Pulmonaler Hypertonus Teil 3. pulmonaler Widerstand im Beobachtungsverlauf. Abschätzformel für pulmonalen Hypertonus, Formen des pulmonalen Hypertonus, Berechnung des Pulmonalen Drucks in der Pulmonalarterie, PAP real, Berechnung des pulmonalen Widerstandes, Berechnung des PVR, Diagnose und Therapie des pulmonalen Hypertonus, Pulmonale Hypertonie allgemein, Mitteldruckformel zum Einsetzen in der Pulmonalarterie, Vielen Dank für ihr Interesse !

1. Ergebnis
4
Pulmonalarterie_
Vmax _systolisch
Pulmonalarterie_
Vmax _diastolisch
+ 2x 2
/ 3 =
PAP_mean =
4x V² [mmHg]
28,4
(PV)R
Herzzeitvolumen,
HZV in Liter /min
3,5 8,1
PAP_mean / HZV =

3. Stephan Rosenkranz
Klinik III für Innere Medizin
Zentrum für Molekulare Medizin (ZMMK)
Herzzentrum der Universität zu Köln
stephan.rosenkranz@uk-koeln.de
Pulmonale Hypertonie:
Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
Was ist neu in der Kardiologie?
12. Januar 2008
Herzzentrum der Universität zu Köln

4. Was tun, wenn das rechte Herz versagt?

5. Was tun, wenn das rechte Herz versagt?
58-jährige Patientin
Sklerodermie und Rechtsherzinsuffizienz

6. Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Periphere Ödeme
Aszites
Backward
Failure
Forward
Failure
Gestörte
LV-Füllung
Dyspnoe
Schwindel
Synkopen
Hypotonie
Stauungsleber
Jugularvenen-
stauung
SCHLECHTE PROGNOSE
Hepatojugulärer
Reflux
Körperliche
Schwäche

7. Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Periphere Ödeme
Aszites
Backward
Failure
Forward
Failure
Gestörte
LV-Füllung
Dyspnoe
Schwindel
Synkopen
Hypotonie
Stauungsleber
Jugularvenen-
stauung
SCHLECHTE PROGNOSE
Hepatojugulärer
Reflux
Körperliche
Schwäche
URSACHEN:
Arrhythmogene Rechts-
Ventrikuläre Dysplasie (ARVD)
Rechtsherzinfarkt
Pulmonale Hypertonie /
Cor pulmonale
Trikuspidalinsuffizienz
Pulmonalstenose
Komplexe Vitien

8. Folgen der Rechtsherzinsuffizienz
Periphere Ödeme
Aszites
Backward
Failure
Forward
Failure
Gestörte
LV-Füllung
Dyspnoe
Schwindel
Synkopen
Hypotonie
Stauungsleber
Jugularvenen-
stauung
SCHLECHTE PROGNOSE
Hepatojugulärer
Reflux
Körperliche
Schwäche
URSACHEN:
Arrhythmogene Rechts-
Ventrikuläre Dysplasie (ARVD)
Rechtsherzinfarkt
Pulmonale Hypertonie /
Cor pulmonale
Trikuspidalinsuffizienz
Pulmonalstenose
Komplexe Vitien

10. PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei
Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn
Klasse I: 2%
Klasse II
13%
Klasse III
66 %
Klasse IV
13%
keine Angaben
6%
TRAX-Register
PH-Register Frankreich
n = 4.994
n = 674
Klasse I: 1%
Klasse II
Klasse III
63 %
Klasse IV
12%
24%
Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007

11. PH-Patienten: Funktionelle Klasse bei
Diagnosestellung bzw. Therapiebeginn
Klasse I: 2%
Klasse II
13%
Klasse III
66 %
Klasse IV
13%
keine Angaben
6%
TRAX-Register
PH-Register Frankreich
n = 4.994
n = 674
Klasse I: 1%
Klasse II
Klasse III
63 %
Klasse IV
12%
24%
Humbert M et al; Am J Respir Crit Care Med 2006;173:1023 Actelion: data on file, 2007
Klasse III
66 %
n = 4.994
n = 674
Klasse III
63 %
Mittlere Latenzzeit von Symptombeginn bis Diagnose:
27 Monate

12. Prognose bei pulmonal arterieller Hypertonie:
Natürlicher Verlauf ohne Therapie
(D´Alonzo et al., Ann Intern Med 1991; 115: 343-349)
Todesursachen:
26% “sudden death”
47% Rechtsherzversagen
Mittlere Überlebenszeit:
2.8 Jahre
Quelle:
US-Register (NIH)

13. Diagnostik der Pulmonalen Hypertonie
Klinik: Leitsymptom Dyspnoe
Echokardiographie (TTE):
RV/RA-Größe/Funktion, TK-Insuffizienz
PAPs, (PAPm), Tei-Index, TAPSE
6-min-Gehstrecke:
Hinsichtlich Schweregrad, Therapiekontrolle
und Prognose verlässlicher Parameter
nicht-invasiv
Klinische Klassifikation: WHO / NYHA
(Rechts)-Herzkatheter:
PAPs, PAPm, PCP, PVR, Herzindex, etc.
Vasoreagibilitäts-Testung:
NO, Iloprost
invasiv
BNP
Echo
6-min-Gehstrecke
Biomarker:
BNP / NT-ProBNP, Troponin T, andere
Ausschluß relevanter Grunderkrankungen:
Kollagenosen, chron. LE, HIV, kongenitale Vitien
Spiroergometrie:
peakVO2, VE/VCO2 @ AT, max. RR-Anstieg, etc.

14. Formen der Pulmonalen Hypertonie
postkapillär
präkapillär
PAP
Rechtsherzbelastung
Cor pulmonale
Tod
Linkssherzinsuffizienz
LVEDP , PCP

15. Rechtsherzkatheter-Untersuchung
PCWP PAP
Definition Pulmonale Hypertonie
PAPm > 25 mmHg
PAH: PCWP < 12 mmHg

16. Ätiologie der Pulmonalen Hypertonie:
Venedig-Klassifikation (2003)
1.5 Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)
1. Pulmonal arterielle Hypertonie (PAH)
1.1 Idiopathisch (IPAH) – Ursache unbekannt
1.2 Familiär (FPAH) – Genetische Determination
2. Pulmonale Hypertonie bei Linksherzerkrankungen
atrial, ventrikulär, valvulär
3. Pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankungen / Hypoxämie
COPD, interstitielle Lungenerkrankungen, SAS, alveoläre Hypoventilation
1.3 Assoziiert (APAH) – Kollagenosen, Re-Li-Shunt-Vitien, HIV,
Medikamente/Drogen (Appetitzügler), portale Hypertension, u.a.
1.4 PAH mit venöser / kapillärer Manifestation –
Venookklusive PH (PVOD), pulmonalkapilläre Hämangiomatose (PCH)
4. PH bei chron.-thrombotischen u./o. embolischen Erkrankungen
(CTEPH) Thromboembolische Obstruktion der prox./dist. Pulmonalarterien
5. Pulmonale Hypertonie aufgrund anderer Erkrankungen
Sarkoidose, Langhanszell-Histiozytose, Kompression der Pulmonalgefäße, u.a.

17. Medikamentöse Therapie der
pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH)
Medikamentöse Therapie der PAH
Vasodilatation
Verhinderung des
Gefäß-Remodelings

18. Pathophysiologie der Pulmonal arteriellen Hypertonie:
Ansätze derzeitiger Therapien
1
2
3
(Humbert et al., N. Engl. J. Med. 2004; 351: 1425-1436)
Endothelin
Rezeptor
Antagonisten
PDE5-
Inhibitoren
Prostazyklin-
Analoga

19. Therapiekosten: € 50.000 - 100.000 / Jahr
Komplizierte Applikation (i.v., s.c. u. kurze Wirkdauer)

20. Haupt-Wirkung von Sidenafil: intravaskuläre
Freisetzung von NO2, hierdurch maximale
Vasodilatation vor Ort.
Nachteil: Kopfschmerzen. Akute erektile
Stimulation durch vermehrte Schwell-
körperdurchblutung des Penis oder
übermäßige Vulva-Adstringation bei
der Frau.
Weiter Nebenwirkungen: Hypotonien,
Synkopen, Flush.

21. Moderne Therapie der PAH:
Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
Hersteller:
Verfügbarkeit:
Wirkung:
NW:
Dosierung:
Zulassung:
Indikation:
Bosentan
(Tracleer®)
Actelion
oral
dualer
ET1-Rezeptor-Antagonist
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen
Flush, Synkopen
62.5 –125 mg bid
Mai 2002
PAH (NYHA III)
Sitaxsentan
(Thelin®)
Encysive
oral
selektiver ET1A-
Rezeptor-Antagonist
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme
100 mg/d
November 2006 (EMEA)
PAH (NYHA III)
Ambrisentan
(Letairis®) (Volibris®)
Glaxo Smith & Kline
oral
selektiver ET1A-
Rezeptor-Antagonist
Anstieg der Leberwerte
Kopfschmerzen, Flush,
Synkopen, Periph. Ödeme
5-10 mg/d
Februar 2007 (FDA)
PAH (NYHA III)

22. Moderne Therapie der PAH:
Phosphodiesterase 5-Inhibitoren
Hersteller:
Verfügbarkeit:
Wirkung:
NW:
KI:
Dosierung:
Zulassung:
Indikation:
Sildenafil
(Revatio®)
Pfizer
oral
Hemmung der PDE5
Hypotonie, Synkopen
Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit
Nitraten
20 –100 mg tid ???
Mai 2005
PAH (NYHA III)
Vardenafil
(Levitra®)
BayerSchering
oral
Hemmung der PDE5
Hypotonie, Synkopen,
Kopfschmerzen, Flush
Keine Kombination mit
Nitraten
10-20 mg tid
keine
PAH ?
Tadalafil
(Cialis®)
Lilly
oral
Hemmung der PDE5
Hypotonie, Synkopen,
Kopfschmerzen, Flush,
Keine Kombination mit
Nitraten
5-10 mg/d
keine
PAH ?
Therapiekosten: ca. € 10.000,- / Jahr
Zu beachten : Eher begrenzt intermittierend einsetzbar.

23. Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:
Problematik der Datenlage
Prostanoide ERA PDE5i
Primärer Studienendpunkt: 6-min-Gehstrecke
Kurze Beobachtungsdauer (12-16 Wochen)
BREATHE 1-Studie
(Rubin et al., NEJM 2002)
SUPER 1-Studie
(Galiè et al., NEJM 2005)
AIR-Studie
(Olschewski et al., NEJM 2002)

24. Zeit (Monate)
Kumulatives
Überleben
(%)
NIH-Kohorte
Bosentan
(n=169)
(n=187)
Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie:
Überlebensdaten
(McLaughlin VV et al., Eur Respir. J. 2005; 25: 244-249)
Einfluss einer first-line Bosentan-Therapie
auf das Überleben bei Patienten mit IPAH

25. Pulmonal arterielle Hypertonie:
Was ist die aktuelle First Line-Therapie?
PROs
• Preis (20 mg)
• Zuverlässige
Wirksamkeit
• Verträglichkeit
Bosentan Sitaxsentan
Sildenafil
• Robusteste Datenlage
(TTCW in 3 Studien)
• Breiteste Datenlage
innerhalb der PAH
• Größte Erfahrung
• Weniger Leber-
toxizität
• Gute Kombinierbarkeit
• Selektivität für
ET1A-Rezeptor
Auch Nitrate , Calciumantagonisten und andere Vorlast-
senkler zur Langzeitbehandlung einsetzbar und teils noch
nebenwirkungsärmer.

26. Pulmonal arterielle Hypertonie:
Was ist die aktuelle First Line-Therapie?
CONs
Bosentan
• Keine Langzeit-
daten für 3 x 20 mg
• TTCW-Verbesserung
nicht dokumentiert
• Vasodilatator, kein
„Anti-Remodeling“-
Effekt
• Rascher Wirkungs-
verlust ?
Sitaxsentan
Sildenafil
• Kosten
• LW-Kontrollen
erforderlich
• Transaminasen-
anstieg bei ~ 10%
• Therapieabbruch
bei 3-4%
• Kosten
• LW-Kontrollen
erforderlich
• TTCW-Verbesserung
nicht dokumentiert
• Datenlage noch
nicht überzeugend
(FDA-Entscheidung)

27. (modifiziert nach: Galie et al., JACC 2004; 43: 815)
Therapie-Empfehlungen PAH
PAH, NYHA/WHO-Klasse III/IV
Akuter Vasoreaktivitätstest*
Kontaktaufnahme mit Expertenzentrum
Basistherapie (C)
(Antikoagulation ± Diuretika ± O2)
Positiv Negativ
NYHA/WHO-Klasse III NYHA/WHO-Klasse IV
HDCAA (C)
Endothelin-R-Antagonisten
dauerhafter
Effekt
PDE5-Inhibitoren
Bosentan (A), Sitaxsentan (A)
ODER
Sildenafil (A)
Dauertherapie
mit HDCAA
ODER
Prostanoid-Analoga
Iloprost inh (A), Treprostinil (B)
Beraprost (B)
Epoprostenol (A)
ODER
Epoprostenol (A)
Bosentan (B)
Treprostinil (B)
Iloprost iv (C)
Atrioseptostomie (C)
und/oder
Lungentransplantion(C)
Ja Nein Keine Verbesserung
oder Verschlechterung
Kombinationstherapie?
*IPAH/FPAH

28. Größe rechter Vorhof
Perikarderguss
Tei-Index, TAPSE, dLV-EI
HZV / Herzindex
Rechtsatrialer Druck (RAP)
Gemischt-venöse O2-Sättigung (SvO2)
Pulmonal arterieller Druck (PAP)
Pulmonal vaskulärer Widerstand (PVR)
Invasive Diagnostik Echokardiographie
(Raymond et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219)
Verlaufskontrollen bei Pulmonale Hypertonie:
Prognostische bedeutsame Parameter

29. Offene Fragen und aktuelle Entwicklungen
STADIEN-ORIENTIERTE
THERAPIE
KOMBINATION
ZUGELASSENER
SUBSTANZKLASSEN
ENTWICKLUNG
NEUER
THERAPIEANSÄTZE
Bisher keine Heilung !
Bosentan Sildenafil
Nur temporäre Verbesserung
Chronisch-progrediente
Erkrankung
Zeit (Monate)
funktionell fixiert
NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV
PVR
„vascular remodeling“
Frühzeitiger
Therapiebeginn
?
Sequenzielle Kombination ?
Kombination als
First-line Therapie ?
Welche Substanzen ?
„Goal-oriented therapy“ ?
ANTI-
REMODELING
PDGF

30. (Galié-N et al. ESC Wien, 2007)
Therapeutischer Benefit bereits in frühen
Stadien der PAH (NYHA II): EARLY-Studie
Reduktion des PVR Verlängerung der TTCW
Patients are censored at the end of the study
100
80
60
40
20
0
0 4 8 12 16 20 28
24 32
92 90 89 86 84 83 18
77 9
93 92 87 85 84 83 27
80 15
Weeks from treatment start
Patients
without
the
event
(%)
Placebo
Bosentan
Pts at risk
Hazard ratio = 0.227
95% CL: 0.065, 0.798
80
85
90
95
100
105
110
Placebo
n = 88
Bosentan
n = 80
%
of
baseline
PVR
at
month
6
(geometric
means)
p < 0.0001; Wilcoxon
Treatment effect:* 22.6%
95% CL: 33.5, 10.0
p = 0.0114; log rank

31. STEP-Studie:
Bosentan plus Iloprost
COMPASS1-Studie:
Bosentan plus Sildenafil(VIAGRA)
PVR PAPm
P < 0.0001
%
Change
from
Baseline
0
10
20
15
5
(McLaughlin et al.,
Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 1257-1263)
(Grünig-E et al. ESC Wien, 2007)
Sildenafil verringert bei PAH-Patienten,
die mit Bosentan behandelt sind,
additiv den PVR und PAPm
Iloprost zusätzlich zu Bosentan verlängert
bei PAH-Patienten die Zeit bis zur klinischen
Verschlechterung (TTCW)
Aktuelle Studien zur Kombinationstherapie
der pulmonal arteriellen Hypertonie

32. (Newman et al., Circulation 2004; 109: 2947-2952)
Cellular Mediators and Signaling Mechanisms in PAH:
Potential Therapeutic Targets

33. Pulmonale Hypertonie:
Neue Therapieansätze / Aktuelle Studien
 Gentherapie
 Serum Elastase-Inhibitoren
 Kalium-Kanal-Modulatoren
 Rho-Kinase-Inhibitoren
 Angiopoietin-1
 Tetrahydrobiopterin
 Serotonin-Rezeptor-Antagonisten
 sGC-Stimulatoren
 Tyrosinkinase-Hemmer (Imatinib)
Weitere potentielle Therapieansätze:

34. Pathophysiologie der Pulmonalen Hypertonie:
Vaskuläres Remodeling (fragliches Konzept)
PDGF

35. Tyrosinkinase-Hemmer
Inhibition von PDGF-Rezeptoren:
Imatinib (Glivec®)CD 20 wirksam, bei Pulmonaler Hypertonie
65-jähriger Pat., CREST-Syndrom, Komb.-Therapie (Iloprost, Bosentan, Sildenafil)
Baseline Imatinib
200 mg
25
50
100
0
mmHg
PAPsyst
75
Baseline Imatinib
200 mg
25
50
100
0
mmHg
PAPmean
75
Baseline Imatinib
200 mg
5
10
20
0
mmHg
RAPmean
15
Baseline Imatinib
200 mg
1
2
5
0
L/min
HMV
3
4

36. (H. Olschewski, 2007)
Pulmonary hypertension:
The future has just begun...

37. PAP_mean = (PAP_sys + 2 * PAP_diast) /3
Vieleicht bei Blutdruckmessungen mit Sensor an der
Pulmonalarterie am Hals oder mit Echo ganz ohne
Herzklappe, weiter distal danach, bereits im Strömungskanal.
PAP_sys = ( Pulmonalarteriendruck systolisch hinter der PK ) : PAP_diast = ( Pulmonalarteriendruck diaststolisch hinter der PK )
Nach der Pulmonalklappe in der Pulmonalarterie
Man braucht somit den Systolisch – und Diastolisch hier über das linke Herz eher
induzierten Mitteldruck und erhält dann einen stabilen pulmonalen Mitteldruck, eine
Art eigene geglättete pulmonale Systole. Sonst kommt nur Formalismus raus !

38. Dieser entweder wird direkt in der Lunge bestimmt, oder noch viel
einfacher aus dem Herzzeitvolumen der Vorlast (v.cava) und dem
pulmonalen Mitteldruck berechnet.
Nachteil: vorab – Schätzmethode, mögliche Störfaktoren.
Gemäß der Widerstandsformel : Druck P / Vol.Fluß = R
Hier gilt: PVR= pulmonaler Mitteldruck (PAP) / Herzzeitvolumen
PAP = pPk_sys (mPAP) + PCP
Da die Lunge auch ein Blut- Kapazitätsorgan ist, muß man nach erfolgter Füllung, den re Vorhofsdruck nicht etwa addieren
sondern bezogen auf die isolierte Pumparbeit gerade hier im Lungenkreislauf bei der Widerstandsberechnung von
PVR_syst vorher subtrahieren.
Es gilt deshalb: PVR syst = PAP – PCP / Herzzeitvolumen
Zur Früherkennung eines Lungenödems oder einer Lungenembolie bereits ganz gut .

39. Aufklebbare kontinuierliche Drucksensoren über V. Cava. Hier ist der PCP bei 25 mmHg.
Direkte Messung bei der Untersuchung
Bestimmung des Drucks in der V. Cava, Bei einigen Geräten immer
automatisch eingeblendet dabei, passt man nur das Sample-
Durchmesservolumen dem genauen Wanddurchmesser an
und erhält automatisch Sofortwerte, oder gesondert.
unter V.Cava - Druckmess - Menü das berechnete PCR.
oder per Hand als PCP = 4 x (Vmax) ² (Bernulli)
Die PCP entspricht dem ankommenden diastolischen
Druck noch ohne Herzaktion des re Herzen
Hier ist der PCP bei 25 mmHg.

40. Vorhof dilatiert
Mittlerer PA-Druck (mPAP) = pPK_sys – pTI_diast
PAP = pPK_sys (– pTI_diast ) + RAP(PCP)
Geschätzt : PAP = pPK_sys + RAP*KF
TI
pTI_diast
Einbeziehen der TI, falls diese vorliegt.
TK
PK
Nur wenn eine
schwere TI (syst
Reflux) real vorliegt
Schätzmethode des Vorhofdrucks
und der modifizierten Vorlast-
Messung an der PK für PAP am re
Herzen z.B. bezüglich akutem
Lungenembolieverdacht.

43. Verlaufskontrollen bei Pulmonaler Hypertonie
initial Verlauf
PVR
12,9 WE
HZV
2,8 l/min
PVR =
HZV
PAPm – PCP
PAPm
48 mmHg
PAPs
84 mmHg
PCP
12 mmHg
PVR
10,6 WE
HZV
3,5 l/min
PAPm
49 mmHg
PAPs
87 mmHg
PCP
12 mmHg
Der genaue PVR in der Lungenstrombahn
= [(PAP_syst +2x PAP _diast)/3] /HZV
Der eher geschätzte PVR –
Widerstands - Wert:

44. PAP_pulmonalarterie = (PAP_sys + 2 * PAP_diast) /3
Pulmonalarterieller Mitteldruck aus Druck in Pulmonalartie
systolisch plus diastolischer Lastdruck in der
Pulmonalarterie, als eher relevant.
PAP_sys = ( Pulmonalarteriendruck systolisch hinter der PK ) : PAP_diast = ( Pulmonalarteriendruck diaststolisch hinter der PK )
Man braucht somit den Systolisch – und Diastolisch hier über das linke Herz eher
induzierten Mitteldruck und erhält dann einen stabilen pulmonalen Mitteldruck, eine
Art eigene geglättete pulmonale Systole. Sonst kommt nur Formalismus raus !
PVR (Lungengefäßwiderstand) = direkter Phasen PAP_pulmonalarterie/HZV

45. V_max ca 2.5 m/sec systolisch : diastolisch ca 0.6 m/sec

46. Ergebnis
2,5
Pulmonalarterie_
Vmax _systolisch
Pulmonalarterie_
Vmax _diastolisch
+ 2x 0,6
/ 3 =
PAP_mean =
4x V² [mmHg]
6,1
(PV)R
Herzzeitvolumen,
HZV in Liter /min
3,5 1,7
PAP_mean / HZV =

47. V_max ca 4 m/sec systolisch : diastolisch ca 2 m/sec in der Pulmonalartrie und
auch an Mitralklappe,diastolich flächiger Füll- Druck.

48. Ergebnis
4
Pulmonalarterie_
Vmax _systolisch
Pulmonalarterie_
Vmax _diastolisch
+ 2x 2
/ 3 =
PAP_mean =
4x V² [mmHg]
28,4
(PV)R
Herzzeitvolumen,
HZV in Liter /min
3,5 8,1
PAP_mean / HZV =

49. 1.
Woche
2.
Woche
3.
Woche
4.
Woche
-
-
0
2
4
6
8
10
veränderter pulmonaler Gefäß - Widerstand
(PVR)

51. Das Pro_BnP etwas zu sehr vereinfachend, sagt hier recht wenig
aus, eher sinnvoll ist die Mitteldruckformel in der Pulmonalarterie
auf das HZV spezifisch bezogen, als echter (PV)R Lungengefäß-
widerstand im Verlauf, sichtbar im Herzecho liefert konkret
Erkennbares.
Vielen Dank für das Interesse !
Ergänzungen S. 37 – 51, vergleichbare Kathetermessungen sind weiter abklärend denkbar , primär
sind reproduzierbar vergleichend verifizierbare laufende Untersuchungen, bei praktisch anwendbarer
Echokardiographie als Langzeitkontrolle natürlich sinnvoll und relativ einfach anwendbar.
W.Geiler
,Internist