Dr. Werner Hohenberger Chirurgische Universitatsklinik Erlangen

1. Universitätsklinikum Erlangen
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
Rectal Cancer –
Preop. Radiochemotherapy
and Postop. Chemotherapy
Chirurgische Universitätsklinik Erlangen
Werner Hohenberger

2. Universitätsklinikum Erlangen
Reduction of local recurrence
Survival not reduced by irradiation alone, if local
recurrence < 15 %
Adjuvant chemotherapy supposed to
reduce distant metastases and increase survival
Rectal Cancer
Objective of Pelvic Irradiation

3. Universitätsklinikum Erlangen
Clinical Pathology in Erlangen
Paul Hermanek
Head of
Clinical Pathology
in the
Surgical Department
1969 - 1988

4. Universitätsklinikum Erlangen
Hermanek P. Wiebelt H, Staimmer D, Riedl S (1995)
PROGNOSTIC FACTORS OF RECTUM CARCINOMA –
EXPERIENCE OF THE GERMAN MULTICENTER STUDY SGCRC.
TUMORI 81;3:60-64

5. Universitätsklinikum Erlangen
Rectal Cancer
Locoregional Recurrence Rate
( 1984 - 1988 )
UICC - Stage all centres
I 10,5 % 0 - 29 %
II 20,2 % 12 - 40 %
III 31,8 % 14 - 52 %
p N 1 27,0 % 14 - 55 %
p N 2 / 3 36,0 % 12 - 57 %
All 21,0 % 12 - 35 %
SGKRKSGKRKSGKRKSGKRK
Variations
within
centres

6. Universitätsklinikum Erlangen
Rectal Carcinom R0 M0
Patients with locoregional recurrence
observed survival - logistic regression analysis
Significant factors p
1. Department 0.0017
2. Grading 0.0161
SGCRCSGCRC
Hermanek et al. 1995

7. Universitätsklinikum Erlangen
Rectal Cancer
Locoregional Recurrence Rate
60
50
40
30
20
10
0
%
Dept. A Dept. B Dept. C
Individual surgeons with > 15 operations All surgeons with  15 operations
SGCRC, Hohenberger 1997

8. Universitätsklinikum Erlangen
Rectal Cancer
Local Recurrence
High Risk Groups
Chirurgische Universitätsklinik Erlangen
n 5-y-LRR (%) SE (%)
775 13,3 1,3
0 - <6cm 235 18,6 2,8
pT3c,d (>5mm) 242 24,6 3,1
pT4 30 21,7 9,9
pN1 183 15,9 3,0
pN2 119 32,5 5,0
G3,4 98 28,5 5,4
pT3c,d(>5mm) pT4 pN1,2 160 33,4 4,4
G3,4 pN1,2 69 35,3 7,1
0-<6cm G3,4 pN1,2 25 51,7 11,9

9. Universitätsklinikum Erlangen

10. Universitätsklinikum Erlangen
first patient treated 1987
enables sphincter preservation
implemented into protocol
CAO/ARO/AIO 94 in 1989
Rectal Cancer
Neoadjuvant Radiochemotherapy
Departments of Surgery and Radiotherapy

11. Universitätsklinikum Erlangen

12. Universitätsklinikum Erlangen
Kumulative Inzidenz Lokalrezidive
Intent-to-Treat Analysis (Med. Follow-up: 40 mts)
6050403020100
.14
.12
.10
.08
.06
.04
.02
0.00
Months
LocoregionalRecurrences
p = 0.006
Postop. RCT
Preop. RCT
12%
6%

13. Universitätsklinikum Erlangen
Peri-/post-operative Complications
Intent-to-Treat Analysis
Postop.
bleeding
Anastomotic
leakage
Delayed
wound
healing
Ileus Fistula
12%
10%
3%
2%
6%
4%
2%
3% 3%
1%
post-op RCT
pre-op RCT

14. Universitätsklinikum Erlangen
Postop. RCT Preop. RCT
n= 394 n = 405
No tumor 0.7% 7.7 %
UICC- I 18 % 25 %
UICC-II 28 % 29 %
UICC-III 39 % 26 %
UICC-IV 7 % 6 %
Missing 6 % 6 %
Pathohistologic Tumor Stage
D
O
W
N
S
T
A
G
I
N
G
P < 0.0001

15. Universitätsklinikum Erlangen
Overall Survival
Intent-to-Treat Analysis (Med. Follow-up: 40 mts)
Overall Survival
6050403020100
1.0
.9
.8
.7
.6
Months
Preop. RCT
Postop. RCT
74%
74%

16. Universitätsklinikum Erlangen
p = 0.017
pre
post
76%
60%
1.0
0.8
0.4
0.6
0.0
0.2
0 2412 4836 60
Months
Disease-free Survival
Intention-to-Treat Analysis, Center 1 and 2

17. Universitätsklinikum Erlangen
Type of Surgery
CAO/ARO/AIO-94
Postop. RCT Preop. RCT
N=142 N=190
Low anterior/other 46% 55%
Abdominoperineal 54% 45%
Lower Rectum (< 6 cm from anal verge)
P=0.087

18. Universitätsklinikum Erlangen

19. 19
CAO/ARO/AIO-94 Rectal Cancer Study:
adjuvant vs. neoadjuvant RCT
Locoregional recurrence rate
Sauer et al. 2012

20. 20
Rectal cancer: problems of
neoadjuvant radiotherapy
Overtreatment: 18% of patients with
clinical stage II / III tumours had a
pathological stage I tumour
(variation 5 %- 37 %)

21. 21
CAO/ARO/AIO-04
O
P
E
R
A
T
I
O
N
5-FU: 500 mg/m2
/d als Bolus über
2-5 min. (Tag 1-5), Wiederholung
Tag 29, insgesamt 4 Kurse
Chemotherapie:
5-Fluorouracil
1000 mg/m²/d
Dauerinfusion
1.+5. RT-Woche
d 1-5
KONTROLL-ARM:
1 2 3 5 64
d 29-33
50.4 Gy
:Radiotherapie
28 x 1.8 Gy
Chemotherapie:
5-Fluorouracil
250 mg/m²/d
Dauerinfusion
Oxaliplatin
50 mg/m²/d
d 1
d 1-14
d 8 d 22 d 29
EXPERIMENTELLER ARM:
d 22-35
1 2 3 5 64
:Radiotherapie
28 x 1.8 Gy 50.4 Gy
Folinsäure 400mg/m2
; 2h-Infusion
Oxaliplatin 100mg/m²; 2h-Infusion
5-FU Infusion 2400 mg/m²; 46h-Infusion
d 1
5-FU-Infusion über 46 h
Wiederholung d 15; insgesamt 8 Kurse
O
X
F
S

22. 22
Rödel et al. ASCO 2014
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT
Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Overall survival

23. 23
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT
Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Disease free
survival
Rödel et al. ASCO 2014

24. 24
Table 2. Intention-to-Treat Analysis of First Events for Primary Endpoint Disease-free Survival
Fluorouracil
and oxaliplatin group
(n=613)
Fluorouracil group
(n=623)
Macroscopically incomplete local resection
(R2)
4 9
Locoregional recurrence (after R0/R1 resection) 12 (1.95 %) 23 (3.7 %)
Distant Metastasis/Progression 107 (17.4 %) 140 (22.5 %)
Death 36 26
First Event for Disease-free Survival (Total) 159 198
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT
Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Rödel et al. ASCO 2014

25. 25
Rectum-Ca: Metaanalyse
Bujko et al. 2015
Metaanalyse (DFS)

26. 26
Rektum-Ca: 5-FU/Oxaliplatin/Folsäure versus
5-FU/Folinsäure als adjuvante Chemotherapie
nach neoadjuvanter RCT; Phase II-Studie (N=321)
Hong et al. 2014
Disease Free - Survival

27. 27
Rectal cancer: Factors associated with local
recurrences MRC – CR 07 (Quirke et al. 2009)

28. Universitätsklinikum Erlangen
Postop. Chemotherapy:
No benefit after complete remission
No benefit after poor remission?
No postop. irradiation at all
Exclude cT 3a,b cTN0
Rectal Cancer
Perioperative Chemoirradiation

29. 29
Phase-II: CAO/ARO/AIO-12

30. Universitätsklinikum Erlangen
Improve quality of surger, still
Improve quality of preop. imaging
Improve implementation of MDTs and its quality
(to indicate neoadjuvant RCT better)
Stop postop. radiotherapy (even for R1 cases)
Better trials needed to indicate/exclude
radiotherapy and chemotherapy as well
Rectal Cancer
How to Improve Outcome Further

31. 31
Rektum – Karzinom: State of the Art in der
Strahlentherapie des Rektums
1. Eine RT/RCT senkt die lokoregionäre Rezidivrate.
2. RCT mit 5-FU oder Capecitabine bleibt Standard; ggf.
+ Oxaliplatin (falls hohe Rate an pCR gewünscht).
3. Adjuvante CT mit 5-FU ??? Evt. +5-FU + Oxal. ?
4. Die Indikationen zur RT/RCT werden sich ändern:
- cT3a,b cN0 ?
5. Nur in prospektiven Studien kann ermittelt werden,
unter welchen Bedingungen auf eine RT oder OP
verzichtet werden kann.
6. Bei Metastasen: Beginn mit systemischer Therapie:
lokale Maßnahmen nicht vergessen

32. Neoadjuvante Therapie
des Rektumkarzinoms
Prof. Dr. Rainer Fietkau
Update Kolorektales Karzinom

33. 33
Table 2. Intention-to-Treat Analysis of First Events for Primary Endpoint Disease-free Survival
Fluorouracil
and oxaliplatin group
(n=613)
Fluorouracil group
(n=623)
Macroscopically incomplete local resection
(R2)
4 9
Locoregional recurrence (after R0/R1 resection) 12 23
Distant Metastasis/Progression 107 140
Death 36 26
First Event for Disease-free Survival (Total) 159 198
Rektum-Ca: neoadjuvante RT und adjuvante RT
Vergleich 5-FU vs. 5-FU/Oxaliplatin
Rödel et al. ASCO 2014

34. 34
Rektumkarzinom:
Adjuvante Chemotherapie
nach neoadjuvanter RCT

35. 35
Rectum-Ca: Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie
nach RCT
Breugom et al. 2015
• 4 randomisierte Studien n=1196
• OS HR=0,97 p=0,775
DFS HR=0,91 p=0,230
DM HR=0,94 p=0,523
• Tumoren 10-15 cm ab Analrand
DFS HR=0,59 p=0,005
DM HR=0,61 p=0,025
Metaanalyse

36. 36
Rektumkarzinom:
Welche Faktoren beeinflussen
die lokoregionäre Rezidivrate

37. 37
Rectal Cancer: Circumferential Resection Margin
(CRM) and local recurrence rate
Local recurrence *
CRM + CRM - p
Quirke et al. 2006 31 % 14% < 0,001
Birbeck et al. 2002 38 % 10 % < 0,0001
Wibe et al. 2002 22 % 5 % < 0,001
Nagtegaal et al. 2002 16 % 6 % 0,0007
Peeters et al. 2007 23.5% 8.7 %
* Different follow up times and
calculation processes

38. Rektum-Karzinom: Lokoregionäre
Rezidivrate nach alleiniger TME Chirurgie
lokoreg.
Rezidive
pN0 8,4%
p=0,055*
pN1 14,8%
p=0,001*
pN2 33,5%
pN0 8,4%
p=0,001**
pN1/2 22,9%
38
Hermanek et al. 2010
* univariate
** multivariate

39. 39
Al-Sukhni et al. 2012

40. 40
Risiko-Gruppen
NICE Guideline 2014
Risikogruppen

41. 41
Rektumkarzinom:
Welchen Einfluss hat der Verzicht
auf RT nach modifizierter
Indikationsstellung ?

42. 42
(Taylor et al. 2011)

43. 43
(Taylor et al. 2011)
Therapieergebnisse
Lokale Rezidive 3,3 % ( 4 / 122)
5-Jahres-Überlebensrate 68,2 %**
DFS (5 Jahre) 84,7 %**
** Deutsche Rektum-Studie: Überlebensrate 76%; DFS 68%

44. 44
(Taylor et al. 2011)
Problempunkte
Nicht auswertbare Patienten 11,3 % ( 52 / 477) *
Nur absolute Angabe der lokalen Rezidivraten
Anteil Stadium pI: 40 % ( 49 / 122 )
Anteil Stadium cI: 46 % ( 57 / 122 )
pT3/4N0 1/29 (3,4%) pN1 1/36 ( 2,7%) pN2: 1/8 (12,5%)
* Deutsche Rektumstudie (3%)

45. 45
Rektumkarzinom:
Verzicht auf OP

46. 46
Rectal Cancer: Wait and See Strategy
RCT (N) wait and see (N)
Habr-Gama et al. 2009 361 34% (99)
Habr-Gama et al. 2013 70 68% (47)
Dalton et al. 2012 49 12% (6)
Smith et al. 2012 265 12% (32)
Nakagawa et al. 2002 52 19% (10)
Erlangen 5%
Maas et al. 2011 192 11% (21)

47. 47
Rectal cancer: Local recurrences
Glynne-Jones ; Hughes 2012
Follow-up Local 5-y-
(month) recurrences survival
Habr-Gama et al. 2006 60 5% 93%
Habr-Gama et al. 2011 65 4,6% 96%
Maas et al. 2011 26 5% 100%*
Dalton et al. 2012 50%
Lim et al. 2007 23%
*2-year survival

48. 48
Rectal cancer: Wait and See Policy
following cCR after CRT
Maas et al. 2011
Patients: 192 pts with cT3 and cT4 carcinomas; > 3 LN
RCT with Capecitabine
21 pts with cCR (MR; biopsy; endoscopy)
1/20 pt with local recurrence (salvage
sucessfully)
Median follow-up: 25 months

49. 49
Rectal cancer: Functional outcome of surgery
(pCR) versus wait and see strategy
Maas et al. 2011

50. 50
Rektumkarzinom:
RT in der metastasierten
Situation

51. 51
Metastasiertes Rektumkarzinom:
Therapiekonzept Erlangen
Chemotherapie 3x FOLFIRINOX
Remissionsbeurteilung
Beurteilung, ob lok. Therapie
der Metastasen möglich
(Radiofrequenzablation, OP, RT)
lok. Therapie d. Metastasen Chemotherapie 3x FOLFIRINOX
OP Primärtumor RCT 5FU/Ox lokale Therapie
der Metastasen und des PT
OP Primärtumor
Bei Progress:
alternative CTx
NeinJa
Bei Ansprechen

52. 5252
Metastasiertes Rektumkarzinom:
Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Patientencharakteristika
Geschlecht Männer: 17
Frauen: 7
Alter 58 (35 – 71)
cT - cT2: N=1
cT3: N=16
cT4: N= 7
Metastasen Leber: N=15
Lunge: N=3
Leber+Lunge: N=4
Peritoneal: N=2

53. 53
 Ansprechen auf FOLFIRINOX
PR: 21/24
 Progression: 3/24
 1x Rektumperforation nach 1 Zyklus
 1x Progress nach 2 Zyklen
 1x Progress nach 3 Zyklen
53
Metastasiertes Rektumkarzinom:
Therapieergebnisse Erlangen (N=24)

54. Metastasiertes Rektum-Ca:
Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Tumorfrei 5/21
Systemische Progression 16/21
lokales Rezidiv 0/21
2 Jahres PFS 18,7%
54
Aktueller Tumorstatus nach
Ansprechen auf Folfirinox:

55. 55
Metastasiertes Rektumkarzinom:
Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Gesamtüberleben: nach 1Jahr: 95,7%
nach 2 Jahren: 78,5%
Überlebensrate: alle Pat.
Überlebensrate: nach Ansprechen
auf FOLFIRINOX

56. 5656
Zusammenfassung
 Systemische Therapie notwendig
 Offene Fragen:
Stellenwert der Chirurgie des PT
Stellenwert lokaler Verfahren bei den Metastasen
Stellenwert der Radio(chemo)therapie beim
Rektumkarzinom
Meiner Meinung nach sind lokale Verfahren (Chirurgie;
RT; Ablative Maßnahmen) unbedingt erforderlich; wobei
die optimale Sequenz noch offen ist

57. 57
Rectal Cancer: Reduction of
locoregional recurrences by RT (5 * 5 Gy)
Sebag - Montefiore et al. 2009

58. 5858
Metastasiertes Rektumkarzinom:
Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Lokale Therapie
Radiochemotherapie N=14 (8x OP)
Rektum-Operation N=15 (8xRCT)
Keine Lokalrezidive!

59. 59
Rektum - Karzinom: Zeitpunkt
der OP nach RT
Stadium : T2 – T3
Radiotherapie : 13 * 3 Gy
neoadjuvant
OP nach OP nach
1-2 Wochen 6-8 Wochen
„pathological 10,3 % 26% p = 0,005
down-staging“
Spinktererhalt 68% 76% p = 0,27
möglich
Francois et al. (J Clin Oncol 1999); N = 201

60. 60
Metastasiertes Rektumkarzinom:
Therapieergebnisse Erlangen (N=24)
Progressionsfreie Überlebensrate:
progressionsfreies
Überleben:
n. 1 Jahr: 49,8%
n. 2J ca. 18,7%

61. 61
Interval to Re-Staging
Tulchinsky et al. 2008
> 7 weeks
≤ 7 weeks
p=0.05
p=0.03
N=132 patients (T3-4 or N+); 5-FU based CRT 45-50.4 Gy;
Surgery scheduled 6-8 weeks after CRT

62. 62
Rectal Cancer:
Quality of Surgery
Locoregional Recurrence Rate (3 years)
Plane of Surgery OP±RCT
Muscularis propria plane (12,6%) 29%
Intramesorectal plane (34,1%) 12%
Mesorectal plane (53,2%) 6%
Quirke et al. 2006 ASCO, N = 1119

63. 63
Indikation zur Radio ( Chemo)therapie
Deutsche Leitlinie 2014