15.111 Virale Hepatiden und Sonographische Untersuchungen.

Universitätsklinikum
Erlangen
C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07
Einführung Hepatologie
Virale Hepatitiden
Erlangen, 21. November 2006
Med. Klinik I mit Poliklinik
Universitätsklinikum Erlangen
Direktor: Prof. Dr. E. G. Hahn
Schwerpunkt Hepatologie
Leitung: PD Dr. C. Herold

Erlangen
Leber: Funktion der Hepatozyten
- körpereigene „Abfallstoffe“ werden an wasserlösliche Produkte
gekoppelt und über die Galle ausgeschieden, z.B.
Bilirubin
- Abbau, Verstoffwechslung von Medikamenten über
Cytochrom P450
- Produktion und Ausscheidung von Gallesäuren (relevant für
Fettverdauung)
- Produktion von Proteinen, z.B.
Gerinnungsfaktoren
akute Phaseproteine (z.B. CRP)
Lipoproteine zur Fettverstoffwechslung

1) Zentralvenen 2) Hepatozyt 3) Sinusoid
Leber : Anatomie und Pathophysiologie
In den Sinusoiden erfolgt dabei ein
´reger´ Ausstausch zwischen Blut und
Hepatozyten.
Die Hepatozyten geben Abbau-
produkte, z.B. Bilirubin (Rest aus Hb)
in die Galle ab, die (in entgegen-
gesetzter Richtung zum Blutfluss) über
D. hepatici und den DHC ins
Duodenum drainiert wird.
Ins Blut geben die Hepatoyzten, z.B.
Gerinnungsstoffe, ab.
Erlangen

Erlangen
Leber: Labordiagnostik
- Enzyme: Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT = ALT)
Glutamat-Oxalat-Transaminase (GOT = AST)
Glutamatdehydrogenase (GLDH)
-Glutamyltransferase (GT)
Alkalische Phosphatase (AP)
- Syntheseparameter: Albumin
Cholinesterase
 Globuline
Gerinnungsfaktoren
Akutphase-Proteine
- Bilirubin
- Ammoniak

Erlangen
Diagnostisches Vorgehen
Erhöhung der Transaminasen (< 100 U/l):
Kontrolle nach 1 - 2 Wochen
Normalisierung: Keine weitere Diagnostik
(Ursache: Mitreaktion der Leber bei Infekt ...)
weiterer Anstieg: Hinweis auf akute Virushepatitis oder
voranschreitende Intoxikation: weitere Stufendiagnostik
unverändert: Lebererkrankung wahrscheinlich, weitere
Stufendiagnostik, ggf. Leberpunktion

Erlangen
• GOT / GPT < 1
• GOT / GPT > 1
• GOT / GPT > 2
entzündlicher Typ
(z.B. Virushepatitis)
nekrotisierender Typ
V. a. schwere alkoho-
lische oder maligne
Erkrankung
Der Krankheitsverlauf ist umso schwerer, je
höher der Quotient steigt.
De Ritis - Quotient (De Ritis F, et al. 1956)

Erlangen
Charakterisierung: GPT
• Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) bzw.
Alanin-Amino-Transferase (ALT)
• Normwert: < 45 U/l
• Sensitivität: 83%, Spezifität: ca. 87%
• Lokalisation: nur im Zytoplasma der Hepatozyten,
vor allem periportal
• feinster Indikator einer Leberzellschädigung
• alleinige GPT-Erhöhung ist immer hepatozellulär
verursacht

Erlangen
Charakterisierung: GOT
• Glutamat-Oxalat-Transaminase (GOT) bzw.
Aspartat-Amino-Transferase (AST)
• Normwert: < 35U/l
• Sensitivität: 71%, Spezifität gering
• Lokalisation:- in Hepatozyten
- in Herz- und Skelettmuskulatur
- in Pankreas, Hirn und Niere

Charakterisierung: GPT und GOT
• kein Hinweis auf - Ursache der Zellschädigung
- Chronizität der Erkrankung
- Stadium der Erkrankung
• geeignet zur Verlaufskontrolle
• falsch-normale Werte: - Terminalstadium
- Erschöpfung der Enzymsynthese
- und andere….
eine alleinige GOT-Erhöhung ist kein
Indikator für eine Lebererkrankung
Erlangen

Erlangen
Charakterisierung:  GT
• Gamma-Glutamyl-Transferase
• Vorkommen in Hepatozyten, aber auch in Nieren,
Pankreas, Milz und Lungen vorhanden
• mit GPT empfindlicher Marker für Leberzellschaden
• hohe Werte bei Cholestase, Fettleber und alkohol-
bedingten Erkrankungen
• Rückgang einer erhöhten GT unter C2 Karenz ist nahezu
beweisend für einen C2 Abusus
• generell zuerst Anstieg von GT und GPT, dann folgen
GOT und GLDH

Erlangen
Charakterisierung: AP
• Alkalische Phosphatase
• Summe mehrerer Enzymformen
Leber, Knochen, Dünndarm, Plazenta
• wenn gleichzeitig GT erhöht ist: i. d. R. hepatische Genese
• Sensitivität für Cholestase: 80 - 90%
• keine Differenzierung zwischen intra- und extrahepatischer
Cholestase

Transaminasen Chol.-parameter
Hepatisch
Cholestatisch
Infiltrativ
++/+++
-/+
+/++
-/+
++/+++
+/++
Erlangen

Erlangen
Charakterisierung: Cholinesterase
• Che ist globaler Indikator der hepatischen
Proteinsynthese
• der Abfall der Che bei Verlaufsbeurteilung deutet
auf eine abnehmende Leberfunktion hin
• die Che besitzt keine diagnostische Spezifität
• Che-Synthese ist an die Albumin-Synthese gekoppelt
(verhalten sich gleichsinnig)
• wenn GPT, gGT und Che im Normbereich sind,
schließt dies mit 97% Wahrscheinlichkeit eine
Lebererkrankung aus

Erlangen
Charakterisierung: Bilirubin
• täglich fallen ca. 250mg Bilirubin aus dem Blutabbau an
• Bilirubin-Konzentration spiegelt Gleichgewicht von
Synthese, Transport und Ausscheidung wider
• bestimmend ist die kanalikuläre Ausscheidung
• bei Hyperbilirubinamie -> Ikterus (Werte ab 2,0 - 2,5mg)
• prähepatische Form: Hämolyse
• intrahepatische Form: Fibrose, Zirrhose, Transportstörung
• posthepatische Form: Okklusion, Obstruktion

Erlangen
Laborparameter der Leber
• Hepatitis-Serologie
• Hepatitis A: HAV AK, HAV IgM AK
• Hepatitis B: AK: Hbs-AK, Hbe-AK, Hbc-AK
AG: Hbs-Ag, Hbe-Ag
Erbträger: HBV-DNA
• Hepatitis C:HCV-AK, HCV-RNA
• Hepatitis D:HDV-AK, HDV-Ag
• andere Hepatitis Viren (Hep E, etc…)
• Hepatotrope Viren (Vielzahl insb. EBV, CMV, Herpes)

Erlangen
Laborparameter der Leber
weitere Parameter
• C2: GT, Transaminasen, CDT
• NASH: BZ, HBA1C, Harnsäure, Gewicht, Fette,…
• andere Toxine (Drogen, PVC, etc…)
• Hämochromatose: Fe, Ferritin, Fe-Trans.-Sättigung
• M. Wilson: Cu i. S. und U., Coeruloplasmin
• autoimmune Parameter
• alpha1-Antitrypsin
• Speicherkrankheiten

Erlangen
Bildgebung der Leber
Bildgebende Verfahren
• Sonographie (mit Farbdoppler-, Kontrastmittel-Sono)
• Abdomenübersicht
• Computertomographie
• Kernspintomographie
• Angiographie
Nuklearmedizinische Untersuchungen
• Statische Szintigraphien
• Blutpool- und Perfusionsszintigraphien
• Hepatobiliäre Funktionsszintigraphien

Erlangen
Sonographie

Erlangen
Computertomographie

Erlangen
• ÖGD: Varizenstatus, portale Hypertension, etc.
• Endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie
(ERCP)
• Magnet-Resonanz-Cholangiopankreatikographie
(MRCP)
• perkutane transhepatische Cholangiographie
(PTC)
• Cholangioskopie
• Endoskopische Sonographie
• Leberbiopsie / Laparoskopie

Erlangen

Erlangen
Diagnostik bei V. a. Lebererkrankung
• Anamnese: Fieber
Fernreisen
Erkrankungen in der Familie
Transfusionen
Alkoholkonsum
Medikamente/ Substanzen
(cave: Schöllkraut)
• Körperliche Untersuchung
• Laborparameter
• Bildgebende Verfahren
• ggf. Histologie

Fieber
Müdigkeit
Leistungsschwäche
Abgeschlagenheit
Völlegefühl
abdominelle Schmerzen
Gewichtsabnahme
Brechreiz
Juckreiz
Hepato - und
Splenomegalie
Gefäßspinnen
petechiale Blutungen
Hauterscheinungen wie z.B.
Palmarerythem, Lackzunge
Gynäkomastie
Kollateralkreisläufe
Aszites
Ikterus (zuerst Sklerenikterus)
hepatische Enzephalopathie
Erlangen
Symptome einer Lebererkrankung
Häufig unspezifisch:

Erlangen
Beispiele für Symptome
Eher echte Beispiele für die Klinik einer Hepatitis

Erlangen

Universitäts-
klinikum
Erlangen
Dekompensierte Leberzirrhose

Erlangen
Differentialdiagnose Lebererkrankung
• Hepatologische „Hauptdiagnosen“
Alkoholische Hepatopathie
viral-bedingte Hepatopathie
metabolische Hepatopathie (NASH, andere,….)
Leberzirrhose
autoimmune Ursachen der Hepatopathie
viele andere mehr

Erlangen
parenterale Übertragung
Virale Hepatitiden
• Hepatitis A/E: oft ikterisch, heilt immer aus,
enterale Übertragung
• Hepatitis B: Chronifizierung in 10% der Fälle,
im akuten Fall keine spez. Therapie
• Hepatitis D: nur als Koinfektion oder Superinfektion
mit Hepatitis B, Verläufe schwerer,
häufigere Chronifizierung,
• Hepatitis C: Chronifizierung in 90 % der Fälle,
im akuten Fall keine spez. Therapie,

Erlangen
Risikogruppen
• Bluttransfusionen vor 1990
• i.v. Drogenbenutzer
• Pat. mit „vielen“ medizinischen Eingriffen
• Ost-, Südosteuropäer, etc.
• Promiskuität
• HIV Patienten
• Dialyse Patienten
• Hämophilie-Patienten

Erlangen
Chronische Hepatitis B

Erlangen
Chronische Hepatitis B - Epidemiologie
• Global
1/3 der Bevölkerung ist mit HBV infiziert
400 Mill. Menschen sind chronische HBV Carrier
> 1 Mio Todesfälle/Jahr sind durch Hepatitis B bedingt
9.- höchste Todesursache weltweit
• In Europa
geschätzte Inzidenz: 950.000 pro Jahr
Prävalenz: 2 - 7% in Ost- und Süd - Europa
D.Valla. Journal of Hepatology 38 (2003): 533-540. WHO Report 2003.
Epidemiologisches Bulletin, Robert-Koch-Insitut 2002

Quelle:
G.Herold
Ergänzung:
Vor allem histologisch
gesichertes genaueres HbcAg.

Todesfälle ja , Träger nein, das ist hier unlogisch, das Diagramm ist hier wieder Unfug.
Klinischen Realfälle mit permanent erhöhten Surface und genauerem Core Antigen
gibt es . Surface – N i e d r i g t i t e r (invalide) oder einmalige, sind allerdings
überhaupt nicht so einfach anknüpfbar als Screening Karte (meist unzuverlässig).
?
Ergänzung:
Entscheidend ist die Histologie , wenn Titer neg
und vorher erkrankt.-> weiter ansteckend.

Ergänzung:
In Leberbiopsie !
wenn Serum neg.

Abklärung der Serumtiter
Ergänzung:

Serumkonversion meint sicher nicht harmlose andere Umweltviren mit invaliden
Einzel - Tests , die auf alles ansprechen . Hier kommt eher die
Zulassungsbehörde infrage, die die Zulassung entzieht , wie bei Corona – Fake
– Impfstoffen.
Ergänzung:

Wenn - Eltern, Fälle.
Ergänzung:

PCR bereits wieder negativ als Conditio, sonst ist der PCR Test nicht
verläßlich. Und auch die Konversion nicht richtig in der AK - Abfolge
(Ältere Lehrbücher)
Ergänzung: Serumkonversion
?

Quelle:
G.Herold
Was bitte soll ein gesunder „Hbs Ag –“Träger“ sein ?
a) Entweder der Titer ist erhöht
b) Oder der Titer ist erniedrigt
c) Oder er ist geimpft
d) -> dann ist er aber kein Träger
e) -> die Bezeichnung ist irreführend und widersprüchlich da nicht abgeklärt
Andere Antigene aus Leberbiopsat , kein invalider PCR. Hier kommt
eigentlich nur Hbc in Frage. (siehe auch Lehrbücher)

Ungenau bis invalide trotz
Negativität nach
Serumconversion
-> ggf. Leberbiopsie
Ergänzung:

Abhängig von Serumkonversion , und nicht von unsinnigen Screenings auch nicht
aufgebauschte Einzelwertstatistiken, aus längst überholten Werten.
Ergänzung:

Chronische Hepatitis B - Epidemiologie
•
•
•
•
DNA-Virus, 24 nm, Hepadna-Virus
6.000 neue Fälle/Jahr werden gemeldet
50.000 neue Fälle/Jahr werden geschätzt
5 - 10 % der akuten Infektionen chronifizieren
n => 2.500 - 5.000 neue, chron. Virusträger/Jahr
• derzeit: ca. 500.000 chronische Virusträger in Deutschland
( 0.7% der Bevölkerung)
• davon 10 - 30% mit hochreplikativer chr. Hepatitis B
Meno: HBs-Ag, HBs-Ak, HBc-Ak (IgG und IgM),
HBe-Ag, HBe-Ak, HBV-DNA
Erlangen

Erlangen
Chronische Hepatitis B
Wildtyp und pre core Mutante
• HBV mit Mutation in der pre core-Region kommen
natürlich vor
• pre core-Mutanten sind HBe Ag minus Mutanten
• pre core-Mutanten kommen weltweit vor
– Mittelmeerraum: ca. 40 - 80%
– Asien: ca. 40 - 50%
– Deutschland: ca. 30 - 50%
• bei diesen Pat. sind Interferone weniger effektiv
Brunetto et. al. 1989, Pastore et al. 1992, Zhang et al. 1996

Erlangen
Spezifische Antigene und Antikörper
HBs Ag
Hüllenprotein # Spikes
positiv bei jeder replizierenden
Hepatitis B (also akut und chronisch)
Nachweis > 6Monate = chr. Hepatitis B
geeigneter Screeningparameter
=> nur im pos. Fall weitere Diagnositk
verschiedene Subtypen nur von
epidemiologischer Relevanz

Erlangen
Anti HBs oder HBs AK
zeigt Schutz vor Reinfektion
erst einige Wochen nach Hbs-
Elimination positiv
=> diagnostisches Fenster
alleiniger pos. Marker nach Impfung

Erlangen
HBc Ag
Protein des Nucleocapsids (core Protein)
nicht im Serum nachweisbar (jedoch in
infizierten Hepatozyten)

Erlangen
Anti HBc oder HBc AK
positiv bei allen infizierten Pat
entsteht früh nach Primärinfekt,
lebenslang pos. (zum Screening nicht
geeignet)
IgM wird nach 6 Mo eliminiert
Bei hochreplikativer chr. Hep B kann das
Hbc IgM nachweisbar sein
Z.n. HBV: anti Hbs und anti Hbc pos
(im Gegensatz zur Impfung)
allein pos. anti Hbc ist kein Schutz vor
Infektion => Impfen

HBe Ag
Abbauprodukt von Hbc Ag
beim Wildtyp Marker für hohe
Replikation bzw. Infektiösität
Bei Vorliegen der „ prä core Mutante“
immer negativ (Stopcodon im viralen
Genom verhindert die Produktion)
Anti HBe oder HBe AK
nach ausgeheilter akuter HBV
beim Wildtyp Zeichen einer erniedrigten
Replikationsrate/Infektiösität
bei der präcore Mutante immer pos.
ohne Korrelation mit der Replikation
Rel. Therapieziel bei chronErlangen B
Hep

Erlangen
HBV DNA
verschiedene Genotypen
messbar mittels Hybridsierungs-assays
oder PCR
Einteilung in hoch-/niedrig replikativ
hochsensitiver Parameter
„in der Routine keine Berechtigung“
Analyse vor Therapiebeginn der chron.
Hepatitis B
Analyse bei steigenden Transaminasen
unter Therapie => Resistenz??

Erlangen
Rationale Anwendung der
serologischen Diagnostik
• Abklärung chronische Transaminasenerhöhung etc.:
– Zunächst nur HBsAg
– Im positiven Fall HBeAg und HBeAk (HBcAk IgG und IgM
fakultativ)
• Voruntersuchung vor Hepatitis-B-Impfung:
– HBcAk IgG und IgM, HBsAk-Titer (fak. HBsAg)
• Verlaufskontrolle einer antiviralen Therapie:
– HBeAg / HBeAk
– HBsAg
– HBV DNS

Erlangen
keine Therapieindikation
• Akute unkomplizierte Hepatitis B
– Akuter Ikterus mit Allgemeinerkrankung , Transaminasen 
– HBcAk IgM pos.
• Seronarbe
– HBcAk IgG pos., HBsAk pos., HBsAg neg.
• Asymptomatischer HBsAg-Trägerstatus bzw. „Z. n.
Serokonversion“
– HBsAg pos., HBsAk neg., HBeAg neg., HBeAk pos., normale
(!) Transaminasen - CAVE fluktuierende Werte!
Bei diesen Konstellationen:
keine DNS-Bestimmung, keine Biopsie

Erlangen
Therapie-Indikationen
• Chronische, „klassische“ Hepatitis B:
– HBsAg pos., HBeAg pos, HBeAk neg.,
Transaminasen unterschiedlich stark  6 Monate
• Chronische HBe-Ag-negative Hepatitis B:
– Serologische Konstellation wie Trägerstatus aber:
Transaminasen , relevante HBV-DNS (> 10.000
Kopien/ml) und Ausschluß andere Ätiologie; CAVE
fluktuierende Transaminasen!
Transaminasen 2 x Normwert?
Biopsie (Entzündl. Aktivität und Fibrose)
Therapieindikation

Erlangen
Peg.-Interferon alfa
Lamivudin
Adefovir Dipivoxil
Entecavir (Juli 2006)
Telbivudine (Anfang 2007)
Chronische Hepatitis B - Therapie

Erlangen
Therapie der chronischen Hepatitis B
Vor- und Nachteile der Medikamente
Interferon-alfa
Vorteile
•
•
•
langjährige Erfahrung
keine Resistenzentwicklung
(Mutanten)
definierte Therapiedauer
Nachteile
•
•
Nebenwirkungsprofil
keine Option für Patienten
mit Leberzirrhose
Lamivudin/Adefovir
Vorteile
•
•
•
orale Verfügbarkeit
Nebenwirkungsprofil
Option für Patienten mit
Leberzirrhose
Nachteile
•
•
Therapiedauer
Resistenzentwicklung (nur
bei Lamivudin)

Erlangen
Empfehlungen für eine optimale
Therapie
Erhöht
hoch replikativ
> 4 log Kopien/mL
Ggf. Biopsie
Bei Erkrankung: ADV o. LAM
Erstlinie: ADV o. LAM
Normal
Erstlinie: ADV o. LAM
Dekomp.
Nach: Keeffe at al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106
ADV bevorz.
Zirrhose
keine – Follow up
Normal
niedrig replikativ
< 4 log Kopien/mL
HBeAg-
Erhöht
Bei Erkrankung: ADV o. LAM
Erstlinie: ADV o. LAM o. IFN
Hohe DNA: ADV o. LAM bevorz.
> 5 log Kopien/mL
Behandlung
keine – Follow up.
Ggf. Biopsie
ALT
Normal
Normal
HBV DNA
HBeAg+ niedrig-replikativ
< 4 – 5 log Kopien/mL
hoch-replikativ

Erlangen
Chronische Hepatitis C

Erlangen
• 45 nm großes RNA Virus, Flaviviren, 6 Genotypen
• gemeldet in BRD: 5000 neue Fälle, geschätzt 15.000
Neuerkrankungen/Jahr
• chron. Virusträger: 500.000 - 600.000
• akute Infektion: i. d. Regel asymptomatisch
• chronische Infektion: unspezifisch, symptomarm
• derzeit unter/nach Therapie: 10 - 15% der Infizierten
Memo: HCV-Ak, HCV-RNA
Infektiosität: HBV +++ HCV ++ HIV +
Hepatitis C - Virus - Epidemiologie
Situation in Deutschland

•
•
•
•
Geschätzte Prävalenz weltweit
Chronifizierungsrate
Fibrose-Progression
Zirrhose-Risiko
3% (170 Mio)
70% o. mehr
eher gering
ca. 10% in 20a
ca. 20% in 30a
• Zirrhose-bedingte Mortalität
• HCC-Inzidenz bei zirrhotischen Pat.
1-5%/Jahr
1-5%/Jahr
Erlangen
Chronische Hepatitis C – die Fakten

HCC-Inzidenz: 1-5% pro Jahr
Zirrhose in ca. 50 Jahren
Erlangen
50%
Keine Progression 25%
Hepatitis C – Virus - Verlauf
Akute Hepatitis C
70%
25%
Zirrhose in ca. 20 Jahren

Erlangen
Therapie-Ziele
• Primäre Therapie-Ziele
Eradikation des HC Virus
Stopp der Fibrose-Progression
Symptom-Freiheit
• Sekundäre Therapie-Ziele
Verlangsamung der Fibrose-Progression
Verhinderung der Dekompensations-Phasen
Verhinderung des HCC

Erlangen
Ansprechraten / Prognoseabschätzung
PEG-IFN + Ribavirin – Viruselimination (SVR)
SVR: 80%
Fibrose-Stadium 0/1, weibl.,
< 40 Jahre, GT2/3
SVR: 40%
Zirrhose, männl., > 40 Jahre,
GT1, andere Noxen (Alkohol)

Erlangen
Therapeutika
Nicht-pegylierte Interferone
Roferon A® (Interferon  2a)
Intron A® (Interferon  2b)
Inferax® (Consensus-Interferon)
Pegylierte Interferone
Pegasys® (Peg-Interferon  2a)
PegIntron® (Peg-Interferon  2b)
Nukleosid-Analoga
Copegus®, Rebetol® (Ribavirin)

Dauerhaftes Ansprechen (%)
Erlangen
PEG-IFN  2a
PEG-IFN  2b
1990 1994 1998 2002
40%
20%
0%
60%
Therapie der chronischen Hepatitis C
80%
PEG-IFN 48 Wochen
IFN &
Ribavirin
48 Wochen
IFN 48 Wochen
IFN 24
Wochen
Ribavirin

Erlangen
Bild Chaos
Chaos heißt auf griechisch auch
Schriftzeichen, die sich aber in
einem Denksystem ordnen lassen.

Erlangen
Naive Patienten mit chronischer Hepatitis C
• chronische Hepatitis C: (ALT erhöht, F>1)
• HCV-Genotyp 1:
48 Wochen PEG-IFN + opt. Ribavirin-Dosis
• HCV-Genotyp 2/3:
24 Wochen PEG-IFN + 800 mg Ribavirin

Erlangen
Bild anderes Chaos

“andere” HCV-Populationen
•
•
•
•
•
•
Patienten mit normalen Transaminasen
Fehlendes Ansprechen / Rückfall auf IFN/Ribavirin
Patienten mit kompensierter Zirrhose
HIV/HCV Koinfektion, akute HCV Infektion
Patienten nach orthotoper Lebertransplantation
Patienten mit Niereninsuffizienz, Dialysepatienten
• Therapie-Individualisierung
Erlangen

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