Familiärer Brust- und Eierstockskrebs   – aktuelle Standards und Neuerungen <ul><li>Dorothee Speiser </li></ul><ul><li>Int...
Familie Schmidt-Müller
Einschlusskriterien
BRCA1 ,  BRCA2  und  RAD51C („BRCA3“) Meindl A. et al., Dt. Ärzteblatt, 2011
BRCA1 Risiko MaCa 57% [60-80%] Risiko OvCa 40-55% BRCA2 Risiko MaCa 47% [40-85%] Risiko OvCa 10-20%   mutiert in 25% der ...
<ul><li>RAD51C Risiko MaCa 20-60% („ BRCA3 “) Risiko OvCa 40-55% </li></ul><ul><li>   nur in 1,5- 4% der EK+-Familien mut...
Familie Schmidt- Müller <ul><li>Ratsuchende entscheidet sich für Testung </li></ul><ul><li>Testung der Indexperson mit höc...
Genetische Testung <ul><li>Voraussetzung: genetische und gynäkologische Beratung </li></ul><ul><li>Nicht-direktive vier Wo...
 
Familie Schmidt-Müller <ul><li>Ergebnis für Index:  BRCA1 -Mutation </li></ul><ul><li>Prädiktive Testung von Ratsuchender ...
Familie Schmidt-Müller <ul><li>Verlauf:  </li></ul><ul><li>Ratsuchende erkrankt an Mammakarzinom </li></ul>MaCa BRCA1 HzR ...
Fast Track- Analyse <ul><li>Genetische Testung bei Diagnosestellung möglich </li></ul><ul><li>Testergebnis innerhalb von 1...
BRCA -Mutation und lokale Therapie <ul><li>Studien mit Trend zu höherem ipsilateralen Rezidivrisiko bei  BRCA1/2  (Follow-...
Kontralaterales MaCa bei  BRCA - Mutation <ul><li>10-Jahres-Risiko in verschiedenen Studien 15- 40% (sporadisch: 3-10%), g...
Kontralaterales Mammakarzinom bei Indexpatientinnen <ul><li>Kumulatives Risiko für kontralaterales MaCa 25 J. nach ED:  47...
Kontralaterales Mammakarzinom bei Indexpatientinnen <ul><li><50J. bei ED:  </li></ul><ul><ul><li>40% Risiko für kontralat....
Familie Schmidt-Müller <ul><li>Schwester wurde getestet:  </li></ul><ul><li>ebenfalls  BRCA1 -Mutation </li></ul><ul><li>e...
 
pSOE bei  BRCA -Mutationsträgerinnen <ul><li>Risikoreduzierung für OvCa  - 80-90% </li></ul><ul><li>Risikoreduzierung für ...
 
Empfehlungen zur prophylaktischen OP Meindl A. et al., Dt. Ärzteblatt, 2011
Primäre Prävention - Prophylakt. Chirurgie  <ul><li>Prophylaktische Eierstockentfernung (SOE)  </li></ul><ul><ul><li>präme...
Familie Schmidt-Müller BRCA1 BRCA1 MaCa HzR 45% HzR 87% keine Bel.
BRCA -Mutation und Therapie <ul><li>BRCA  als Prognosefaktor? Zu wenig Studien, insgesamt aktuell kein unabh. prognostisch...
Therapie des familiären Mammakarzinoms <ul><li>BRCA1:  erniedrigte Sensitivität für Taxane und Topoisomerase II-Hemmer (To...
PARP-Inhibitoren <ul><li>PARP: Enzym für Basenreparatur bei DNA- Einzelstrangbrüchen </li></ul><ul><li>Wenn PARP fehlt wer...
PARP-Inhibitoren <ul><li>O’Shaughnessy et al. (ASCO): Phase III  </li></ul><ul><li>Kombi PARP-I Iniparib i.v. plus Gemcita...
Endokrine Therapie <ul><li>Wie sporadische Mammakarzinome </li></ul><ul><li>Mögliche Resistenz von  BRCA1 -assoz. MaCa geg...
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Familiärer Brust- und Eierstockskrebs - aktuelle Standards und Neuerungen

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Vortrag von Dr. Dorothee Speiser vom Interdisziplinären Brustzentrum zum Thema Familiärer Brustkrebs (14.1.)

Veröffentlicht in: Gesundheit & Medizin
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Familiärer Brust- und Eierstockskrebs - aktuelle Standards und Neuerungen

  1. 1. Familiärer Brust- und Eierstockskrebs – aktuelle Standards und Neuerungen <ul><li>Dorothee Speiser </li></ul><ul><li>Interdisziplinäres Brustzentrum </li></ul><ul><li>Charité - Universitätsmedizin Berlin </li></ul>
  2. 2. Familie Schmidt-Müller
  3. 3. Einschlusskriterien
  4. 4. BRCA1 , BRCA2 und RAD51C („BRCA3“) Meindl A. et al., Dt. Ärzteblatt, 2011
  5. 5. BRCA1 Risiko MaCa 57% [60-80%] Risiko OvCa 40-55% BRCA2 Risiko MaCa 47% [40-85%] Risiko OvCa 10-20%  mutiert in 25% der Familien mit EK+ und in 5% aller MaCas Gene und assoziierte Risiken
  6. 6. <ul><li>RAD51C Risiko MaCa 20-60% („ BRCA3 “) Risiko OvCa 40-55% </li></ul><ul><li> nur in 1,5- 4% der EK+-Familien mutiert </li></ul><ul><li>prädisponierendes Gen, selten mutiert </li></ul><ul><li>Penetranzdaten noch unzureichend </li></ul><ul><li>Hist. Phänotyp eher wie BRCA2 </li></ul><ul><li>Klin. Maßnahmen abh. vom Phänotyp </li></ul>Gene und assoziierte Risiken
  7. 7. Familie Schmidt- Müller <ul><li>Ratsuchende entscheidet sich für Testung </li></ul><ul><li>Testung der Indexperson mit höchster Mutationswahrscheinlichkeit </li></ul><ul><ul><li>männlicher Betroffener </li></ul></ul><ul><ul><li>bilateral Betroffenen </li></ul></ul><ul><ul><li>im jüngsten Lebensalter erkrankte Person </li></ul></ul><ul><li>falls Testung bei Index nicht möglich nur eingeschränkte Aussagekraft bei Testung der Ratsuchenden </li></ul>
  8. 8. Genetische Testung <ul><li>Voraussetzung: genetische und gynäkologische Beratung </li></ul><ul><li>Nicht-direktive vier Wochen Bedenkzeit vor Testung </li></ul><ul><li>EDTA-Blut </li></ul><ul><ul><ul><li>ca. 10 ml </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>kann ungekühlt versandt werden </li></ul></ul></ul><ul><li>Analyse mit DHPLC (denaturing high-performance liquid chromatography) und vollständiger Sequenzierung </li></ul><ul><li>Dauer der Untersuchung bei Index-Patienten ca. 2 Monate, bei gezielter Mutationssuche deutlich schneller </li></ul>
  9. 10. Familie Schmidt-Müller <ul><li>Ergebnis für Index: BRCA1 -Mutation </li></ul><ul><li>Prädiktive Testung von Ratsuchender – HzR 50% </li></ul><ul><li>Testung von Tante der Ratsuchenden – HzR 87% </li></ul><ul><li>Testung von Cousine mütterlicherseits – HzR 45% </li></ul><ul><li>Cousine väterlicherseits: keine erhöhte Belastung </li></ul>BRCA1 HzR 50% HzR 87% HzR 45% keine Bel.
  10. 11. Familie Schmidt-Müller <ul><li>Verlauf: </li></ul><ul><li>Ratsuchende erkrankt an Mammakarzinom </li></ul>MaCa BRCA1 HzR 87% HzR 45% keine Bel.
  11. 12. Fast Track- Analyse <ul><li>Genetische Testung bei Diagnosestellung möglich </li></ul><ul><li>Testergebnis innerhalb von 10-14 Tagen, in München teilweise noch schneller </li></ul><ul><li>Keine Verzögerung der initialen Therapie und Einbeziehung des Testergebnisses in die primäre Therapieplanung – Risiko-reduzierenden kontralaterale Brust-OP in gleicher Sitzung möglich </li></ul><ul><li>Indexpatientinnen mit BRCA1/2 -Mutationen bekommen zu 48-100% Mastektomien, BET-Rate wesentlich niedriger als bei sporadischen Karzinomen </li></ul><ul><li>(Doll KM et al., JCO 2011) </li></ul>
  12. 13. BRCA -Mutation und lokale Therapie <ul><li>Studien mit Trend zu höherem ipsilateralen Rezidivrisiko bei BRCA1/2 (Follow-up bislang auf 10-15 Jahre begrenzt) </li></ul><ul><li>Rezidive eher >5 a später </li></ul><ul><li>eher in anderen Quadranten </li></ul><ul><li>andere histologische Muster </li></ul><ul><li> eher Zweittumoren </li></ul><ul><li>Vom Alter (< 50), adjuvanter CTX, Tamoxifen, Radiatio und prophylaktischer SOE beeinflusst </li></ul><ul><li> Ergebnisse uneinheitlich </li></ul><ul><li>(Metcalfe K et al., Breast Cancer Res Treat 2011; Pierce LJ et al., Breast Cancer Res Treat 2010) </li></ul>
  13. 14. Kontralaterales MaCa bei BRCA - Mutation <ul><li>10-Jahres-Risiko in verschiedenen Studien 15- 40% (sporadisch: 3-10%), geschätztes jährliches Risiko von 3% (Smith KL et al, The Cancer Journal, 2011) </li></ul><ul><li>Faktoren: BRCA1 : BRCA2 = 1,5:1 </li></ul><ul><ul><li> junges Erkrankungsalter (Graeser M et al., JCO 2009) </li></ul></ul><ul><ul><li> uneinheitlich bzgl. CTX, Tam und pSOE </li></ul></ul><ul><li>Kontralaterale prophylaktische Mastektomie reduziert kontralaterales Rezidivrisiko um 90% </li></ul><ul><li>Keine Mortalitätsreduktion durch sek. proph. kontralat. ME bei > 40J. (Rebbeck TR et al., JCO 2004) </li></ul>
  14. 15. Kontralaterales Mammakarzinom bei Indexpatientinnen <ul><li>Kumulatives Risiko für kontralaterales MaCa 25 J. nach ED: 47.4% [38.8% - 56.0%] für Pat. aus BRCA1/2 -Familien </li></ul><ul><li>1.6-fach [1.2- 2.3-fach] höheres Risiko für kontralat. MaCa bei BRCA1 - vs. BRCA2 -Familien </li></ul><ul><li>Jüngeres Alter bei ED geht mit höherem Risiko für kontralat. Rezidiv bei BRCA1 einher, Trend bei BRCA2 : 62.9% [50.4% - 75.4%] mit BRCA1- Mut . < 40Jahre bei entwickelten innerhalb von 25 Jahren kontralat. vs. nur 19.6% [5.3% -33.9%] mit >50J. bei ED </li></ul>Graeser M. et al., JCO, 2009
  15. 16. Kontralaterales Mammakarzinom bei Indexpatientinnen <ul><li><50J. bei ED: </li></ul><ul><ul><li>40% Risiko für kontralat. MaCa in 10a </li></ul></ul><ul><li>>50J. bei ED: </li></ul><ul><li>12% Risiko für kontralat. MaCa in 10a </li></ul><ul><li>BRCA1 : 43% Risiko für kontralat. MaCa </li></ul><ul><li>BRCA2: 35% Risiko für kontralat. MaCa </li></ul>Graeser M. et al., JCO, 2009
  16. 17. Familie Schmidt-Müller <ul><li>Schwester wurde getestet: </li></ul><ul><li>ebenfalls BRCA1 -Mutation </li></ul><ul><li>erwägt prophylaktische Operationen </li></ul>BRCA1 BRCA1 MaCa HzR 45% HzR 87% keine Bel.
  17. 19. pSOE bei BRCA -Mutationsträgerinnen <ul><li>Risikoreduzierung für OvCa - 80-90% </li></ul><ul><li>Risikoreduzierung für MaCa – 50% </li></ul><ul><li>Mortalitätsreduzierung (Kauff ND et al., JCO 2008) </li></ul><ul><li>69% Risikoreduzierung für OvCa bei BRCA1 ohne MaCa </li></ul><ul><li>85% Risikoreduzierung für OvCa bei BRCA1 mit MaCa </li></ul><ul><li>37% Risikoreduzierung für MaCa bei , 64% für BRCA2 </li></ul><ul><li>keine Risikoreduktion für Indexpatientinnen, aber: </li></ul><ul><li>Gesamtmortalitätsreduktion um 70% für Index und 55% für Mutationsträgerinnen </li></ul><ul><li>MaCa-assoz.Mortalität um 65% für Index und 73% für Mutationsträgerinnen (Domchek SM et al., JAMA 2010) </li></ul>
  18. 21. Empfehlungen zur prophylaktischen OP Meindl A. et al., Dt. Ärzteblatt, 2011
  19. 22. Primäre Prävention - Prophylakt. Chirurgie <ul><li>Prophylaktische Eierstockentfernung (SOE) </li></ul><ul><ul><li>prämenopausal durchgeführt, vor dem 40. Lj.: </li></ul></ul><ul><ul><li>reduz. MaCa-Risiko für Mutationsträgerinnen um > 50% </li></ul></ul><ul><ul><li>Hormonersatztherapie-Gabe bei operierten Patientinnen ohne neg. Effekt </li></ul></ul><ul><ul><li>Reduktion des Eierstockskrebs-Risikos von 75% (prospektive Studie) bis zu 96% (retrospektive Studie) </li></ul></ul><ul><ul><li>Restrisiko des Bauchfellkarzinoms </li></ul></ul><ul><ul><li>OP-Zeitpunkts: Orientierung am </li></ul></ul><ul><ul><li>Krankheitsalter des </li></ul></ul><ul><ul><li>jüngsten betroffenen </li></ul></ul><ul><ul><li>Familienmitglieds </li></ul></ul>
  20. 23. Familie Schmidt-Müller BRCA1 BRCA1 MaCa HzR 45% HzR 87% keine Bel.
  21. 24. BRCA -Mutation und Therapie <ul><li>BRCA als Prognosefaktor? Zu wenig Studien, insgesamt aktuell kein unabh. prognostischer Faktor </li></ul><ul><li>BRCA1 -mut. Zellen mit </li></ul><ul><ul><li>erhöhter Sensitivität ggü. DNA-zerst. Chemotherapeutika wie Platine </li></ul></ul><ul><ul><li>relative Resistenz ggü. Substanzen wie Taxanen/Topoisomerase II-Hemmern </li></ul></ul><ul><li>Daten v.a. aus dem neoadjuvanten Setting – bis zu 80% pCR-Rate in Schemata mit Cisplatin bei BRCA1 -Mutationsträgerinnen (Byrski T. et al., Breast Cancer Res Treat, 2010) </li></ul><ul><li>Adjuvante Daten fehlen – Studie des GC-HBOC </li></ul>
  22. 25. Therapie des familiären Mammakarzinoms <ul><li>BRCA1: erniedrigte Sensitivität für Taxane und Topoisomerase II-Hemmer (Topotecan, Etoposid, Mitoxantron) und gesteigerte Sensitivität für Cisplatin </li></ul><ul><li>Prüfung von PARP-Inhibitoren – erneut Studydrug - molekulares Target, das speziell BRCA - defiziente Zellen angreift und letztendlich zur Apoptose führt </li></ul>
  23. 26. PARP-Inhibitoren <ul><li>PARP: Enzym für Basenreparatur bei DNA- Einzelstrangbrüchen </li></ul><ul><li>Wenn PARP fehlt werden Einzelstrangbrüche zu Doppelstrangbrüchen, die durch homologe Rekombination repariert werden </li></ul><ul><li>Homologe Rekombination ist von BRCA1 und 2 –Genprodukten abhängig – funktioniert bei BRCA1/2-Mutation nicht </li></ul><ul><li>PARP-Inhibition bei Krebspatientinnen mit BRCA1/2 -Mutation führt zum Zelltod der Krebszellen </li></ul>Meindl A. et al., Dt. Ärzteblatt, 2011
  24. 27. PARP-Inhibitoren <ul><li>O’Shaughnessy et al. (ASCO): Phase III </li></ul><ul><li>Kombi PARP-I Iniparib i.v. plus Gemcitabine plus Carbo bei 500 Pat. mit met. MaCa </li></ul><ul><li>ABER: kein Vorteil, daher Label zurückgenommen!!!, nur noch Studienmedikament, da kein signifikanter Unterschied </li></ul><ul><li>Trotzdem: PARP-Inhibitoren bleiben hoffnungsvolle Substanz </li></ul>
  25. 28. Endokrine Therapie <ul><li>Wie sporadische Mammakarzinome </li></ul><ul><li>Mögliche Resistenz von BRCA1 -assoz. MaCa gegen Tamoxifen (Suppression der ER α -Transkriptionsaktivität blockiert) (Wen J et al., Oncogene 2009) </li></ul><ul><li>Kleine Studie mit geringerem OS bei BRCA-assoz., endokrin therapiertem MaCa im Vgl. zu sporadischem MaCa (Wesoloski R et al., JCO, 2009) </li></ul><ul><li>Weitere Studien erforderlich </li></ul>
  26. 29. Vielen Dank!

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