Hereditäre Lebererkrankung. Angeborene Lebererkrankung. Andere häufige genetische Leberstoffwechselerkrankungen Vielzahl von anderen Stoffwechseldefekten, welche aber seltener auftreten.

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Heriditäre Lebererkrankungen

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Patientenvorstellung
• 49 Jahre alter Mann
• Luftnot in Ruhe seit einigen Wochen, Leistungsknick
• Knöchel- und Unterschenkelödeme seit 3 Monaten
• Keine Angina pectoris, keine wesentlichen Vorerkrankungen
• Alkohol ca. 1 Glas Wein pro Tag, kein Nikotin
• Beruf Ingenieur, verheiratet, langer Kinderwunsch
• Bruder des Patienten mit 57 Jahren an „Leberversagen“
gestorben

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Untersuchungsbefunde

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Laborbefunde

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Diagnose
Hämochromatose

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•
•
•
•
Erbkrankheit infolge einer angeborenen Störung des
Eisenstoffwechsels, die zu einer progressiven
Eisenbeladung parenchymatöser Zellen in Leber, Pankreas
und Herz führt.
Das Vollbild der Erkrankung beeinträchtigt erheblich die
Struktur und Funktion der betroffenen Organe.
Die häufigste Form beruht auf einer Homozygotie der C282Y
(Cystein > Tyrosin) Mutation im HFE-Gen.
Zusätzlich bestehen weitere nicht-HFE-Gen bedingte
Mutationen.
EASL International Consensus Conference on Hemochromatosis, J Hepatol 2000
Definition der Hämochromatose

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Typen
Typ 1
Typ 2A
Typ 2B
Typ 3
Typ 4
Gendefekt
6p21.3
1q21
19q13.1
7q22
2q32
Gen
HFE
HJV
HAMP
TfR
SLC40A1
Vererbung
autosomal rezessiv
autosomal rezessiv
autosomal rezessiv
autosomal rezessiv
autosomal dominant
II. Sekundäre Hämochromatosen
•
•
•
Chronisch refraktäre Anämien, hämolytische Anämien, Thalassämien etc.
Eisenüberladung bei Bantu-Indianern
Transfusionen (2 EK = 250 mg Eisen), langjährige Eisentherapie
(parenteral)
Formen der Eisenspeicherkrankheiten
I. Heriditäre Hämochromatosen

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Eisenstoffwechsel

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Darmlumen
Blut
HFE = Hämochromatose-Genprodukt
TFR1 = Transferrin-Rezeptor
HFE
TFR1
2 Fe3+ Transferrin
SLC11A2
DMT1
Fe2+
Fe3+
Ferritin
2 Fe3+ Transferrin
SLC11A3
Ferroportin
Fe2+
Hephaestin
Intestinale Eisenresorption

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HFE
2 -Mikroglobulin


Mikroglobulin intrazellulär
keine Expression an der
Zelloberfläche
defekter "Eisensensor"
HFE H63D
Verlust einer Disulfidbrücke in
der  1-Domaine
 verminderte Blockade des
Transferrinrezeptors
Gendefekte bei heriditärer Hämochromatose
HFE C282Y
 Verlust einer Disulfidbrücke in
der  3-Domaine
 keine Bindung an 2-

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Mutationen
C282Y / C282Y
H63D / C282Y
C282Y / Wildtyp
HFE
H63D / Wildtyp
HJV, HAMP, TfR2
Häufigkeit
85-95%
3-8%
-
-
1%
Risiko der Erkrankung
Hoch
Niedrig bis mittel
Sehr selten
Sehr selten
Unbekannt
CAVE: Prävalenz von C282Y / C282Y bei 1:200 und C282Y /
Wildtyp bei 1:10 in der deutschen Bevölkerung, Prävalenz der
Erkrankung Hämochromatose aber „nur“ bei 1:1000
Genetische Diagnostik

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Natürlicher Verlauf der Hämochromatose

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0 20 40 60 80 100
% der Patienten
Befunde bei Diagnosestellung
Leistungsschwäche
GPT-Erhöhung
Hyperpigmentierung
HFE
Arthralgie
Impotenz

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Eisenspeicherung in der Leber

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Leberzirrhose

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Befunde bei Vorliegen einer Leberzirrhose

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Positiv
(homozygot)
Hämochromatose
gesichert
Negativ
Falls weiter klinischer Verdacht:
Leberbiopsie mit quantitativer
Bestimmung des Lebereisengehalts
Algorithmus bei Verdacht auf Hämochromatose
Klinischer Hinweis und Transferrinsättigung > 60%
und Serumferritin > 250 – 300 ng/l
Gen-Test (C282Y Mutation)

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Aderlasstherapie
Ziel: Entspeicherung der Körpereisendepots innerhalb
von 12-24 Monaten
Stabilisierung eines Körpereisengehalts von 2-4 g
Durchführung: 1-2 Aderlässe von 400-500 ml pro Woche
bis zur Normalisierung des Serumferritins
Erhaltungstherapie mit 4-8 Aderlässen/Jahr,
so dass das Ferritin 20-50ng/ml beträgt
Aderlasstherapie nie vollständig abbrechen!

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Prognose der Hämochromatose

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„Seltenere“ heriditäre Lebererkrankungen

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Morbus Wilson

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Pathophysiologie des Morbus Wilson
Wilson disease protein (ATP7B) in der Leber
Die Kupfer-ATPase 7B ist notwendig für die Kupfer-
Ausscheidung über die Galle und die Kupfer-Umverteilung
über das Transportprotein Coeruloplasmin.
Kupfer-Überladung mit neurologisch-psychiatrischen
Symptomen und / oder Lebererkrankung
M. Wilson (hepatolentikuläre Degeneration)

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Allgemeiner Kupferstoffwechsel
Menkes-Protein (Defizienz 1:300.000)

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Kupferstoffwechsel der Leber

25. Medizinische Klinik III, UKA, RWTH-Aachen
Pathophysiologie des Morbus Wilson

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Leberhistologie bei Morbus Wilson

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Genetik des Morbus Wilson
• Autosomal rezessive Erkrankung des Kupferstoffwechsels
• Genlokus auf Chromosom 13 (13q14.3-q21)
• Bisher mehr als 200 verschiedene Mutationen identifiziert,
40% der deutschen Patienten H1069G
• Die meisten Betroffenen sind compound heterozygot, d.h.
sie tragen mehrere heterozygote Mutationen
• Inzidenz der manifest Erkrankten 1 : 35.000 – 1 : 100.000,
Inzidenz der Mutationsträger 1 : 90
• Genetísche Diagnostik nur im Rahmen von
Familienuntersuchungen sinnvoll

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Klinik des Morbus Wilson

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Diagnosik des Morbus Wilson
• Kupfer im Serum
• Kupfer im Sammelurin
• Coeruloplasmin im Serum
• Leberfunktionsteste (Leberenzyme, Quick)
• Hämolyseparameter und Blutbild
• Nierenfunktion

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Therapie des Morbus Wilson
• Kupferarme Diät (Kupferreich sind Innereien, Nüsse,
Pilze und Schokolade; Molkereiprodukte sind kupferarm)
• Kupferchelatbildner D-Penicillamin (viele NW, u.a.
toxische Nephrose, Fieber, Leuko-/Thrombopenie, SLE,
Myastehenie), 4 x 300-600 mg/die
• Zink (induziert Metallothionin in der Darmmukosa)
• Bei akutem M. Wilson mit Leberversagen oder bereits
bestehender Leberzirrhose Lebertransplantation

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Alpha 1 - Antitrypsinmangel
• Alpha 1 – Antitrypsin = Alpha 1 – Proteinaseinhibitor
• Mit 90% wichtigster Proteinaseinhibitor im Serum
• Synthese in Hepatozyten
• 85% der  -1 Globuline (Elektrophorese!)
• Inaktivierung der Serumproteasen (Elastase,
Chymotrypsin, Kollagenasen)

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Alpha 1 - Antitrypsinmangel

33. Medizinische Klinik III, UKA, RWTH-Aachen
Leberhistologie bei Alpha 1- Antitrypsinmangel
Sekretionsstörung in den Hepatozyten für das veränderte A1AT-Molekül

34. Medizinische Klinik III, UKA, RWTH-Aachen
Lungenbeteiligung bei Alpha 1 - Antitrypsinmangel
Panlobuläres Empysem durch mangelnde Inaktivierung von Proteasen

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Therapie des Alpha 1 - Antitypsinmangel
• Substitution von gepooltem A1AT bei schwerem Mangel und
progressiver Lungenerkrankung und Vaskulitis
• Symptomatische Therapie bei Lebererkrankung,
Lebertransplantation verändert Phänotyp
• Zukunftsaussicht: somatische Gentherapie