof. Andreas Bock, Kantonsspital Aarau Prof. Michel Burnier, CHUV Lausanne Prof. Markus Mohaupt, Universitätsspital Bern, BIDMC, Harvard Medical School Prof. Rudolf P. Wüthrich, USZ Zürich Dr. Ulrich Castelberg, Hausarzt Redaktionelle Bearbeitung Dr. med. Christine Mücke Dr. med. Susanne Schelosky Herausgeber Medical Tribune, Basel Layout Patrik Brunner Stefanie Eggimann Druck Hofmann Druck, Emmendingen (D) Mit freundlicher Unterstützung © swissprofessionalmedia AG, Medical Tribune, Basel (2009) Die Medical Tribune ist bestrebt, diese Informationen korrekt und dem aktuellen Wissensstand entsprechend wiederzugeben, doch kann keinerlei Gewähr hinsichtlich inhaltlicher Richtigkeit, Genauigkeit, Aktualität und Vollständigkeit übernommen werden.
  • 5. NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Inhaltsverzeichnis 1. Einführung 6 1.1 Häufigkeit und Ursachen der Niereninsuffizienz 7 1.2 Stadien der Niereninsuffizienz 8 1.3 Screening und Abklärungsalgorithmus bei Nierenerkrankungen 10 1.4 Akutes Nierenversagen 12 1.5 Nephrologische Notfälle 12 1.6 (Manchmal übersehene) Hinweise auf Nierenkrankheiten 12 2. Nierenfunktion beurteilen und überwachen 13 2.1 Methoden zur Messung der Nierenfunktion 13 2.2 Methoden zur Messung der Proteinurie 17 2.3 Urinstatus und Sediment 19 2.4 Zusätzliche Laboruntersuchungen bei Nierenkrankheit 19 3. Verlangsamen der Progression 20 3.1 Antihypertensive Therapie 21 3.2 Behandeln der kardiovaskulären Risikofaktoren 26 3.3 Anpassen der Medikamentendosierung 26 3.4 Diät – Wie sinnvoll? 28 4. Erkennen und Behandeln von Komplikationen 29 4.1 Anämie und Niereninsuffizienz 29 4.2 Probleme beim Knochenstoffwechsel 32 4.3 Nierenersatztherapien 34 4.4 Zusammenarbeit Hausarzt – Nephrologe 35 5. Spezielle Krankheiten 36 5.1 Diabetische Nephropathie 36 5.2 Glomerulonephritis 37 5.3 Nierenarterienstenose 38 Präparate-Index 40 Studien 42 Internet-Links 44 Literatur 45
  • 6. NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 1. Einführung Für zu viele Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz ist die Dialyse nach wie vor die therapeutische Endstation. In der Schweiz wurden im Jahr 2008 in 84 Dialysezentren 422 165 Hämodialysen durchgeführt, rund 3 000 Patienten waren dialysepflichtig, Tendenz steigend (Quelle: SVK). Da es sich hierbei um eine sehr aufwändige und teure Therapieform handelt, sind Massnahmen zur Früherkennung und -behandlung besonders wichtig. Ist eine Nierenerkran- kung einmal erkannt, kann das Stadium der terminalen Niereninsuffizienz durch verschiedene Allgemeinmassnahmen, insbesondere durch eine intensivierte Blutdruckkontrolle, in vielen Fällen hinausgezögert werden. Bei einem dauerhaften und schweren Funktionsverlust der Nieren sind zahl- reiche Organsysteme in Mitleidenschaft gezogen: Dies betrifft Blut (renale Anämie, hämorrhagische Diathese), Herz (linksventrikuläre Hypertrophie, ko- ronare Herzkrankheit, Rhythmusstörungen, Perikarditis), Endokrinium (Hyper- parathyreoidismus, Vitamin-D-Mangel, Gonaden-Dysfunktion), Stoffwechsel (Hyperlipidämie, Elektrolyte), Haut (Pruritus), Muskulatur (Myopathie), Skelett (Osteopathie), Verdauungsorgane (Anorexie, Erbrechen, Durchfall) und Nerven- system (Somnolenz, Krampfanfälle, Neuropathie). Die chronische Niereninsuffizienz ist ein hochrelevanter, viel zu oft unterschätzter Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Dieses Risiko, insbesondere für eine arterielle Hypertonie, steigt linear mit der Verminderung der Nierenfunktion an, also oft schon bevor das Serum-Kreatinin deutlich erhöht ist. Frühzeitige Diagnostik von Nierenkrankheiten ist daher wichtig, um kausale Therapien dort einzuleiten, wo dies möglich ist, und in allen anderen Fällen, um kardiovaskuläre Prävention zu betreiben, die Progression der Nierenin- suffizienz zu verlangsamen und um Komplikationen der Niereninsuffizienz zu verhindern. Die konservative Therapie der chronischen Niereninsuffizienz verfügt heute über ein breites Arsenal therapeutischer Möglichkeiten, das für den Patienten einen individuellen Nutzen zur Verlangsamung der Progression und zur Ver- besserung der Lebensqualität bringt. In gesundheitspolitischer Sicht führt eine Erhaltung der Nierenfunktion zu einer deutlichen finanziellen Entlastung, wenn die Kosten der Medikamente den eingesparten Kosten für Hospitalisation, Be- treuung und Nierenersatztherapie gegenüber gestellt werden. Der Nephro- Frühdiagnose von Nierenkrankheiten ist wichtig für: • kausale Therapieoptionen • adäquate kardiovaskuläre Prävention • Verlangsamung der Progression (Abb. 2, Seite 8) • Vorbeugung und Behandlung von Komplikationen
  • 7. NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare loge sollte präventiv und im Langzeitverlauf immer wieder konsultativ zu Rate gezogen werden. 1.1 Häufigkeit und Ursachen der Niereninsuffizienz Die Häufigkeit der Niereninsuffizienz nimmt zu. Etwa 20 % der über 65-Jährigen haben in den USA eine eingeschränkte Nierenfunktion im Stadium 3 bis 4.1 Wäh- rend Diagnosen wie Glomerulonephritis oder Zystennieren einen konstanten Prozentsatz in der Dialysepopulation bilden und die Analgetika-Nephropathie nahezu verschwunden ist, nimmt vor allem die Häufigkeit der diabetischen Nephropathie zu (Abb. 1). Besonderer Aufmerksamkeit im Hinblick auf eine ursächliche oder assoziierte Nierenkrankheit bedürfen Patienten mit: • arterieller Hypertonie • Diabetes mellitus • kardiovaskulären Erkrankungen einschliesslich Herzinsuffizienz • Systemerkrankungen (Kollagenosen, Hepatitis B und C, HIV-Infektion, Rhab- domyolyse, Hämolyse) und onkologisch-hämatologischen Erkrankungen (z.B. multiples Myelom) • Hinweisen für obstruktive Nierenerkrankungen (rezidivierende Harnwegs­ infekte, Nierensteine, Prostataerkrankungen, Enuresis) • hypertensive Schwangerschaftserkrankungen einschl. Präeklampsie, tiefes Geburtsgewicht • Familienanamnese für Nierenerkrankungen (Zystennieren, Alport-Syndrom) • Exposition gegenüber nephrotoxischen Medikamenten (Analgetika, NSAR, Häufige Nierenkrankheiten Abb. 1 Dialyse Kantonsspital Aarau, Januar 2009, n=99 Patienten Vaskuläre Nephropathie Interstitielle Nephritis Obstruktive NP/ Pyelonephritis Zystennieren Diabetische Nephropathie Glomerulonephritis Andere Nephropathien 23% 31% 8% 4% 7% 11% 16%
  • 8. NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Antibiotika, Virostatika, Immunsuppressiva, Lithium) oder Substanzen (Rönt- genkontrastmittel) • Zustand nach intravaskulären Katheteruntersuchungen oder Antikoagulation (Cholesterinembolien) Darüber hinaus finden sich beeinflussbare und nicht beeinflussbare Risikofak- toren für eine chronische Niereninsuffizienz. Wichtige reversible Einflüsse stellen der Blutdruck, Rauchen, Übergewicht, eine Hyperglykämie und eine Hyper- /Dyslipidämie dar (Abb. 2). 1.2 Stadien der Niereninsuffizienz Von chronischer Niereninsuffizienz sprechen wir, wenn eine Nierenschädigung seit mindestens drei Monaten besteht. Die Stadien der chronischen Nieren- krankheit werden durch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) definiert (Tab. 1, Seite 9), die normalerweise 120 ml/min/1,73 m² beträgt. Obwohl der Übergang zwischen den Stadien der Niereninsuffizienz fliessend ist, stellt diese Einteilung eine wertvolle Hilfe dar, um zur richtigen Zeit die rich- tigen Massnahmen zu treffen. Die Komplikationen, die in bestimmten Stadien auftreten können, sollen aktiv gesucht und behandelt werden. In allen Stadien ist auf eine optimale Blutdruckeinstellung zu achten, um die Progression zu verlangsamen. Faktoren für die Progression einer Niereninsuffizienz Abb. 2 Progression einer Niereninsuffizienz Hyper- und Dyslipidämie metabolische Azidose Hyperphosphatämie Eiweisszufuhr Stoffwechseleinstellung beim Diabetiker Nikotinabusus Volumenzufuhr systemischer Blutdruck intrarenale Hämodynamik geschlechtsspezifische Unterschiede genetische Faktoren Stadium der Grunderkrankung Prognose der Grunderkrankung metabolische Faktoren hämodynamische Faktoren therapeutisch nicht beeinflussbare Faktoren
  • 9. NIERENINSUFFIZIENZ Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare GFR: glomeruläre Filtrationsrate.a Das kardiovaskuläre Risiko ist angegeben als x-faches (engl.„odds ratio“) des Risikos einer Vergleichsgruppe ohne Nierenerkrankung. Diese relative Zunahme des Risikos ist bei jüngeren Per- sonen wesentlich grösser als bei älteren. So ist das kardiovaskuläre Risiko eines 20-jährigen Dialysepatienten etwa 1000-fach höher als das mittlere Risiko dieser Altersgruppe. Die chronische Niereninsuffizienz ist ein unabhängiger Risikoindikator für Tod oder kardiovaskuläre Ereignisse.2 Kardiovaskuläre Komplikationen sind häufiger als das Fortschreiten zur teminalen Niereninsuffizienz, die ein Nierenersatzver- fahren nötig macht.3 Von Patienten mit einer Niereninsuffizienz im Stadium 4 brauchen innert fünf Jahren rund 20 % eine Nierenersatztherapie; es versterben jedoch im gleichen Zeitraum 46 %, überwiegend an kardiovaskulären Krank- heiten (Tab. 2). 4 Umgekehrt kann eine Herzinsuffizienz zur Niereninsuffizienz führen. Die Ver- schlechterung der Nierenfunktion bei kardiovaskulären Erkrankungen ist oft Tab. 1 Stadien der chronischen Nierenkrankheiten Stadium GFR [ml/min /1,73m2 ] Anteil an Bevölkerung [%] Kardio- vaskuläres Risikoa Zu tun 1: Schaden 90, aber Albumin- urie 3 Abhängig vom Ausmass der Proteinurie Diagnostik Risikofaktoren-Behandlung: Hypertonie, Lipide, Rauchen 2: leicht 60–89 3 1,5 x plus Abschätzung der Progression 3: mittel- schwer 30–59 4 2–4 x plus Behandlung von Komplikationen (Anämie, Hyperparathyreoidismus) 4: schwer 15–29 0,2 4–10 x Vorbereitung Nierenersatztherapie → Nephrologe 5: terminal 15 0,1 10–1000 x Nephrologe: Dialyse/Transplantation Tab. 2 Niereninsuffizienz – Folgen in 5 Jahren Endpunkt Stadium 2 GFR 60–89 ml/min Stadium 3 GFR 30–59 ml/min Stadium 4 GFR 15–29 ml/min Progression Nierenersatz 1,1% 1,3% 19,9% Tod 19,5% 24,3% 45,7% Keith DS, et al. Arch Intern Med 2004;104: 659–663
  • 10. NIERENINSUFFIZIENZ 10 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare durch eine – klinisch oft stumme – Atherosklerose der Nierengefässe bedingt. Bei Linksherzinsuffizienz kommt ein prärenales Nierenversagen hinzu. 1.3 Screening und Abklärungsalgorithmus bei Nierenerkrankungen 1.3.1 Screening Bei Diabetikern, Hypertonikern und Patienten mit nur einer Niere sollte periodisch die Nierenfunktion untersucht werden (Serumkreatinin, Proteinurie, Urinsediment). Für Diabetiker gilt ein struktiertes Screeningprogramm (→ Kapitel Spezielle Krankheiten, Diabetische Nephropathie). Bei Hypertonikern muss zu Beginn eine relevante Nierenkranheit ausgeschlossen werden, was nach den Richtlinien der Schweizerischen Hochdruckgesellschaft (www.swisshypertension.ch) die Messung von Serumkalium und -Kreatinin sowie Urinstatus (Teststreifen), Urinsediment und die Bestimmung der Mikroal- buminurie beinhaltet. Nierenfunktion und Mikroalbuminurie sollten auch unter antihypertensiver Therapie periodisch kontrolliert werden. Die genaue Diagnosestellung eines Nierenleidens ist oft Spezialistensache; der Hausarzt kann aber durch eine strukturierte Vorabklärung den Diagnoseprozess sehr beschleunigen. 1.3.2 Abklärung von Nierenerkrankungen Grob kann man die Nierenkrankheiten in glomeruläre, tubulointerstitielle und vaskuläre Nephropathien einteilen. Glomeruläre Nephropathien sind durch Prote- inurie verschiedenen Ausmasses und oft durch Mikrohämaturie gekennzeichnet, während tubulointerstitielle Nephropathien in der Regel ein„blandes“ Urinsedi- ment und nur eine geringe Proteinurie haben.Vaskuläre Nephropathien schliess- lich haben ebenfalls ein blandes Sediment und üblicherweise keine Proteinurie. Eine der wichtigsten Methoden zur Differenzialdiagnose glomerulärer und tubulointerstitieller Nierenerkrankungen ist die Nierenbiopsie. Sie wird bei allen Patienten mit unklarer Nephropathie eingesetzt, ausser bei Patienten mit poly- zystischer Nierenerkrankung (ADPKD) oder äquivalenten zystischen oder tumorösen Nierenerkrankungen, klarer Nephroangiosklerose und diabetischer Nephropathie mit Retinopathie (selbst hier werden jedoch bis zu 25 % Glomerulonephritiden verpasst), Mikrohämaturie bei Verdacht auf Syndrom der dünnen Basalmembran, sowie in der Schwangerschaft (ausser bei rapid progressiver glomerulärer Nephritis und/oder lebensbedrohlichem nephrotischem Syndrom vor der 32. SSW). Steht fest, dass eine Niereninsuffizienz mit einer GFR 60 ml/min/1,73 m2 vorliegt, ist zunächst zu klären, ob ein akutes oder chronisches Nierenversagen vorliegt. Hierfür sind – wo vorhanden – frühere Serumkreatininbestimmungen hilfreich sowie die Wiederholung der Serumkreatininbestimmung innert weniger Tage. Rasch ansteigendes Serumkreatinin spricht für akutes Nierenversagen. Gleich- zeitig sollte eine Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden, bei der es um
  • 11. NIERENINSUFFIZIENZ 11 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare die Nierengrösse (Schrumpfnieren = chronisches Nierenversagen, geschwollene Nieren bei akuter Nephritis), und den Ausschluss einer Stauung (postrenales Nie- renversagen) geht (Abb. 3). Der Ultraschall gibt gleichzeitig wichtige Aufschlüsse über eine eventuelle Einnierigkeit und über die Morphologie der Niere (vaskuläre oder pyelonephritische Narben?). Gleichzeitig muss man versuchen zu entscheiden, ob die Niereninsuffizienz prärenal bedingt sein könnte. Halsvenen, die sich in Flachlage nicht füllen, und ein tiefer bis normaler Blutdruck mit orthostatischem Abfall deuten hierauf hin (fast alle Nierenkrankheiten verursachen Hypertonie!). Die Differenzialdi- agnose zwischen prärenaler und renaler Ursache ist oft schwierig, vor allem wenn Ödeme bestehen, die trotz intravasalen Volumenmangels den Eindruck von Volumenexpansion erwecken. Die Bestimmung der fraktionellen Natrium-, Harnsäure- und Harnstoff-Ausscheidung aus Portionenunrin ist in jedem Fall äusserst nützlich, aber üblicherweise in der Praxis nicht verfügbar. Steht fest, dass eine renale ( = renoparenchymatöse) Niereninsuffizienz vor- liegt, helfen Urin-Proteinprofil und weitere Spezialuntersuchungen, die Nie- renkrankheit in die drei Hauptgruppen„glomerulär“,„tubulo-interstitiell“ und „vaskulär“ einzuordnen. Meist erfolgt die weitere Abklärung beim nephrolo- gischen Facharzt. Zur endgültigen Klärung ist bei glomerulärer und tubulo- interstitieller Nephropathie sowie bei unerklärtem akutem Nierenversagen häufig eine Nierenbiopsie notwendig. Dies ist besonders dann obligat, wenn Kreatinin, Cystatin C - Stadium und Progression? Ultraschall, Klink, Urin-Indizes - akut/chronisch, prä/postrenal? wenn renal: Urinstatus, Urinsediment, Protein/Krea, Proteinprofil, freie Leichtketten im Serum glomerulär Serologien, Komplement Nieren- biopsie tubulo-interstitiell Noxen- suche Nieren- biopsie vaskulär Farb- duplex (MR) Angio 1. 2. 3. Diagnostik der Niereninsuffizienz Abb. 3
  • 12. NIERENINSUFFIZIENZ 12 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare eine differenzierte, ggf. zytotoxische Therapie (Steroide, Alkylantien, Ciclo- sporin…) erwogen wird. Bei vaskulären Nephropathien können Gefässuntersuchungen (Farb-Duplex), MRA (bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion alsTOF-MR-Angiographie ohne Gadolinium) oder konventionelle Angiografie nötig sein (Abb. 3, Seite 11). 1.4 Akutes Nierenversagen Besteht bereits eine chronische Niereninsuffizienz, so ist die Niere besonders anfällig für akute schädigende Einflüsse. Alarmsymptome können eine plötz- liche Abnahme der Urinmenge (Oligo- oder Anurie), aber auch Volumenre- tention und Blutdruckanstieg sein. Anamnese, Serumkreatinin, Sediment und Ultraschall sind die primären diagnostischen Massnahmen. Merkpunkte für das akute Nierenversagen sind: 1. Jeder unklare Serumkreatininanstieg oder pathologische Sedimentsbefund ist kurzfristig nachzukontrollieren. 2. Chronische Niereninsuffizienz macht anfällig für zusätzliches akutes Nieren- versagen. Besondere Gefährdung besteht bei: • septischen Infekten (z.B. Pneumonie, Divertikulitis etc.) • Dehydratation (z.B. Gastroenteritis mit Diarrhö/Erbrechen) • nephrotoxischen Medikamenten 3. Bei rapid progressiver Glomerulonephritis und Plasmozytomniere kann sich innert Tagen ein irreversibles akutes Nierenversagen entwickeln. 1.5 Nephrologische Notfälle Nephrologische Notfälle, die eine rasche Spitaleinweisung verlangen, sind: • das akute Nierenversagen, welches prärenal, postrenal oder renal bedingt sein kann. Renale Ursachen, die besonders rasch aggressiv behandelt gehören, sind: - die rapid progressive Glomerulonephritis / Vaskulitis - die Plasmocytomniere - die akute tubulo-interstitielle Nephritis • der Nierenpatient mit Hyperkaliämie • der Nierenpatient mit Lungenödem • der Nierenpatient mit schwerer metabolischer Azidose (klinisch Tachypnoe) • der Nierentransplantierte mit Fieber oder Erbrechen 1.6 (Manchmal übersehene) Hinweise auf Nierenkrankheiten • Hypertonie, vor allem bei positivem Urinteststreifen (Protein, Blut) • unerklärte Anämie • Schwäche, Inappetenz • Ödeme
  • 13. NIERENINSUFFIZIENZ 13 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 2. Nierenfunktion beurteilen und überwachen 2.1 Methoden zur Messung der Nierenfunktion Serumkreatinin Der Kreatininwert im Serum wird oft zur Schätzung der Nierenfunktion ver- wendet (Abb. 4). Neben der GFR wird die Höhe des Serumkreatinins durch andere Faktoren be- einflusst und ist deshalb allein genommen schwierig zu interpretieren.5 1. Alter: Die Kreatininproduktion nimmt mit dem Alter ab 2. Muskelmasse: Je höher die Muskelmasse, desto höher das Kreatinin 3. Tubuläre Sekretion des Kreatinins: Erzeugt eine nicht-glomeruläre zusätzliche Kreatininclearance von rund 15 ml/min (Abb. 5, Seite 14). Die GFR wird somit bei fortgeschrittenen Stadien eher überschätzt. Dieser Effekt ist bei guter GFR weniger relevant als bei schlechter, wo die GFR nur etwa halb so hoch ist wie die Kreatininclearance 4. Medikamente: Die tubuläre Kreatininsekretion wird auch durch manche Me- dikamente gehemmt (Co-trimoxazol!) 5. Reziproke Beziehung zwischen Kreatinin und GFR a. Oberer Bereich der GFR: kleiner Kreatininanstieg – grosser Abfall der GFR Serumkreatinin (µmol/l) Kreatinin-Clearance (ml/min) Normal “Normbereich” 0 100 200 300 400 500 600 700 800 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 60-jährige Frau, 60 kg 20-jähriger Mann, 70 kg Serumkreatinin – Normbereich Abb. 4
  • 14. NIERENINSUFFIZIENZ 14 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare b. Unterer Bereich der GFR: bedeutender Kreatininanstieg – geringer Abfall der GFR c. Daher ist ein leicht erhöhterWert nicht zwingend Ausdruck einer verminderten Nierenfunktion (z.B. bei grosser Muskelmasse), während selbst bei„normalen“ Kreatininwerten bereits eine mittelschwere Niereninsuffizienz bestehen kann. Serumharnstoff Die Höhe des Serumharnstoffgehaltes hat eine geringe Aussagekraft. Sie steigt bei kataboler Stoffwechsellage, hoher Eiweisszufuhr, und relativ bei prärenaler Nierenfunktionseinschränkung (z.B. Dehydratation, Herzinsuffizienz, Leber­ insuffizienz, Nierenarterienstenose). Schätzung der Nierenfunktion mittels Kreatinin-basierter Formeln Die nachfolgend aufgeführten Formeln gelten nur für den„Steady state“, d.h. für ein stabiles Kreatinin. Wenn das Kreatinin von Tag zu Tag steigt, dürfen sie nicht verwendet werden. Inulin-Clearance = GFR Krea-Clearance 240 200 160 120 80 40 0 Shemesh et al., Kidney Int 1985; 28: 830-838 20 40 60 80 100 120 140 160 N = 171 r = 0,831 15 % 60 % Die Crux mit der Kreatinin-Clearance Abb. 5 Tubuläre Kreatinin-Sekretion: Zusatz-Clearance von ca. 15ml/min
  • 15. NIERENINSUFFIZIENZ 15 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare A. Cockcroft-Gault Formel Diese Formel (Abb. 6) schätzt die Kreatinin-Clearance in ml/min. Sie ist bei Pa- tienten mit Adipositas möglicherweise ungenau und überschätzt wegen der tubulären Kreatininsekretion die glomeruläre Filtrationsrate. Äquivalent, aber im Kopf einfacher zu rechnen, ist die„Dettli-Formel“: Kreatinin- Clearance = (150 – Alter) x Gewicht / PKreatinin , korrigiert um + 10 % für Männer bzw. –10 % für Frauen. B. MDRD-Formel Diese Formel (Abb. 7) schätzt die GFR in ml/min/1,73 m2 auf der Basis des Se- rum-Kreatinins. Sie ist die Grundlage für die oben beschriebene Stadieneinteilung der chro- nischen Niereninsuffizienz. Die Formel ist kompliziert, kann jedoch auf den PC geladen oder online berechnet werden (z.B. www.nephron.com oder www. mdrd.com). www.medcalc.com berechnet gleichzeitig die Cockcroft-Gault- Schätzung und die MDRD-Formel. Wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach der MDRD-Formel berechnet wird, besteht die Gefahr, dass zu viele ältere Personen, insbesondere Frauen, schon bei normalen Serumkreatininwerten als niereninsuffizient eingeschätzt werden, hier sollte man den Wert hinterfragen. Auch bei Personen mit geringer Muskelmasse (Steroidtherapie, lange schwere Krankheit, Kachexie) schätzt die MDRD-Formel die GFR falsch hoch. Kreatinin-Clearance = (140 – Alter) • Gewicht P Schätzen der Kreatinin-Clearance mit Cockcroft-Gault-Quotient Abb. 6 [ml/min] Kreatinin 1,23 für Männer 1,03 für Frauen GFR-Schätzung mit MDRD-Formel in ml/min/1,73 m2 Abb. 7 GFR [ml/min/1,73 m2 ] = MDRD-Formel 32841 x SerumKrea-1,15 x Alter-0,203 x 0,742 (wenn Frau) x 1,21 (wenn Afro-Amerikaner) www.nephron.com www.mdrd.com www.medcalc.com/GFR.html Kreatinin in µmol/l
  • 16. NIERENINSUFFIZIENZ 16 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare C. Schätzung mit Cystatin C Cystatin C ist ein Cystein-Protease-Inhibitor, der nahezu in allen kernhaltigen Zellen mit konstanter Rate produziert und in die Blutbahn sezerniert wird. Mit einem Molekulargewicht von 13 kD wird er glomerulär frei filtriert, allerdings im proximalen Tubulus vollständig abgebaut. Die Serumkonzentrationen sind nach Erreichen des 1. Lebensjahres unabhängig vom Lebensalter, von der Mus- kelmasse, vom Geschlecht, von der Rasse und den Ernährungsgewohnheiten. Daraus ergibt sich, dass Cystatin C in der Pädiatrie sowie in der Geriatrie zur GFR-Schätzung dem Kreatinin überlegen sein kann.6 In der Erwachsenenmedizin reicht die GFR-Schätzung aus dem Serumkreatinin mit der MDRD-Formel oder der Cockcroft-Gault-Schätzung meist aus. Implau- sible Resultate können aber sehr gut mittels Cystatin C überprüft werden. Dies gilt vor allem für Situationen, in welchen von einer verminderten Muskelmasse auszugehen ist (Muskelerkrankungen, Leberzirrhose, sehr alte Patienten, Mal- nutrition, paraplegische/quadriplegische Patienten, amputierte Patienten, ve- getarische Ernährung). Bei der Interpretation von Cystatin-C-Werten ist v. a. auf Glukokortikoid-Medikation oder Schilddrüsendysfunktion zu achten (Abb. 8). Bei instabiler Nierenfunktion ist das Cystatin allerdings genauso wertlos wie das Serumkreatinin. D. Messung der 24-h-Kreatinin-Clearance Die Messung der Kreatinin-Clearance im 24-h-Urin wird zur Bestimmung der Nierenfunktion immer dann durchgeführt, wenn der Verdacht besteht, dass die in den Formeln geschätzte Muskelmasse nicht entsprechend ist. Solche Situationen sind5 • hohes Alter (80 Jahre) • ausgeprägte Malnutrition oder Adipositas • Erkrankungen der Muskulatur • streng vegetarische oder vegane Diät • instabile Nierenfunktion Da Sammelfehler häufig sind, muss die 24-h-Kreatinin-Clearance stets mitVorsicht interpretiert werden. Eine genaue Patienteninstruktion ist Voraussetzung. Urin-Kreatinin [µmol/l] • Urinvolumen [ml] Plasma-Kreatinin (µmol/l) • Zeit (min) Kreatin-Clearance = [ml/min]
  • 17. NIERENINSUFFIZIENZ 17 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 2.2 Methoden zur Messung der Proteinurie Definitionen Mikroalbuminurie: 30 bis 300 mg Albumin/Tag, Alb/Krea-Quotient 2,3 bis 23 mg/mmol Makroalbuminurie: 300 mg Albumin/Tag, Alb/Krea 23 mg/mmol Proteinurie: 300 mg Protein/Tag Nephrotische Proteinurie: 3,5 g Protein/Tag Eine Proteinurie 1 g korreliert mit der Progredienz der chronischen Niereninsuf- fizienz (entsprechend einem Protein/Kreatinin-Quotienten 100 mg/mmol). Vorgehen 1. Die Messung von Albuminurie oder Proteinurie gehört zur Basisdiagnostik nicht nur bei jedem Verdacht auf und in der Verlaufskontrolle der Nieren- insuffizienz, sondern auch bei arterieller Hypertonie und besonders beim Diabetes mellitus, da das Vorliegen einer Mikroalbuminurie ein wesentlicher prognostischer Faktor ist. 2. Zweckmässig ist es, zunächst mit einem simplen Urin-Teststreifen Makropro- teinurie oder Harnwegsinfekt auszuschliessen. Fehlt beides, so sollte in einem Frischurin (am besten im 2. Morgenurin) der Albumin-/Kreatinin-Quotient bestimmt werden (oberer Normalwert: 2,3 mg/mmol). y = 77,239 x -1.2623 R2 = 0,9082 0 1 2 3 5 0 25 50 75 100 125 Cystatin C DADE mg/L Larsson, Scand J Clind Lab Invest 2004; 64: 25-30 Iohexol ml/min Cystatin versus GFR Abb. 8
  • 18. NIERENINSUFFIZIENZ 18 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 3. Bei Makroproteinurie im Teststreifen folgt als nächster Schritt die Bestim- mung des Protein-/Kreatinin-Quotienten im Frischurin (oberer Normwert: 30 mg/mmol). 4. Die Bestimmung des Albumin-/Kreatinin-Quotienten oder des Protein-/ Krea­ tinin-Quotienten) im Frischurin hat die früher übliche Bestimmung anhand des 24-Stunden-Urins weitgehend ersetzt. Diese Quotienten sind zumindest beim Einzelpatienten mit seiner fixen Kreatininausscheidung der 24-Stunden- Ausscheidung proportional (s. Abb. 9). 5. Die Eiweissausscheidung im Urin ist nicht aussagekräftig bei: • febrilem Infekt • Harnwegsinfekt • nach starker körperlicher Anstrengung • bei unkontrollierter Hypertonie Albuminurie / Proteinurie – Bedeutung als Risikofaktor • Bei essenzieller Hypertonie ist die Mikroalbuminurie ein Marker für endothe- lialen Schaden und somit für das kardiovaskuläre Risiko. • Beim Diabetes mellitus zeigt Mikroalbuminurie und erst recht Proteinurie eine beginnende Nierenschädigung an. Patienten mit Typ-1-Diabetes sollten ab dem fünften Diagnosejahr, mit Typ-2-Diabetes ab Diagnose jährlich auf eine Mikroalbuminurie/Proteinurie untersucht werden (Screening-Schema siehe Abschnitt 5.1„Diabetische Nephropathie“ und Abb. 13, Seite 37). Korrelation zwischen Spoturin morgens und 24-h-Ausscheidung Ruggenenti, BMJ 1998; 316:504–509 Spoturin morgens: Protein-/Kreatinin-Quotient Urinausscheidung g/24 h (log) y = 0,948 + 0,211 r2 = 0,868 r = 0,932 SDR = 0,512 Protein-Kreatinin-Quotient – Genauigkeit der Schätzung Abb. 9 3 2 1 0 -1 -2 -3 -4 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 -5
  • 19. NIERENINSUFFIZIENZ 19 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 2.3 Urinstatus und Sediment Der Urinstatus (Teststreifen) ist ein ausgezeichneter Screeningtest für die re- nalen Kardinalsymptome Proteinurie, Mikrohämaturie und Leukozyturie. Er kann wichtige Hinweise auf die zugrunde liegende Nierenkrankheit liefern. Immer wenn der Verdacht auf eine Nierenerkrankung besteht, sollte zusätzlich das Urinsediment im Phasenkontrastmikroskop untersucht werden. Dysmorphe („glomeruläre“) Erythrozyten, granulierte Zylinder und Wachszylinder sind starke Hinweise für das Vorliegen einer Nierenerkrankung. Die Beurteilung der Erythrozyten im Urinsediment braucht Übung. Werden dysmorphe Erythrozyten allerdings in genügender Anzahl gefunden, bewei- sen sie die glomeruläre Herkunft einer Mikrohämaturie, was Zystoskopie, re- trograde Pyelographie und CT überflüssig macht und die entsprechenden Kosten spart. 2.4 Zusätzliche Laboruntersuchungen bei Nierenkrankheit Kalium Eine Hypokaliämie ist häufige Folge einer Diuretikatherapie. Hyperkaliämie muss vor allem bei Therapie mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Antagonisten, Reninhemmern, NSAR oder kaliumsparenden Diuretika gesucht werden. Kalzium, Phosphor, Parathormon Ab Stadium 3 sollten diese Parameter regelmässig kontrolliert werden, um Ge- fässverkalkungen (Folge von Hyperphosphatämie 1,6 mmol/l) und Hyperpa- rathyreoidismus (Folge von Hyperphosphatämie sowie Mangel an aktiviertem Vitamin D3 ) frühzeitig zu entdecken und zu behandeln. Bicarbonat Ab Stadium 4 kommt es häufig zu einer chronisch metabolischen Azidose, die zu Proteinkatabolismus führt. Das Bicarbonat im venösen Blut (VBGA oderTotal-CO2 ) sollte durch intensivierte Diuretikatherapie oder Zugabe von Natriumhydrogen- carbonat per os oder Backpulver auf mindestens 22 mmol/l gehalten werden. Hämoglobin, Ferritin, Transferrinsättigung Bereits im Stadium 2 bis 3 kann es zum Auftreten einer behandlungsbedürftigen renalen Anämie (Hb11,0 g/dl) kommen. Urin-Proteinprofil Diese üblicherweise nur von grossen Labors angebotene, nicht ganz billige, Un- tersuchung erlaubt es, durch quantitative Untersuchung von Markerproteinen im Urin (Albumin, IgG, alpha1-Mikroglobulin, retinolbindendes Protein) zu ent- scheiden, ob eine Proteinurie dominant glomerulärer oder tubulärer Herkunft ist (Unterscheidung in glomeruläre oder tubulo-interstitielle Nierenkrankheit),
  • 20. NIERENINSUFFIZIENZ 20 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare und ob bei glomerulärer Schädigung die Störung der Membranpermeabilität gering (selektive Proteinurie) oder schwer (unselektive Proteinurie) ist. Bestimmung der freien Leichtketten im Serum Monoklonale Gammopathien sind die„grossen Imitatoren“ bei den Nierenkrank- heiten. Pathogen sind ausschliesslich Leichtketten, nicht die intakten monoklo- nalen Immunglobuline, welche man am„M-Gradienten“ erkennt. Leichtketten im Urin werden durch die üblichen Protein-Teststreifen nicht erfasst. Der beste Screeningtest ist heute die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum. 3. Verlangsamen der Progression Ab einem gewissen Grad der Nierenschädigung schreitet die Niereninsuffizienz unabhängig von der zugrunde liegenden Schädigung fort. Hauptsächlicher Mechanismus ist die Hyperfiltration der verbleibenden Nephrone, welche durch Erhöhung des glomerulären Drucks entsteht.3 Erhöhter glomerulärer Druck führt seinerseits zur Schädigung der glomerulären Filtrationsbarriere und zu Proteinurie. Es ist etabliert, dass die Proteinurie selbst pathogen ist. Die pa- thogenetische Kaskade führt hier über die tubuläre Resorption des filtrierten Eiweisses, die zur Induktion von Entzündungsmediatoren und Angiotensin II sowie zu tubulointerstitieller Entzündung führt. Progressionsverlangsamung bei proteinurischen Patienten durch Blutdrucksenkung Abb. 10 Blutdruckziel 140/90 mm Hg Blutdruckziel 120/80 mm Hg GFR 25 ml/min GFR 25 ml/min 0 4 8 12 0 4 8 12 1 1 - 3 3 1 1 - 3 3 Proteinurie (g/Tag) GFR-Verlust pro Jahr (ml/min) MDRD trial: NEJM 1994; 330: 877-884
  • 21. NIERENINSUFFIZIENZ 21 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Daher beinhalten die wirksamen Strategien der Progressionsverlangsamung eine Reduktion der Proteinurie auf Werte 1g/24h durch (Abb.  10): • aggressive Behandlung der (renalen) Hypertonie • Blockade des Renin-Angiotensin-Systems mit ACE-Hemmern, Angiotensin- II-Antagonisten oder Reninhemmern, die fast immer durch Diuretika in ihrer Wirkung gesteigert werden müssen. Die vorgeschädigte Niere reagiert sehr empfindlich auf einen erhöhten Blut- druck. Selbst eine geringe Erhöhung des Blutdrucks beschleunigt den Verlust der Nierenfunktion. Die Progression der chronischen Niereninsuffizienz ist bei einem systolischen Druck von 110 bis 129 mmHg am langsamsten. Über 130 mmHg kommt es rasch zu einer Zunahme der Progression. 3.1 Antihypertensive Therapie 50 bis 75 % der Patienten mit einer chronischen Niereninsuffizienz haben eine Hypertonie. Die Hypertonie ist einerseits Ursache, aber auch eine Folge von Nierenkrankheiten. Die Blutdrucksenkung ist per se von grosser Bedeutung, unabhängig vom Medikament. Je schwerer die Proteinurie, desto wichtiger ist die Blutdruckeinstellung.7 Wahl der Medikamente Die Blockade des Renin-Angiotensin-Systems ist sehr wichtig.3 Als erstes Medikament soll immer ein ACE-Hemmer oder ein Angiotensin-II-Antagonist (A-II-A) eingesetzt werden.8 Bei Patienten mit diabetischer Nephropathie, arterieller Hypertonie oder hohem kardiovaskulärem Risiko konnten ACE-Hemmer und A-II-A, aber nicht die Kom- bination beider Klassen, das renale Überleben erhöhen und die Mortalität senken. Oft erreicht man aber die Blutdruckzielwerte nicht mit einer Monotherapie. Kombi- niert wird bei den Nierenpatienten primär mit einem Diuretikum. Als drittes Medi- kament kommt ein Kalziumkanalblocker oder allenfalls ein Betablocker in Frage. 1. ACE-Hemmer oder A-II-A 2. Diuretikum 3. Kalziumantagonist oder Betablocker Durch Senkung des Blutdrucks kommt es zu einer Senkung des glomerulären Drucks. Bei ACE-Inhibitoren und A-II-A kommt es bei gleicher Blutdrucksenkung Tab. 3 Blutdruck Therapieziel 130/80 mmHg oder 125/75 mmHg bei Proteinurie 1,0g/24h und erhöhtem Serumkreatinin
  • 22. NIERENINSUFFIZIENZ 22 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare durch Erweiterung der efferenten Arteriole zu einer besonders ausgeprägten Senkung des glomerulären Drucks, was einen zusätzlichen nephroprotektiven Effekt hat.9 Durch die glomeruläre Drucksenkung kommt es bei jeder wirksamen antihypertensiven Therapie zu einer gewissen Verschlechterung der GFR, die bis zu einem gewissen Grad zu akzeptieren ist. Auch bei Patienten mit allgemeinen Zeichen einer Arteriosklerose bzw. solchen mit Typ-2-Diabetes ist die chronische Nierenerkrankung als massives, zusätz- liches kardiovaskuläres Risiko etabliert.2 Interventionen zur Behandlung der Atherosklerose (z. B. Statine, ASS, ACE-Hemmer) sind bei chronischer Nierener- krankung mindestens so wirksam bzw. noch deutlich wirksamer als bei Personen ohne chronische Nierenerkrankung (s. unten)10 ACE-Hemmer oder/und Angiotensin-II-Antagonisten? ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten (A-II-A) können mit einer niedrigen Dosis begonnen werden, sollen dann aber bis zur vollen Dosis gesteigert werden.8 Die blutdrucksenkenden Effekte sind gleichwertig. Einen gewissen Vorteil haben die A-II-A im Bereich der Nebenwirkungen: Bei etwa 15 % der Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt werden, tritt nach gewisser Zeit ein Reizhusten auf – ein Phänomen, das die A-II-A vermeiden11 und so die Compliance verbessern können. Wie alle antihypertensivenTherapien kann dieTherapie mit ACE-Hemmern respek- tive A-II-A zu einer Kreatininerhöhung führen. Dies ist in einem gewissen Rahmen zu akzeptieren, solange die GFR nicht unter 15 ml/min/1,73 m2 abfällt oder es (bei schwerer Niereninsuffizienz) zu einem Anstieg des Phosphors kommt. Eine über 50-prozentige Verschlechterung der Nierenfunktion sollte an das Vorliegen einer (ein- oder beidseitigen) Nierenarterienstenose denken lassen. Kommt es unter ACE- Hemmern oder A-II-A zu einer Hyperkaliämie, sollten die Diuretika erhöht werden. Gelegentlich wird empfohlen, bei Proteinurie einen A-II-A und einen ACE-Hemmer zu kombinieren, es resultiert allerdings für die Blutdrucksenkung nur ein geringer Gewinn (ca. 4 mmHg). Diskutiert wird, dass diese Kombination in Bezug auf die Nephroprotektion Sinn machen könnte.12 Mehrere Studien, zuletzt die ONTARGET- Studie (Kombination Ramipril,Telmisartan) mit 25 620 Hochrisiko-Hypertonikern (es lagen bereits Endorganschäden vor) konnten das aber nicht bestätigen.13 Übersicht über verschiedene Angiotensin-II-Antagonisten Zum Nieren-Schutz ist für ACE-Hemmer (Captopril, Lisinopril, Enalapril und Perin- dopril) sowie für einige Angiotensin-II-Antagonisten wie Irbesartan, Losartan, Telmisartan und Valsartan die Progressionshemmung der Nephropathie belegt. Immer wieder wird diskutiert, ob die Studienergebnisse im Sinne eines Klas- seneffekts auf die Produkte der gleichen Gruppe übertragen werden können. Die grossen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden mit Losartan (RENAAL14 ) und Irbesartan* (IDNT15 , IRMA16 ) durchgeführt. Diese beiden Substan- zen sind auch für die Indikation„Niereninsuffizienz”zugelassen.17
  • 23. NIERENINSUFFIZIENZ 23 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Diuretika Substanzen wie Hydrochlorothiazid und die Schleifendiuretika Furosemid und Torasemid sind ein unverzichtbarer Bestandteil der internistischen Pharmakothe- rapie.18 Je nach dem Ort der Natrium-Resorption am Nephron unterscheidet man mehrere Diuretika-Substanzklassen. Diuretika verstärken dieWirkung anderer blut- drucksenkender Arzneimittel (Antihypertensiva, Psychopharmaka, Barbiturate). Meist braucht es zur wirksamen Blutdrucksenkung bei Nierenkranken ein Di- uretikum. Diese verstärken insbesondere die Wirkung der ACE-Hemmer, re- spektive der A-II-A. Auch haben sie eine positive Wirkung auf die Azidose und Hyperkaliämie: • Thiazide sind effizient bis GFR 30 ml/ml/1,73 m2 (Stadium 1 bis 3) • Schleifendiuretika sind ab GFR 30 ml/ml/1,73 m2 (Stadium 4 bis 5) nötig Kombinierte Therapie mit Thiaziden und Schleifendiuretika („sequenzielle Tu- bulusblockade“) ist wesentlich potenter als jede der Monosubstanzen. Sie ist auch bei GFR 30 ml/min/1,73 m2 sinnvoll und manchmal, besonders bei Dia- betikern, nötig. Die Gefahr eines neu auftretenden Diabetes ist unter diuretischer Therapie leicht erhöht, vor allem bei Patienten mit einem erhöhten Body-Mass-Index. Die Gefahr ist allerdings dosisabhängig. Die gleichzeitige Gabe eines ACE-Hemmers oder A-II-A kann zudem die Gefahr etwas abschwächen. Kalziumkanalblocker Kalziumkanalblocker haben eine gute blutdrucksenkende Wirkung. Bei einer Makroalbuminurie sollte eher ein Nondihydropyridin-Kalziumantagonist, z.B. Verapamil oder Diltiazem, gewählt werden. Betablocker Betablocker kommen eher selten zum Einsatz, wenn nötig, sollten Betablocker mit vasodilatierender Wirkung wie Labetalol und Carvedilol gewählt werden. Bei gewissen, vorwiegend renal eliminierten Betablockern ist wegen der Ku- mulation Vorsicht geboten, z.B. Atenolol. Einzelne Studien zur Renoprotektion: Zahlreiche Studien haben die Wirksamkeit der medikamentösen Renoprotek- tion belegt. Collaborative Study Group Mit dem ACE-Hemmer Captopril wurde erstmals gezeigt, dass bei Typ-1-Dia- betikern mit der Behandlung von Captopril versus Plazebo eine signifikante Reduktion der primären Endpunkte (zweifach erhöhtes Serumkreatinin, termi- nale Niereninsuffizienz oder Tod) erreicht werden kann.19
  • 24. NIERENINSUFFIZIENZ 24 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare RENAAL Bei 1500Typ-2-Diabetikern mit Mikroalbuminurie oder Albuminurie konnte nach einer Beobachtungszeit von 3,4 Jahren ein Nutzen von Losartan statt Plazebo zusätzlich zu einer herkömmlichen antihypertensiven Behandlung (Kalzium- antagonisten, Diuretika, Alpha-Blocker und zentralwirksame Substanzen, aber keine ACE-Hemmer) gezeigt werden (Abb. 11): • Reduktion des primären Endpunkts um 16 % (Verdoppelung des Serumkrea­ tinins, terminale Niereninsuffizienz oder Tod). • 25 % Reduktion der Verdoppelung des Serumkreatinins • 28 % Reduktion der terminalen Niereninsuffizienz (25,5 % versus 19,6 %) Die Effekte waren unabhängig vom Ausmass der Blutdrucksenkung.14 IDNT Bei 1700 Typ-2-Diabetikern mit einer Proteinurie (mind. 900 mg/24h) wurde die Therapie von Irbesartan versus Amlodipin oder Plazebo verglichen. Die Thera- pie mit dem Angiotensin-II-Antagonisten war signifikant wirksamer. Das Risiko der Verdoppelung des Plasmakreatininspiegels war um 37 % geringer beim Amlodipin und um 33 % geringer bei Plazebo. Die Reduktion der terminalen Niereninsuffizienz mit 23 % war nicht signifikant.15 IRMA II Irbesartan kann das Risiko des Fortschreitens einer Nierenerkrankung bei hypertensiven Patienten mit Typ-2-Diabetes mit Mikroalbuminurie verrin- gern. Bei täglicher Einnahme über zwei Jahre reduzierte sich das Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie im Vergleich zur Kontrollgruppe (Plazebo plus sonstiger zugelassener Arzneimittel zur Blutdrucksenkung) um 70 % (p0,001).16 HOPE Diese Studie und die Micro-HOPE-Substudie zeigte, dass Typ-2-Diabetiker durch eine 4½-jährige Ramipril-Therapie ihr kardiovaskuläres Risiko um 25 % senken konnten. Das relative Risiko der Entwicklung einer manifesten Nephropathie konnte um 24 % reduziert werden, was jedoch nicht statistisch signifikant war.20 AMADEO In dieser Studie wurde das klinisch-therapeutische Profil von zwei Angiotensin- II-Antagonisten (Telmisartan, Losartan) in der Therapie der Hypertonie und die präventive Wirkung auf die Nephropathie bei Patienten mit Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Beide Substanzen senkten den Blutdruck gleich wirksam, die Proteinurie wurde effektiver und länger anhaltend von Tel- misartan beeinflusst.21
  • 25. NIERENINSUFFIZIENZ 25 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare ONTARGET, TRANSCEND Diese Studien sollten zeigen, ob der Angiotensin-II-Antagonist Telmisartan oder der ACE-Hemmer Ramipril oder eine Kombination beider Wirkstoffe bei Hoch- risikopatienten das kardiovaskuläre Risiko weiter senken können. Telmisartan erwies sich in ONTARGET als ebenso effektiv, aber etwas besser verträglich als Ramipril. Beide Substanzen zu kombinieren macht keinen Sinn.13 Das Sartan scheint zusätzliche renoprotektive Eigenschaften aufzuweisen und senkte das Risiko für Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskuläre Mortalität signifikant um 13 % (p0,05).22 DETAIL Ziel war zu beweisen, dass der Angiotensin-II-Antagonist Telmisartan in seiner renoprotektiven Wirkung bei früher diabetischer Nephropathie dem ACE- Hemmer Enalapril nicht unterlegen ist. Insgesamt 250 Typ-2-Diabetiker mit früher Nephropathie sind fünf Jahre lang mit Sartan oder ACE-Hemmer be- handelt worden. Der Abfall der glomerulären Filtrationsrate (primärer End- punkt) war in dieser Zeit in beiden Behandlungsgruppen nicht signifikant unterschiedlich.23 Studiendauer (Monate) Terminale Niereninsuffizienz (%) 30 20 10 0 0 12 24 36 48 Plazebo Losartan 1512 Patienten mit Diabetes Typ 2 – Proteinurie – Krea 115–265µg Losartan 50 – 100mg vs. Plazebo 3,4 Jahre RENAAL trial: NEJM 345:861, 2001 RENAAL-Studie: Reduktion Proteinurie Abb. 11
  • 26. NIERENINSUFFIZIENZ 26 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 3.2 Behandeln der kardiovaskulären Risikofaktoren Wegen des stark erhöhten kardiovaskulären Risikos sind die allgemeinen und medikamentösen Massnahmen, wie sie bei der koronaren Herzkrankheit zum Einsatz kommen, auch bei der Niereninsuffizienz indiziert. Dies beinhaltet neben der antihypertensiven Therapie auch Lifestyle-Modifikationen (Nikotinstopp, Gewichtsnormalisierung, körperliche Aktivität). Hyperlipidämie Häufig kommt es im Rahmen einer chronischen Nierenkrankheit zu einer Hyperlipi- dämie, insbesondere zu erhöhten LDL-Cholesterin- undTriglyzeridwerten. Bei allen Patienten mit einer chronischen Nierenkrankheit sollte der Lipidstatus bestimmt werden. Die Medikation erfolgt analog den Empfehlungen für Patienten mit KHK (Leitlinien AGLA). Eine Statintherapie hat bei chronischer Nierenerkrankung nicht nur das Potenzial, kardiovaskuläre Endpunkte zu beeinflussen, sondern auch die Progression der Nierenerkrankung zu verzögern.Während sich die Empfehlungen zur Behandlung von Fettstoffwechselstörungen in der nierengesunden Allgemein- bevölkerung auf viele prospektive, randomisierte und plazebokontrollierte Studien stützen, können entsprechende Empfehlungen für nierenkranke Patienten nur aus diesen Studienergebnissen extrapoliert werden. Post-hoc-Analysen aus den grossen Pravastatin-Studien zeigen eine signifikante Risikoreduktion von primären kardio- und zerebrovaskulären Endpunkten für die Stadien 2 und 3 der chronischen Niereninsuffizienz. Für das Stadium 5 liegen enttäuschende Daten bzgl. einer Statin- behandlung vor (4D-Studie). Es wird spekuliert, ob der eventuell bestehende Nut- zen eines Statins durch stärkere Einflussfaktoren überlagert wird, eine Statingabe kann daher in diesem Stadium nicht auf Studien basiert empfohlen werden. Adipositas Übergewicht begünstigt nicht nur die Enstehung eines Diabetes mellitus, es ist auch assoziiert mit glomerulärer Hyperfiltration und kann – wenn ausgeprägt – zu einer eigenen Nierenkrankheit führen („Obesity related glomerulopathy“). Auch bei der fortgeschrittenen Niereninsuffizienz besteht eine inverse Beziehung zwischen Körpergewicht und Prognose. Paradoxerweise haben in der Dialysepopulation die gut ernährten, eventuell gar adipösen Patienten, eine bessere Prognose, weil ein geringes Körpergewicht hier ein Hinweis für einen katabolen Zustand sein kann. 3.3 Anpassen der Medikamentendosierung Bei Niereninsuffizienz muss bei etwa 20 % aller Medikamente die Dosierung angepasst werden, da sie über die Niere ausgeschieden werden. Um die korrekte Dosierung zu berechnen, gibt es verschiedene Hilfsmittel. Beispielsweise stellt die Abteilung für Klinische Pharmakologie und Toxikologie des Kantonsspitals Basel im Internet ein Berechnungsprogramm zur Verfügung: www.doseadapt.unibas.ch
  • 27. NIERENINSUFFIZIENZ 27 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Nach Eingabe des Alters, Gewicht und Grösse sowie Kreatininwert errechnet das System für die gängigsten Medikamente, wie die Dosierung oder das Dosisin- tervall an die aktuelle Nierenfunktion angepasst werden kann. Unter den gängigen Antihypertensiva sind Dosisreduktionen nur bei gewissen Be- tablockern (Atenolol) notwendig. Sotalol sollte bei Niereninsuffizienz nicht gegeben werden (Torsades de pointe). Die sonst bei Typ-2-Diabetikern äusserst nützlichen Biguanide sind bei Niereninsuffizienz kontraindiziert, ebenso die kaliumsparenden Diuretika Spironolacton, Epleronon und Amilorid. Unter den Antibiotika kann Amo­ xicillin/Clavulansäure wegen seiner grossen therapeutischen Breite per os normal dosiert werden. Bei Ciprofloxacin muss bei schwerer Niereninsuffizienz die Dosis hal- biert werden, ausser wenn kalziumhaltige Phosphatbinder eingenommen werden: In diesen Fällen kann normal dosiert werden. Aber: Kalziumphosphatbinder binden bis zu 90 % des Chinolons bei gleichzeitiger Gabe, also nicht zeitgleich geben! Medikamente und Nierenfunktion Einzelne Medikamente können zu einer akuten toxischen oder funktionellen Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Beispiele aus der Praxis: • Aminoglykoside • NSAR (Coxibe) Auch bei i.v. Gabe von jodierten Kontrastmitteln ist Vorsicht geboten. Ist eine Kontrastmittelgabe nicht zu umgehen, muss auf ausreichende Vorbehandlung (Volumenexpansion) geachtet werden. Die Gabe von Schmerzmitteln ist ein häufiges Problem. NSAR sind wegen des Potenzials von Volumenretention, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsver- schlechterung problematisch. Paracetamol und (in niedrigen Dosen) ASS sind dagegen auch bei Niereninsuffizienz problemlos.24 Die eigentliche Analgetika- Nephropathie ist 25 Jahre nach dem Verbot des Phenacetins verschwunden. Bei Opiaten ist auf eine mögliche Kumulation zu achten.25 „Naturheilmittel“ Zahlen zur Selbstmedikation mit Phytotherapeutika belegen, dass eine spezifische Anamnese bezüglich einer Komedikation dringend erforderlich ist. Einzelne pflanz- liche Medikamente sind entweder direkt nephrotoxisch oder erhöhen bei Nierenin- suffizienz die Gefahr einer Hyperkaliämie. Nephrotoxisch wirkt die Aristolochiasäure (früher in Schlankheitsprodukten enthalten, in der Schweiz, EU, USA verboten, aber gelegentlich in ausländischen pflanzlichen Heilmitteln nachgewiesen). Senna kann – ebenso wie andere Laxanzien – eine Hypokaliämie auslösen oder verstärken. Die in Bezug auf die Diurese ohnehin als negativ beurteilten Phytotherapeutika wie z. B. Spargel (Asparagus) bergen auch noch das Risiko einer Hyperkaliämie bei eingeschränkter Nierenfunktion.26 Lakritze kann bei übermässigem Genuss mit einem Pseudohyperaldosteronismus einhergehen und ist daher von Hypertonikern mit Vorbehalt zu geniessen.
  • 28. NIERENINSUFFIZIENZ 28 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 3.4. Diät – Wie sinnvoll? Auch bei fortgeschrittener chronischer Niereninsuffizienz geht es dem Patienten meistens noch lange recht gut. Bei genauem Nachfragen haben die Patienten aber häufig an Gewicht abgenommen, was mit der progredienten Urämie erklärt wird. Menschen mit nachlassender Nierenfunktion haben aber auch Angst, etwas Falsches zu essen. Eine Protein-Energie-Mangelernährung verschlechtert die Überlebensrate wesentlich.27 Viele Patienten mit einer GFR von 20 ml/min sind aufgrund zahlreicher Risikofaktoren mangelernährt (Tab. 6). Die Diätempfehlungen für den niereninsuffizienten Patienten müssen sehr indivi- duell erfolgen. Eine Ernährungsberatung (was heisst salzbewusst essen, den Phos- phorgehalt der Nahrung gering halten, nicht zu viel und nicht zu wenig Eiweiss essen, ausreichend Energie bzw. Kalorien zu sich nehmen…) durch eine Fachkraft sollte möglichst früh erfolgen. Die Frage, inwieweit eine eiweissarme„Diät“ bei Pa- tienten mit chronischer Nierenerkrankung sinnvoll ist, wird seit Jahren kontrovers diskutiert. Bei NI-Patienten (gilt nicht für Dialysepatienten!) konnten Metaanalysen, jedoch keine prospektiven Studien, einen günstigen Effekt einer proteinreduzierten Kost nachweisen.Eine eiweissarme Diät zur Kontrolle des Serumharnstoffs und des Serumphosphats ist trotzdem nicht indiziert. Die eiweissarme und besonders die salzarme Diät können sogar das Gegenteil bewirken, bei letzterer kann eine salz- verlierende Nephropathie klinisch symptomatisch werden. Bei Nachlassen der Nierenfunktion gilt es in erster Linie, Protein-Exzesse (Eiweiss- Zufuhr 1 g/kg) zu vermeiden. Bevor eine Eiweissrestriktion empfohlen wird, sollte der Ernährungsstatus erfasst werden. Ein Vorteil der Eiweissnormalisierung ist die damit einhergehende Reduktion des Phosphorgehaltes. Mit dem Beginn der Dialysebehandlung empfiehlt sich die erneute Diskussion mit einer Ernährungsfachkraft, es gilt, genügend Energie und Eiweiss (Amino- Tab. 6 Risikofaktoren für Malnutrition bei Niereninsuffizienz Inappetenz Geschmacksmissempfindungen, Übelkeit unnötig restriktives Diätregime Stoffwechselstörung: urämische„Toxizität“, urämische„Mikroinflammation, meta­ bolische Azidose – Proteinkatabolismus Gastrointestinale Probleme: Gebiss- und Kauprobleme, Schluckstörungen, Moti- litätsstörungen (z. B. Gastroparese), gestörte Resorption, Veränderung der intestinalen Bakterienflora, verzögerte intestinale Fettresorption Falsch verstandene restriktive Diätempfehlungen Depressive Stimmungslage
  • 29. NIERENINSUFFIZIENZ 29 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare säureverlust durch die Dialyse) zuzuführen und eine Malnutrition zu vermeiden. Empfehlungen zum forciertenTrinken („mindestens 2 bis 3 Liter proTag“) sind nutz- los bis schädlich. Geschädigte Nieren können zugeführtes freiesWasser nur unge- nügend ausscheiden, weswegen forciertesTrinken zuWasserintoxikation führt. 4. Erkennen und Behandeln von Komplikationen 4.1 Anämie und Niereninsuffizienz Ursachen Bei Verschlechterung der Nierenfunktion tritt sehr häufig eine Anämie auf. Meist liegt der Beginn bei einer GFR von 60 ml/min/1,73 m2 . Der Erythropoietin (Epo)- Mangel ist eine wesentliche Ursache der renalen Anämie. Bei Niereninsuffizienz können auch ein Eisenmangel, entzündliche Vorgänge, ein Folsäure-Mangel und chronische intestinale Blutverluste dazu beitragen. Die Therapie der renalen Anämie muss immer alle kausalen Aspekte berücksichtigen.32, 33 Relativ wenig anämisch sind Zystennierenpatienten, relativ schwer anämisch sind Patienten mit tubulointerstitiellen Nierenerkrankungen. Definition der Anämie Gemäss WHO-Definition spricht man von Anämie bei einem Hb-Wert von 13 g/ dl bei Männern und 12 g/dl bei Frauen. Abklärung Patienten mit manifester Niereninsuffizienz müssen systematisch bezüglich Vorliegens einer Anämie untersucht werden. Die reine renale Anämie soll als eine Ausschlussdiagnose betrachtet werden. Es müssen daher Hinweise gesucht werden (Tab. 7, Seite 30) auf das Vorliegen von: • Eisenmangel: Ferritin, Transferrinsättigung • Vitamin-B12-/Folsäuremangel • hämolytische Anämie: Retikulozyten, LDH • anderen Ursachen je nach klinischer Situation Zielwerte für das Hämoglobin Unter Berücksichtigung der Studienergebnisse von CREATE28 und CHOIR29 hat die National Kidney Foundation in den USA am 30.08.2007 ihre Empfehlungen hinsichtlich des anzustrebenden Hb-Werts neu definiert. Mit einer Epo-Therapie sollte erst begonnen werden, wenn das Hämoglobin unter 11 g/dl gesunken ist. Der Hb-Zielbereich für eine chronische Nierenerkrankung (Chronic Kidney
  • 30. NIERENINSUFFIZIENZ 30 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Disease, CKD) und Dialysepatienten mit Epo-Therapie soll 11 bis12 g/dl betragen. Die obere Hb-Grenze soll für jeden Patienten individuell festgelegt werden, sollte aber – um ungünstige kardiovaskuläre Konsequenzen zu vermeiden – 13 g/dl nie überschreiten. Bei Patienten mit Diabetes oder KHK sollten die Hb-Werte nicht über 12 g/dl liegen. Therapie-Empfehlungen Besteht ein Vitamin- oder Eisenmangel, muss dieser zuallererst behoben werden. Patienten mit Niereninsuffizienz brauchen einen erhöhten Eisenspeicher, damit das Eisen optimal verfügbar wird. Eine ausreichende Eisenzufuhr hilft, Epo zu sparen.30 Das Ferritin sollte 100 µg/l sein (200 µg/l bei Hämodialysepatienten) und die Transferrinsättigung über 20 % liegen. Meist wird ein Ferritinbereich von 200 bis 500 µg/l angestrebt, und eine Transferrinsättigung von 30 bis 50 %. Eisentherapie Niereninsuffiziente und Patienten an der Peritonealdialyse haben einen wesentlich geringeren Substitutionsbedarf an Eisen imVergleich zu Hämodialysepatienten, da letztere durch dasVerfahren bedingt vermehrt Blut und damit Eisen verlieren. Der Eisenbedarf beträgt bei Hämodialysepatienten 25 bis 100 mg/Woche. Die intestinale Eisenabsorption ist beim Niereninsuffizienten sehr schlecht. Eisen wird deshalb bevorzugt intravenös appliziert. Für Prädialysepatienten, Peritone- aldialysepatienten und Transplantierte wird bevorzugt das rasch infundierbare Präparat Eisencarboxymaltose eingesetzt. Dieses kann direkt in Dosen von 100 bis 200 mg in 1 bis 2 Minuten i.v. injiziert werden. Höhere Dosen von 500 bis 1000 mg können in einer Kurzinfusion innert 15 Minuten infundiert werden. Die Verträglichkeit und das Nebenwirkungsprofil des Präparats sind ausgezeichnet. Anaphylaktische Reaktionen wurden bisher nicht beschrieben. Eisensaccharat ist ebenfalls ein sehr sicheres i.v. Eisenpräparat, welches bevor- zugt bei Hämodialysepatienten zum Einsatz kommt. Dieses wird in der Regel in- nert weniger Minuten direkt in den venösen Schenkel des Dialyseblutschlauch- systems injiziert, in der Regel 100–200 mg alle 1 bis 4 Wochen. Tab. 7 Komplikation Renale Anämie: Abklärung • Hb, MCV, MCH • Retikulozyten absolut • Eisenspeicher: Ferritin • Funktionelles Eisen: – % hypochrome EC, oder – Transferrin-Sättigung, oder – Retikulozyten-Hb • CRP Plus je nach Verdacht: • Vitamin B12, Folsäure • iPTH • Hämolyse-Test • Aluminium • Hb-El-Phorese • Knochenmark
  • 31. NIERENINSUFFIZIENZ 31 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Erythropoietin-Therapie In der Schweiz sind unterdessen vier verschiedene Epo-Präparate im Handel, und ein sog. Biosimilar wird 2009 eingeführt. Die verschiedenen Epos sind in Ihrer Wirkungsweise identisch, unterscheiden sich aber im Wesentlichen in der Häufigkeit und der Dosis, in der die Applikation erfolgen muss. Die kurzwirksamen Präparate Epoetin alfa und Epoetin beta werden bei Nicht-Hä- modialysepatienten 1x wöchentlich s.c. appliziert. Mittels äusserst praktischer Fertigspritzen kann das Medikament durch die Patienten selbst appliziert werden. Bei Hämodialysepatienten werden die kurzwirksamen Epos in nied- rigerer Dosis ein- bis dreimal pro Woche i.v. appliziert. Darbepoetin alfa und pegyliertes Epoetin beta besitzen gegenüber Epoetin alfa und -beta eine längere Halbwertszeit. Dadurch kann das Intervall zwischen den Applikationen auf zwei bis vier Wochen verlängert werden, was vor allem bei Nicht-Hämodialysepatienten von Vorteil ist. Empfohlene Startdosen gemäss Kompendium Epoetin alfa: 50 IE/kg KG 3 x wöchentlich i.v. Epoetin beta: 20 IE/kg KG s.c. oder 40 IE/kg KG i.v. 3 x wöchentlich Darbepoetin alfa: 0,75 µg/kg KG alle 2 Wochen s.c. oder i.v. oder 0,45 µg/kg KG einmal pro Woche Pegyliertes Epoetin beta: 0,6 µg/kg KG alle 2 Wochen s.c. oder i.v. Erwünscht ist ein Ansteigen des Hämoglobins um 1 bis 2 g/dl pro Monat. Tab. 8 Erythropoietin-Präparate, Behandlungsintervalle in der Schweiz Intervall gemäss Schweizer Kompendium (i.v. und s.c.) 2-3 x/Wo. 1 x/Wo. 1 x/2 Wo. 1 x/Mt. Pegyliertes Epoetin beta = Mircera® — — i.v./s.c. i.v./s.c. Darbepoetin alfa = Aranesp® — i.v./s.c. i.v./s.c. i.v./s.c. Epoetin beta = Recormon® i.v./s.c.° s.c. s.c. — Epoetin alfa = Eprex® i.v./s.c.°* — — — ° i.v.-Gabe verursacht Mehrbedarf von 20-25 % * Epoetin alfa: s.c.-Gabe nur in Prädialyse
  • 32. NIERENINSUFFIZIENZ 32 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Erhaltungsdosis Nach der Startphase erfolgt eine allmähliche Dosisreduktion zwecks Einhaltung des Zielbereichs von 11 bis 12 g/dl. Bei stabilem Hämoglobin können die Dosisintervalle im oben skizzierten Rahmen verlängert werden, unter entsprechender Anpassung der Einzeldosis (verdoppeltes Dosisintervall → verdoppelte Einzeldosis). Therapieresistenz Folgende Situationen können eine relative Epo-Resistenz verursachen: • Infektionen und Entzündungen jeder Art • Hyperparathyreoidismus • Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure • mangelhafte Hämodialyse • Blutverlust und Hämolyse • Neoplasien, multiples Myelom • Hämoglobinopathien wie Thalassämie • Malnutrition • gewisse Medikamente • Antikörper gegen Epo • Zirkulierende lösliche Epo-Rezeptoren Überwachung der Epo-Therapie • Hb alle 2 bis 8 Wochen Retikulozyten: Anstieg auf 30 bis 50 G/l Standardisierung der Zeit zur letzten Epo-Gabe nötig, wenn 1Woche Intervall • Eisenstatus Eisenspeicher: Ferritin alle ein bis drei Monate (100 µg/l, bei HD-Patienten 200 µg/ l) plus ein Parameter der Eisen-Verfügbarkeit: Transferrin-Sättigung (20 %) Unter der Behandlung mit Epo kann es zu einer Verschlechterung der Blut- druckeinstellung kommen. Es kann deshalb nötig sein, die Blutdrucktherapie zu intensivieren. 4.2 Probleme beim Knochenstoffwechsel Bereits in frühen Stadien der Niereninsuffizienz kommt es, bedingt durch die Re- duktion der Zahl der funktionierenden Nephrone, zu einer geringeren Umwand- lung des 25(OH) Vitamins D3 in das biologisch aktive 1,25(OH)2 D3 (Calcitriol), d.h. die insuffiziente Niere kann die 1α-Hydroxylierung von Vitamin 25(OH)Vitamin D3 in 1,25(OH)2 D3 nicht mehr ausreichend bewerkstelligen. Durch Mangel an 1,25(OH)2 D3 wird Kalzium vermindert aus dem Darm aufgenommen. Es kommt zur latenten Hypokalzämie, was die Sekretion von Parathormon (PTH) stimuliert und den sekundären Hyperparathyreoidismus in Gang setzt. Vorerst kann durch
  • 33. NIERENINSUFFIZIENZ 33 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare eine geringere tubuläre Reabsorption des Phosphats eine Hyperphosphatämie verhindert werden. In späteren Stadien versagt dieser Kompensationsmechanis- mus, sodass es im Stadium 4 und 5 der chronischen Nierenerkrankung zu einer Hyperphosphatämie und damit zu einer weiteren Stimulation des PTH kommt. Der sekundäre Hyperparathyreoidismus hat folgende negative Auswirkungen: • renale Osteopathie • Gelenkschmerzen • Frakturen • vaskuläre Kalzifikationen • erhöhtes kardiovaskuläres Risiko Beurteilung des Knochenstoffwechsels Kalzium, Phosphat und Parathormon sollten bei allen Patienten mit Nierenin- suffizienz und GFR 60 ml/min/1,73 m2 gemessen werden. Die Häufigkeit dieser Messungen sollte dem Stadium der Krankheit angepasst werden: • im Stadium 3 jährlich • im Stadium 4 alle drei Monate • im Stadium 5 alle drei Monate, Kalzium und Phosphat monatlich Zielgrössen Das Phosphat sollte im Stadium 3 bis 5 zwischen 0,87 mmol/l und 1,49 mmol/l liegen. Behandlung Diät Ist das Phosphat erhöht, muss zunächst eine diätetische Phosphatrestriktion empfohlen werden. Dabei ist zu beachten, dass trotzdem eine ausreichende Ei- weissernährung sichergestellt werden muss, da bei zu strenger Diät eine Mangel- ernährung droht. Professionelle Ernährungsberatung ist notwendig. Eine über- mässige Phosphatzufuhr (z.B. durch Softdrinks) sollte thematisiert werden. Medikamentöse Therapie Da die Hydroxylierung von 25(OH)Vitamin D3 in das potentere 1,25(OH)2 D3 un- genügend ist, ist es von Vorteil, direkt 1,25(OH)2 D3 (Calcitriol) zu verabreichen. Bei Vitamin-D-Mangel und deutlich erniedrigtem 25(OH)Vitamin D3 (40 nmol/l) kann es sinnvoll sein, dieses zusätzlich zu substituieren. Die Versorgung sollte optimal sein, so dass der Serumwert des 25 (OH)Vitamin D3 im oberen Norm- bereich (75 nmol/l) zu liegen kommt. Das Phosphat sollte gemäss DOQI-Richtlinien nebst diätetischen Massnahmen mittels Einsatz von Phosphatbindern im Zielbereich gehalten werden. Es können primär Phosphatbinder auf Kalziumbasis gegeben werden. Zum Einsatz kommt
  • 34. NIERENINSUFFIZIENZ 34 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare in erster Linie Kalziumazetat. Kalziumhaltige Phosphatbinder können vermehrt zu Gefässverkalkungen führen und dadurch langfristig das kardiovaskuläre Risiko erhöhen. Sie sollten deshalb bei längerer Therapiedauer bei Dialysepati- enten durch kalzium- und aluminiumfreie Phosphatbinder substituiert werden, z.B. mit Sevelamer oder Lanthankarbonat. Phosphatbinder werden zu den Mahlzeiten gegeben, in Proportion zur Nahrungs- mittelmenge resp. der eingenommenen Phosphatmenge. Sie sind quasi Bestandteil der Ernährung. In der Regel werden ein bis dreiTabletten pro Mahlzeit verordnet. Die Dosis muss entsprechend den Ziel-Phosphatwerten adaptiert werden. Bei unzureichend kontrolliertem Hyperparathyreoidismus und Hyperphos- phat-ämie kann bei Dialysepatienten das Calcimimetikum Cinacalcet einge- setzt werden. Cinacalcet in 1x täglicher Gabe von 30 bis 120 mg senkt sehr effektiv die PTH-S Sekretion in der Nebenschilddrüse, und verbessert zusätzlich die Phosphatwerte und das Kalzium x Phosphatprodukt. Cinacalcet sollte bei Prädialysepatienten nicht eingesetzt werden, da es die Phosphatwerte in die- sem Patientenkolletiv erhöht. Bei medikamentös ungenügend kontrolliertem sekundärem Hyperparathyreoidismus ist die Parathyreoidektomie indiziert. 4.3 Nierenersatztherapien Vorbereitung Nierenersatztherapie Eine frühzeitige Überweisung zum Nephrologen ist nachweislich mit einer besseren Konstitution bei Dialysebeginn (metabolische Azidose, Urämiesymp­ tomatik), geringerer Sterblichkeit beim initialen Krankenhausaufenthalt, weni- ger Dialysekomplikationen, höherem Serumalbumin, geringerer Anämie und seltenerer Notwendigkeit der Anlage eines temporären Zugangs (z.B. Shaldon- Katheter) verbunden. Blutabnahmen an potenziellen Shuntgefässen (also v. a. an Unterarmvenen) sollten ab dem Bekanntwerden der chronischen Nieren­ erkrankungen vermieden werden. Grundsätzlich stehen als Nierenersatztherapie die Hämodialyse, die Peritoneal­ dialyse und die Nierentransplantation zur Verfügung. Eine detaillierte Erläute- rung dieser Verfahren ist aus Gründen der Vereinfachung hier nicht möglich. Man sollte eine Nierenersatztherapie vorbereiten, wenn die GFR zwischen 20 und 25 ml/min beträgt. Dann muss geprüft werden, ob eine Nierentransplan- tation in Frage kommt oder ob ein Dialyseverfahren vorbereitet werden muss. Leider qualifizieren sich aber nur ca. 20 % aller zur Nierenersatztherapie anste- henden Patienten für eine Transplantation. Kommt die Transplantation in Frage, so muss vor allem die Möglichkeit einer Lebendspende evaluiert werden. Ist eine Transplantation durch Lebendspende nicht möglich, sollte der Patient ab einer GFR von 20 ml/min oder wenn innerhalb der nächsten 18 Monate ein Nierenersatzverfahren erforderlich würde, auf die Transplantationsliste gesetzt
  • 35. NIERENINSUFFIZIENZ 35 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare werden. Eine Dialysebehandlung muss in der Regel bei einer GFR zwischen 5 und 15 ml/min initiiert werden. Lebensqualität und Prognose sind nach einer erfolgreichen Nierentransplan- tation deutlich besser als bei einer Dialyse bzw. einem mechanischen Nieren- ersatzverfahren. Das Mortalitätsrisiko ist bei transplantierten Patienten im Ver- gleich zu Patienten, die noch auf ein Transplantat warten, signifikant geringer, 3,8 versus 6,3/100 Patientenjahre. Lebendspendernieren weisen im Vergleich zu Leichennieren ein besseres Trans- plantatüberleben auf. Nach einem Jahr funktionieren noch 95 % versus 87 % der Transplantate. Auch Diabetiker profitieren von einer Nierentransplantation, denn die Mortalität ist danach auch bei ihnen deutlich geringer als bei Dialyse. Auch für ältere Patienten zwischen 60 und 74 Jahren und für Empfänger von Zweittransplantationen ist der Nutzen einer Transplantation nachgewiesen. Eine absolute Kontraindikation stellen aktive Krebserkrankungen mit geringer Lebenserwartung und schwere psychiatrische Erkrankungen dar. Wer eignet sich als Lebendspender? Mündige Menschen ab 20 ohne schwere Erkrankungen und mit normaler Nieren- funktion können eine Niere spenden; es gilt das Freiwilligkeitsprinzip, es dürfen dabei keine kommerziellen Interessen bestehen. Neben einer normalen Nieren- funktion dürfen keine schwere Hypertonie, Proteinurie oder sonstige medizinische Kontraindikationen (Malignome, systemische Erkrankungen) bestehen.31 4.4 Zusammenarbeit Hausarzt – Nephrologe In frühen Stadien der Niereninsuffizienz (bis chronische Niereninsuffizienz Sta- dium 3, GFR 30 ml/min) kann der grösste Teil der Behandlung vom Hausarzt durchgeführt werden, wobei eine klare progressionspräventive Strategie ge­ Nephrologe Hausarzt • GFR=100ml/min Behandlung Hausarzt • GFR=20ml/min Behandlung Nephrologe Zusammenarbeit Hausarzt – Nephrologe Abb. 12
  • 36. NIERENINSUFFIZIENZ 36 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare geben sein muss (s. Abb. 12, Seite 35). Ausnahmen sind Nierenfunktionsstö- rungen, die komplexer Art sind und primär durch den Nephrologen abgeklärt und behandelt werden müssen. In der Regel sollte der Patient aber nach der Abklärung wieder in die Behandlung des Hausarztes zurückkehren. Regelmäs- sige, d.h. jährliche Standortfestlegungen sind empfehlenswert. In späteren Stadien (chronischen Niereninsuffizienz Stadium 4 und 5, GFR 30 ml/ min) wird eine zeitlich engere Kontrolle durch den Nephrologen wichtiger. Pati- enten, die rechtzeitig einem Spezialisten zugewiesen werden, haben eine bessere Prognose, was in verschiedenen Studien gezeigt werden konnte. Behandelbare Komplikationen werden früher erkannt und therapiert. Die Nierenersatztherapie soll wann immer möglich geplant und nicht notfallmässig durchgeführt werden, weil die Notfalltherapie mit vermehrten Komplikationen assoziiert ist. 5. Spezielle Krankheiten 5.1 Diabetische Nephropathie Die diabetische Nephropathie ist die Hauptursache der chronischen Nierenin- suffizienz. Etwa ein Drittel aller Typ-1-Diabetiker und ein Viertel der Typ-2-Dia- betiker entwickeln während einer Krankheitsdauer von 20 Jahren eine diabe- tische Nephropathie. Die Diabeteseinstellung ist schwierig, die Patienten sind hypoglykämiegefährdet. Grundsätzlich ist Insulin für Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die sicherste Therapieform, da viele sonst übliche orale An- tidiabetika (Metformin z.B. Gefahr der Laktatazidose) kontraindiziert sind oder nur dosisangepasst zum Einsatz kommen können. Noch unklar ist der korrekte Einsatz von Hemmern der Dipeptidyl Peptidase-4 wie z.B. Sitagliptin. Screening BeimTyp-1-Diabetiker sollte das Screening fünf Jahre nach Diagnosestellung begin- nen, beimTyp-2-Diabetiker schon bei der Diagnosestellung, denn zu diesem Zeit- punkt hat der Diabetes oft schon einige Jahre subklinisch bestanden. 7 % derTyp- 2-Diabetiker weisen zu diesem Zeitpunkt bereits eine Nierenschädigung auf. Anschliessend sollte die Untersuchung jährlich durchgeführt werden. Beachtet werden sollten auch alle anderen kardiovaskulären Risikofaktoren und Komplikationen der Hypertonie. Die Retinopathie ist ein Risikoindikator für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie. Abklärung Ob bei Verdacht auf eine diabetische Nephropathie eine Biopsie zum Ausschluss einer anderen Nierenkrankheit durchgeführt werden soll, ist im Einzelfall ab- zuwägen und eine Entscheidung des Facharztes. Eine Biopsie wird beim Typ-
  • 37. NIERENINSUFFIZIENZ 37 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 1-Diabetes empfohlen, wenn die Proteinurie schon nach einer relativ kurzen Diabetesdauer auftritt, verbunden mit einer schnellen Verschlechterung der Nierenfunktion, besonders wenn gleichzeitig keine diabetische Retinopathie vorhanden ist. Auch ein nephritisches Sediment, oder Zeichen einer vaskuli- tischen Systemerkrankung, sollten zur Biopsie Anlass geben. Bei Typ-2-Diabetes ist das Kriterium weniger klar. Der Anteil nichtdiabetischer Nierenläsionen bei proteinurischen Typ-2-Patienten variiert je nach Kriterien, die angewendet werden. 5.2 Glomerulonephritis Bei der Glomerulonephritis handelt es sich um eine • entzündliche, • meist immunologisch vermittelte, • nicht eitrige, • beide Nieren befallende Nierenerkrankung. Die Ursachen sind nur manchmal fassbar (Infekt, ANCA- Vaskulitis, Lupus), öfters unbekannt wie z.B. bei der häufigen IgA-Glomerulo- nephritis. Es gibt verschiedene Verlaufsformen der Glomerulonephritis: • rapid progressive Glomerulonephritis (Tage bis Wochen) • akute Glomerulonephritis (Monate) • chronische Glomerulonephritis (Jahre) Alb-Krea- Quotient Spot-Urin ja nein Therapie - Programm Screening-Programm Abb. 13 • Ausschluss anderer Ursachen für Mikroalbuminurie (körperliche Schwerarbeit, Fieber, HWI) • Teststreifen (Ausschluss) Makroproteinurie Alb-Krea-Quotient Spot-Urin jährlich wiederholen Therapie- Programm 2x wiederholen falls in 2 von 3 Proben 2,4 sonst Bennett, Am J Kidney Dis 25:107, 1995 A. Bock 1995 D.m. 1: ab 5. Diabetes-Jahr D.m. 2: ab Diagnose ja nein 2,4 mg /mmol
  • 38. NIERENINSUFFIZIENZ 38 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Hinweisend ist das so genannte„nephritische Sediment“: • Mikrohämaturie, v.a. mit dysmorphen („glomerulären“) Erythrozyten • Zylinder, v.a. granulierte, evtl. Wachszylinder • Proteinurie Der Verdacht auf eine Glomerulonephritis ergibt sich aus der Konstellation„Hy- pertonie“ und„nephritisches Sediment“. Eine Quantifizierung der Proteinurie sowie zielgerichtete serologische Untersuchungen sind die nächsten Schritte. Die weitere Differenzialdiagnose mittels Serologie, Nierensonographie und Nierenbiopsie ist die Domäne des Nephrologen. 5.3 Nierenarterienstenose Insgesamt sind sekundäre Hypertonieformen relativ selten, je nach untersuchter Patientengruppe zwischen 5 % und 10 %. Bei Diabetikern und älteren Patienten kommt allerdings die Nierenarterienstenose (NAS) deutlich häufiger vor, rund 17 % der hypertonen Typ-2-Diabetiker sind betroffen. Gehäuft kommt die Nie- renarterienstenose auch bei schwerer Atherosklerose mit peripherer Verschluss- krankheit und koronarer Herzerkrankung vor, oft ist sie dann beidseitig. Bei jungen Frauen kann eine fibromuskuläre Dysplasie zu einer einseitigen NAS führen. Die Diagnose ist nicht einfach. Nur selten deutet das„typische“ abdominale Strömungsgeräusch auf die Ursache hin. Da die Abklärungen relativ aufwändig sind, sollten nur Patienten abgeklärt werden, bei denen ein konkreter Verdacht besteht. Speziell an eine Nierenarterienstenose muss man denken (ACC/AHA Practice Guidelines 2006) bei: • Hypertoniebeginn vor dem 30. Lebensjahr • schwerer Hypertonie jenseits des 55. Lebensjahrs • akzelerierter, therapierefraktärer oder maligner Hypertonie • 50-prozentiger Nierenfunktionsverschlechterung unter ACE-Inhibitoren / Angiotensin-II-Antagonisten • plötzlich auftretendem Lungenödem („Flash pulmonary edema“) • einer unerklärten einseitigen Schrumpfniere oder einem Grössenunterschied 1,5 cm Therapie der Nierenarterienstenose Nur bei der fibromuskulären Dysplasie junger Frauen ist die Therapie„automa- tisch“ die PTA. Wegen verschiedener Probleme mit der PTA atherosklerotischer Nierenarterienstenosen schneidet die nichtinvasive Therapie in diversen Studien ausgezeichnet ab. Sie beruht auf Blutdrucksenkung und Reduktion der kardio­ vaskulären Risikofaktoren (Acetylsalicylsäure, Statine). Zur Blutdrucksenkung
  • 39. NIERENINSUFFIZIENZ 39 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare können bei einseitiger Nierenarterienstenose problemlos ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Antagonisten eingesetzt werden, die hier besonders gut wirken. Bei beidseitiger NAS oder Einnierigkeit können diese Medikamente dagegen einen schweren Abfall des glomerulären Filtrationsdrucks und akutes Nierenver- sagen verursachen. Alternativ kommen somit Kalziumantagonisten, Diuretika und Betablocker zum Einsatz. Die interventionelleTherapie einer Nierenarterienstenose (PTA + Stenting) kann die Blutdrucktherapie vereinfachen. In der DRASTIC (Dutch Renal Artery Stenosis Intervention Cooperative Study Group) wurden 106 Patienten mit Nierenarte- rienstenose ( 50 % Stenosegrad) in einer„Intention-to-treat-Studie“ entweder allein medikamentös oder mit einer PTA (perkutane transluminale Angioplastie) behandelt. Nach einem Jahr waren beide Gruppen gleich gut eingestellt. Die mit PTA-behandelte Gruppe hatte weniger Medikamente. Allerdings musste die Hälfte der ursprünglich nur medikamentös behandelten Patienten nach drei Mo- naten auch invasiv behandelt werden, weil der Blutdruck nicht einstellbar war! Eine unkritische Patientenselektion für eine Angioplastie bei NAS führt zu ent- täuschenden Resultaten, wenn das Nierenparenchym schon irreversibel geschä- digt ist. Eine Revaskularisation (chirurgische oder perkutane transluminale renale Angioplastie mit oder ohne Stent) kann dann trotz technischem Erfolg weder die Hypertonie noch die Niereninsuffizienz verbessern; im schlimmsten Fall führt der Eingriff durch Cholesterinembolisierung zum akuten Nierenversagen. Tab. 9 Die wichtigsten Grundsätze Diagnostik ist nötig, evtl. auch Biopsie –„Hypertensive Nephropathie“ = fast immer falsch Progressionsverzögerung: Prot/Krea als Leitparameter – Antihypertensive Therapie = zentral Sekundärkomplikationen: komplexe Therapie – Anämie, Ca-P-PTH etc. „Remember the end“! – Nierenersatztherapie, Zusammenarbeit mit Nephrologen
  • 40. NIERENINSUFFIZIENZ 40 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Präparate-Index Acetylsalicylsäure: Alcacyl, Alka-Seltzer, ASA-Tabs, Aspégic, Aspégic Inject, As- perivo, Aspirin, Aspirin Cardio, Aspro, ASS Cardio Spirig, Kardégic, Medibudget Schmerztabletten ASS, Thrombace, Tiatral Amilorid: nur in Kombinationspräparaten Amlodipin: Amlodipin 1A Pharma, Amlodipin-CIMEX, Amlodipin Helvepharm, Amlodipin-Mepha, Amlodipin Sandoz, Amlodipin Spirig, Amlodipin-Teva, Amlo eco, Amlopin, Amlovasc, Norvasc Amphotericin B: AmBisome, Ampho-Moronal, Fungizone Atenolol: Atenil, Atenolol Adico, Atenolol Helvepharm, Atenolol-Mepha, Cardaxen, Selobloc, Tenormin Captopril: Captopril-Mepha, Captosol, Lopirin Carvedilol: Carvedilol Adico, Carvedilol Helvepharm, Carvedilol-Mepha, Carvedilol Sandoz, Carvedilol Spirig, Carvedilol-Teva, Dilatrend Ciclosporin: Ciclosol, Sandimmun, Sandimmun Neoral Cinacalcet: Mimpara Ciprofloxacin: Ciloxan, Cip eco, Ciproflox, Ciprofloxacin Actavis, Ciprofloxacin Axapharm, Ciprofloxacin Fresenius, Ciprofloxacin Helvepharm, Ciprofloxacin- Mepha, Ciprofloxacin Sandoz, Ciprofloxacin Streuli, Ciprofloxacin-Teva, Ciproxin Co-amoxiclav (Amoxicillin/Clavulansäure): Augmentin, Aziclav, Clavamox, Co-Amoxicillin 1A Pharma, Co-Amoxicillin Sandoz, Co-Amoxi-Mepha Co-trimoxazol: Bactrim, Cotrim, Co-trimoxazol forte Helvepharm, Escoprim, Lagatrim, Nopil Darbepoetin alfa: Aranesp Diltiazem: Coridil, Diltiazem-Mepha, Dilzem, Tildiem Eisencarboxymaltose: Ferinject Eisen-Saccharose: Venofer Enalapril: ACEpril, Elpradil, Enalapril Adico, Enalapril Helvepharm, Enalapril-Teva, Enatec, Epril, Reniten Eplerenon: Inspra Epoetin alfa: Eprex Epoetin beta: Mircera, Recormon Furosemid: Furodrix, Furosemid Helvepharm, Fursol, Lasix, Oedemex Hydrochlorothiazid: Esidrex Irbesartan: Aprovel Labetalol: Trandate Lanthan: Fosrenol Lercanidipin: Zanidip Lisinopril: Lisinopril Actavis, Lisinopril Helvepharm, Lisinopril Streuli, Lisinopril- Teva, Lisitril, Lisopril, Prinil, Zestril Losartan: Cosaar, Losartan-Mepha Metformin: Glucophage, Metfin, Metformin - 1 A Pharma, Metformin-Mepha,
  • 41. NIERENINSUFFIZIENZ 41 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Metformin Streuli, Metformin-Teva Natriumhydrogencarbonat: Natrium Bicarbonat ACS Dobfar Info, Natrium- Bicarbonat B. Braun, Natrium Bicarbonicum“Bichsel”, Nephrotrans Olmesartan: Olmetec, Votum Paracetamol: Acetalgin, Becetamol, Ben-u-ron, Contra-Schmerz, Dafalgan, Dafalgan Odis, Dolprone, Influbene, Kafa, Medibudget Schmerztabletten Paracetamol, Panadol, Paracetamol 500 Hänseler, Paracetamol Q-generics, para-schmerz, Perfalgan, Treupel, Treuphadol, Tylenol, Zolben Perindopril: Coversum Pravastatin: Mevalotin, Pravalotin-Mepha, Pravasta eco, Pravastatin Helvepharm, Pravastatin Sandoz, Pravastatin Streuli, Pravastatin-Teva, Pravastax, Pravatin, Selipran Ramipril: Ramipril Sandoz, Ramipril Winthrop, Triatec Sevelamer: Renagel Sitagliptin: Januvia Sotalol: Sotalex, Sotalol-Mepha Spironolacton: Aldactone, Primacton, Xenalon Telmisartan: Micardis, Kinzal mono Torasemid: Toramid, Torasemid Helvepharm, Torasemid Sandoz, Torasemid-Teva, Torasem-Mepha, Torasis, Torem Valsartan: Diovan Verapamil: Flamon, Isoptin
  • 42. NIERENINSUFFIZIENZ 42 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Studien AMADEO A trial to compare telmisartan 40 mg titrated to 80 mg versus losartan 50 mg titrated to 100 mg in hypertensive type 2 diabetic patients with overt nephropathy AURORA Rosuvastatin in subjects on regular hemodialysis: an assessment of survival and cardiovascular events CALM Candesartan and lisinopril microalbuminuria study CARDS Collaborative atorvastatin diabetes study CARE Cholesterol and recurrent events LIPID: Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease CHARM Candesartan in heart failure - assessment of reduction in mortality and morbidity CHOIR Correction of hemoglobulin and outcomes in renal insufficiency ELITE II Evaluation of losartan in the elderly study II BENEDICT Bergamo nephrologic diabetes complications trial COOPERATE Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in non-diabetic renal disease CREATE Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia DCCT Diabetes control and complication trial DETAIL Diabetics exposed to telmisartan and enalapril DNT Irbesartan diabetic nephropathy trial DRASTIC Dutch renal artery stenosis intervention cooperative study group EDIC Epidemiology of diabetic interventions and complications GREACE Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation HPS Heart protection study HOT Hypertension optimal treatment HOPE Heart outcomes prevention evaluation study HYVET Hypertension in the very elderly IDNT Irbesartan-diabetic nephropathy trial INNOVATION Incipient to overt: angiotensin iI receptor blocker, telmisartan, investigation on type II diabetic nephropathy IRMA II = Irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria study group KDIGO Kidney disease outcome KDOQI Kidney disease outcome qualtity LIFE Losartan intervention for endpoint reduction in hypertension MDRD Modification of diet in renal disease MRFIT Multiple risk factor intervention trial NHANES-III Third national health and nutrition examination survey OPTIMAAL Optimal therapy in myocardial infarction with the angiotensin II antagonist losartan
  • 43. NIERENINSUFFIZIENZ 43 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare ONTARGET Ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trial PREVEND Prevention of renal and vascular end-stage disease PROTECTION Programme of research to show telmisartan end-organ protec- tion REIN Ramipril efficacy In nephrophathy RENAAL Reduction of endpoints in NIDDM with the angiotensin II antagonist losartan ROAD Renoprotection of optimal antiproteinuric dosis SCOPE Study on cognition and prognosis in the elderly SHARP Study of heart and renal protection SPICE Study of patients intolerant of converting enzyme inhibitors TRANSCEND Telmisartan randomized assessment study in ACE-I intolerant subjects with cardiovascular disease TRENDY Telmisartan versus ramipril in renal endothelial dysfunction UKPDS United kingdom prospective diabetes study Val-HeFT Valsartan heart failure trial VALIANT Valsartan in acute myocardial infarction trial VALUE Valsartan antihypertensive long-term use evaluation VIVALDI A trial to investigate the efficacy of telmisartan versus valsartan in hypertensive type 2 dIabetic patients with overt nephropathy WOSCOP: West of scotland coronary prevention study
  • 44. NIERENINSUFFIZIENZ 44 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Internet-Links Arzneimittelliste, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz der Universität Basel www.doseadapt.unibas.ch Arzneimittelliste, Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz der Universität Heidelberg www.med.uni-heidelberg.de/med/klinpharm Formeln zur Abschätzung unter anderem der GFR www.medcalc.com www.nephron.com www.hdcn.com Schweizer Gesellschaft für Nephrologie www.nephro.ch National Kidney foundation (NKF), K/DOQI-Guidelines mit GFR-Calculator www.kidney.org/professionals/kdoqi/index.cfm Hypertension, Dialysis Clinical Nephrology www.hdcn.com Schweizer Hypertonie Gesellschaft SHG www.swisshypertension.ch Arbeitsgruppe Lipide und Atherosklerose (AGLA) www.agla.ch Bundesverband Deutscher Ernährungsmediziner e.V. www.bdem.de Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG) www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL® www.hochdruckliga.de
  • 45. NIERENINSUFFIZIENZ 45 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare Literatur 1 LedererE,OusephR:ChronicKidneyDisease,AmericanJournalofKidneyDiseases,January2007Vol.49,Issue1,Pages162–171 2 Go AS, Chertow GM et al., (2004) Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospi- talization. N Engl J Med 351: 1296–1305 3 Brewster UC, Perazella MA. The renin-angiotensin-aldosterone system and the kidney: effects on kidney disease. Am J Med 2004; 116: 263–272 4 Eijkelkamp WB et al., Effect of First Myocardial Ischemic Event on Renal Function. Am J Cardiol 100: 7–12, 2007 5 Tsinalis D, Binet I Beurteilung der Nierenfunktion: Plasmakreatinin, Harnstoff und glomeruläre Filtrationsrate (GFR) SMF 2006; 6: 414–419 6 Hojs R, et al., Serum cystatin C-based equation compared to serum creatinine-based equations for estimation of glomerular filtration rate in patients with chronic kidney disease. Clin Nephrol. 2008 Jul; 70(1): 10–17 7 Galle J: Reduction of proteinuria with angiotensin receptor blockers. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008 Jul; 5 Suppl 1: S36–43. Review 8 Leitlinie Hypertonie Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL® – Deutsche Hypertonie Gesellschaft Stand: 1. Juni 2008. Internet: www.hochdruckliga.de 9 Jaber BL, Madias NE. Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested? Am J Med. 2005 Dec; 118(12): 1323–1330. Review 10 Mann J et al., Chronische Nierenerkrankungen und kardiovaskuläres System. Der Internist 2008 11 Matchar DB et al., Systematic review: comparative effectiveness of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers for treating essential hypertension. Ann Intern Med. 2008 Jan 1; 148(1): 16–29. Epub 2007 Nov 5. Review 12 MacKinnon M et al., Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in protein- uric renal disease: A systematic review of the efficacy and safety (2006). Am J Kidney Dis 48: 8–20 13 Yusuf et al., ONTARGET Investigators: Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med. 2008 Apr 10; 358(15): 1547–1559. Epub 2008 Mar 31 14 Brenner BM et al., Effects of Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type-2-Diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345: 861–869 15 Lewis EJ et al., Renoprotective Effect of the Angiotensin-Receptor Antagonist Irbesartan in Patients with Nephropathy Due to Type-2-Diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 851–860 16 Parving HH et al., For the Irbesartan in Patients with Type-2-Diabetes and Microalbuminuria study Group. The Effect of Irbesartan on the Development of Diabetic Nephropathy in Patients with Type-2-Diabetes. N Engl J Med 2001; 345: 870–878 17 Arzneimittelkompendium der Schweiz 2008 18 Kielstein JT et al., Diuretika – tubuläre Wirkmechanismen und nephrologische Indikationen. Nephrologe 2008/3: 384–393 19 Lewis EJ et al., For the Collaborative Study Group. The Effect of Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition on Diabetic Nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456–1462 20 HOPE-Study: Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000; 355: 253–259 21 Bakris G et al., Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic ne- phropathy. Kidney Int. 2008; 74(3): 364–369 22 Yusuf S et al., TRANSCEND Investigators: Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascu- lar events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet. 2008 Sep 27; 372(9644): 1174–1183 23 Barnett AH: Preventing renal complications in diabetic patients: the Diabetics Exposed to Telmisartan And enalaprIL (DETAIL) study. Acta Diabetol. 2005 Apr; 42 Suppl 1: S42–49. Review 24 Evans M et al., Acetaminophen, aspirin and progression of advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Trans- plant. 2009 Jan 20. [Epub ahead of print] 25 Gooch K et al., NSAID use and progression of chronic kidney disease. Am J Med. 2007 Mar; 120(3): 280.e1–7 26 Colson CR, De Broe ME: Kidney injury from alternative medicines. Adv Chronic Kidney Dis. 2005 Jul; 12(3): 261–275. Review 27 Clements L, Ashurst I: Dietary strategies to halt the progression of chronic kidney disease. J Ren Care. 2006 Oct–Dec; 32(4): 192–197 28 Drüeke TB et al., Normalization of hemoglobin level in patients with chronic kidney disease and anemia. CREATE Investigators. N Engl J Med. 2006 Nov 16; 355(20): 2071–2084 29 Singh AK, Szczech L, Tang KL et al., (2006) Correction of anemia with epoetin alfa in chronic kidney disease. N Engl J Med 355: 2085–2098 30 Kapoian T: Challenge of effectively using erythropoiesis-stimulating agents and intravenous iron. Am J Kidney Dis 2008 Dec; 52(6 Suppl): 21–28
  • 46. NIERENINSUFFIZIENZ 46 Medical Tribune · Tribune Médicale · Seminare 31 Elsässer H et al., Planung eines Nierenersatzverfahrens: Was muss man wissen? Schweiz Med Forum 2008; 8: 70–74 32 Novak JE, Szczech LA: Triumph and tragedy: anemia management in chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008 Nov; 17(6): 580–588 33 Schaefer RM, Schaefer L: Eisen- und ESA-Therapie bei renaler Anämie. Nephrologe 2008: 3: 88–95